Biochimie et Physiologie du pancréas endocrine

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1 Biochimie et Physiologie du pancréas endocrine 1- Les hormones pancréatiques Structure fonctionnelle du pancréas Insuline, Glucagon Somatostatine et peptides pancréatiques 2- Régulation hormonale du métabolisme des glucides 3- Exploration biologique du pancréas endocrine 4- Physiopathologie de la sécrétion insulinique Hypoglycémie Carence insulinique Résistance à l insuline DFGSM3-DCEM1 : UE Hormonologie Les hormones pancréatiques Glande exocrine : acini pancréatiques (80 %) Sécrétion du suc pancréatique nécessaire à la digestion trypsine, chymotrypsine, amylase Glande endocrine : îlots de Langerhans (1-2 %) cellules en amas riche vascularisation innervation Σ et paraσ divers types de cellules sécrétrices g 1

2 1 - Les hormones pancréatiques Structure fonctionnelle du pancréas cellule δ îlots acini cellule α cellule β hématies divers types de cellules sécrétrices 30% A ou α glucagon 60 % B ou β insuline (+ amyline) 10 % D ou δ somatostatine F ou γ polypeptide pancréatique E ou ε ghreline 1 - Les hormones pancréatiques Structure de l insuline proinsuline insuline 2 chaînes peptidiques après clivage du peptide de connexion (peptide C) chaîne A : 21 AA (S-S) chaîne B de 30 AA structure maintenue par 2 ponts S-S inter-chaines et 1 pont disulfure intra-chaine 2

3 Biosynthèse de l insuline Intron 1 Seq signal Intron 2 B C C Gène INS B C A A Cellules β des îlots de Langerhans ARNm pré-pro-insuline B C A 1. Synthèse d un précurseur de 110 AA : pré-pro-insuline 2. Adressage au reticulum endoplasmique: - Clivage du peptide signal (23 AA) - Repliement de la pro-insuline (3 ponts S-S) 3. Transport dans le Golgi : - Concentration dans des granules - Clivage du peptide C - Association en multimères (avec Zn) 4. Stockage jusqu au stimulus sécrétoire RE Vésicule sécrétoire Peptide signal Peptide B Peptide C Peptide A Sites de clivage Golgi Sécrétion de l insuline Hexamère d insuline Sécrétion : en réponse au niveau de la glycémie Fusion des granules avec la membrane cellulaire Expulsion de l insuline par exocytose vers la circulation sanguine Devenir Circulation sous forme libre (½ vie = 5 min) Dégradation par des peptidases dans les cellules cibles après endocytose le dosage du peptide C reflète directement la sécrétion d insuline 3

4 Effets physiologiques de l insuline Effet net anabolisant : mise en réserve des glucides, des protéines et des graisses effets rapides (secondes) transport du glucose, des acides aminés, des électrolytes effets intermédiaires (minutes) stimulation de la synthèse protéique / inhibition du catabolisme activation enzymatique / inhibition enzymatique activation de la glycogène synthase et de la glycolyse inhibition de la glycogène phosphorylase, de la néoglucogenèse effets tardifs (heures) activation de la transcription de gènes cibles augmentation des ARN (ex: enzymes de la lipogenèse) Effets physiologiques de l insuline Tissu adipeux entrée de glucose et de K + synthèse d acides gras et stockage de triglycérides inhibition de la lipase hormonosensible activation de la lipoprotéine lipase endothéliale Muscle Foie entrée de glucose, de K +, de corps cétoniques et d acides aminés synthèse de glycogène et de protéines diminution du catabolisme protidique (libération d AA glucogéniques) diminution de la libération de glucose synthèse de glycogène inhibition de la néoglucogenèse synthèse protéique et synthèse de lipides Généraux : stimulation de la croissance cellulaire 4

5 Effets physiologiques de l insuline métabolisme glucidique entrée de glucose dans les tissus périphériques activation de la glycolyse (glucokinase) activation de la glycogénogenèse (glycogène synthase) inhibition de la glycogénolyse (glycogène phosphorylase) inhibition de la néoglucogenèse (glucose 6P phosphatase,pepck) métabolisme lipidique mise en réserve des triglycérides dans les adipocytes synthèse des acides gras et incorporation dans les triglycérides inhibition de la lipolyse métabolisme des protides activation de la synthèse protéique entrée des acides aminés dans les cellules inhibition de la protéolyse contrôle de la croissance et du développement Mécanismes d action de l insuline Le récepteur de l insuline tétramère α 2 β 2 associé par des ponts S-S autophosphorylation des sous-unités β (activité tyrosine kinase) Mécanismes de transduction du signal phosphorylation de protéines cytoplasmiques activation de protéines IRS (insulin receptor substrate IRS) transmission du signal à des protéines kinase contrôle du signal par des tyrosine-phosphatases messages métaboliques et mitogéniques Domaine de liaison de l hormone Sous-unités α Domaine tyrosine kinase Sous-unités β 5

6 Voies de signalisation de l insuline glucose insuline récepteur transport du glucose métab glucidique Σ glycogène-lipides-protéines expression génique croissance cellulaire différenciation Contrôle de l expression génique Le récepteur de l insuline est couplé aux transporteurs du glucose Le glucose entre dans les cellules - par diffusion facilitée dans le tissu adipeux, le muscle, les neurones : transporteurs GLUT famille de protéines transmembranaires 12 traversées membranaires (hélices α) affinité variable pour le glucose - par transport actif dans le tubule rénal et l intestin : transporteurs SGLT 1 et 2 dépendants du Na + Pole apical Pole basal Lumière intestinale vilosités Na + Glc SGLT entérocyte sang K + Na+ Na K ATPase Glc GLUT2 6

7 Le transporteur membranaire GLUT4 est sensible à l insuline L insuline accroît la captation du glucose en stimulant la translocation de GLUT4 à la membrane (muscle, tissu adipeux) Cellule non stimulée Cellule activée par l insuline Récepteur insuline Transporteur du glucose Pi 3 kinase Pool intracellulaire de transporteurs de glucose associés aux endosomes Relocalisation des transporteurs à la membrane Contrôle de la sécrétion d insuline 7

8 Contrôle de la sécrétion d insuline 1. Contrôle transcriptionnel : transcription de pré-pro-insuline Contrôle activateur : par l intermédiaire de facteurs transcriptionnels activation de la transcription et stabilisation des ARNm glucose : rôle dominant (facteur PDX1) GLP-1 glucagon like-peptide (facteur de transcription CREB activé par AMPc) GH, prolactine glucose GLP-1 glucose Facteurs de transcription et région promotrice du gène INS Contrôle de la sécrétion d insuline 2. Contrôle de l expulsion du contenu des granules fermeture des canaux K + sensibles à l ATP ouverture des canaux Ca ++ activation du système contractile expulsion du contenu des granules Contrôle métabolique niveau plasmatique de glucose (GLUT2, Glucokinase, ATP) activation par les dérivés des protéines et des graisses (ATP) activation par l AMPc: glucagon, agonistes β adrénergiques K + ouverture canal Ca sécrétion d insuline GLUT 2 glucose glycolyse Glucagon ATP fermeture canal K AMPc PKA accumulation de K + dépolarisation Ca ++ activation du système contractile via la calmoduline 8

9 Contrôle de la sécrétion d insuline 2. Contrôle de l expulsion du contenu des granules Contrôle hormonal effet inhibiteur : somatostatine, cortisol, ghreline effet INCRETINE : GIP, GLP-1, (sécrétine, glucagon, gastrine, CCK) Les hormones peptidiques secrétées par les cellules intestinales amplifient la sécrétion d insuline lors de l ingestion orale de glucose GIP : sécrété par les cellules K (duodénum et intestin grêle) GLP-1 : produit du clivage du proglucagon (cellules L iléon, colon proximal) Les hormones peptidiques secrétées par les cellules intestinales amplifient la sécrétion d insuline lors de l ingestion orale de glucose l effet INCRETINE est responsable de 50% de l insulinosécrétion post-prandiale 9

10 l effet INCRETINE est diminué au cours du diabète de type II Contrôle de la sécrétion d insuline applications médicales Dans le diabète de type II, la sécrétion d insuline peut être stimulée par des agents pharmacologiques : antidiabétiques de la classe des sulfonyurées (meglitinide) : ligands des sous-unités SUR1 ou Kir6 du canal potassique Les agents pharmacologiques prolongeant l effet INCRETINE sont utilisables dans le traitement du diabète de type II : - augmentation de la sécrétion d insuline - amélioration de la sensibilité à l insuline Si l activité glucokinase est déficitaire : le seuil glycémique qui déclenche la sécrétion d insuline est augmenté Forme de diabète monogénique associé à une mutation du gène GCK 10

11 Structure Polypeptide de 29 acides aminés Le glucagon Biosynthèse Précurseur de 179 aa : pré-pro-glucagon Produit par les cellules α des îlots de Langerhans, les cellules L du tube digestif distal et dans le cerveau Devenir Stockage de pro-glucagon dans des granules de sécrétion Clivage en peptides actifs après stimulation Circulation sous forme libre (½ vie = 5 min) Dégradation hépatique par des peptidases proglucagon glucagon miniglucagon glicentine Pancréas (cellules A) FPPG oxyntomoduline GRPP GLP1, GLP Tube digestif (cellules L) Cerveau Effets physiologiques du glucagon Effet net = mobilisation des réserves énergétiques Maintien d une glycémie normale en période digestive Mobilisation rapide du glycogène au cours de l exercice musculaire intense Maintien d une glycémie normale au cours du jeûne court par la néoglucogenèse 11

12 Effets physiologiques du glucagon Hormone hyperglycémiante, lipolytique et cétogène 3 cibles cellules hépatiques : seul organe cible à dose physiologique glycogénolyse, néoglucogenèse inhibition de la glycogénogenèse lipolyse et cétogenèse inhibition de la lipogenèse (cholestérol et AG) activation enzymatique directe par phosphorylation d enzymes activation de la transcription (facteurs de transcription phosphorylés) cellules adipeuses hydrolyse des triglycérides (dose pharmacologique) cellules pancréatiques sécrétion d insuline : cellules β Mécanisme d action Mécanisme d action du glucagon Interaction avec un récepteur membranaire couplé aux protéines G formation d AMPc et activation de PKA libération d IP3 et de Ca ++ Mécanisme d amplification formation de miniglucagon activation d un récepteur spécifique couplé à une pompe à calcium accumulation de calcium dans le cytoplasme récepteur du glucagon Glucagon miniglucagon Ca++ IP3 phospholipase C ATP AMPc adénylate cyclase Récepteur du miniglucagon pompe du calcium peptidase 12

13 Régulation de la sécrétion du glucagon Modulation par des substrats le glucose stimulée par l hypoglycémie, inhibée par l hyperglycémie les acides aminés stimulent la sécrétion (arg, ala, AA glucoformateurs) les acides gras libres inhibent la sécrétion Modulation par voie hormonale Stimulée par les hormones gastro-intestinales Inhibée par insuline, somatostatine, sécrétine Modulation par le système nerveux Stimulée par les agonistes β et SN sympathique Stimulée par les voies cholinergiques Inhibée par agonistes α et GABA Les somatostatines Structure Plusieurs polypeptides apparentés - séquence commune de 14 acides aminés - structure en boucle (pont S-S) 2 formes principales : 28 acides aminés (système nerveux) 14 acides aminés (autres cellules) Biosynthèse Précurseur de 116 acides aminés : pré-pro-somatostatine Cellules δ des îlots de Langerhans Tractus gastro-intestinal libération sanguine (Hypothalamus et système nerveux central) 1 pro-somatostatine somatostatine 28 somatostatine Stockage dans des granules de sécrétion (pancréas) 13

14 Somatostatine : effets physiologiques Effets physiologiques système hypothalamo-hypophysaire inhibition de la sécrétion de GH, TSH, prolactine (récepteurs SSTR2) cellules des îlots de Langerhans inhibition de la sécrétion d insuline (récepteurs SSTR5) de glucagon et du polypeptide pancréatique sur les cellules du tube digestif : inhibition des sécrétions ralentissement de l absorption des aliments Mécanisme d action Les somatostatines Interaction avec un récepteur membranaire (SSTR 1 à 5) couplé aux protéines G inhibition de la formation d AMPc Mode d action variable selon les cellules cibles endocrine paracrine (pancréas) autocrine Contrôle de la sécrétion Cellules pancréatiques Contrôle par le glucose et les acides aminés : stimuli sécrétoires Contrôle par les peptides hormonaux digestifs : stimuli sécrétoires Contrôle nerveux par acétylcholine et adrénaline (effet β 2 ) Tube digestif et système nerveux Contrôle nerveux 14

15 Le polypeptide pancréatique Structure Synthèse par les cellules F ou γ des îlots de Langerhans (périphériques) 36 acides aminés dont une tyrosine (Y) terminale sous forme amide Apparenté aux peptides riches en tyrosine - PYY ou peptide YY : présent dans l intestin, cellules L - NPY neuropeptide Y : cerveau, système nerveux autonome Effets physiologiques mal connus Ralentissement de l absorption des aliments Augmentation de la motilité intestinale Inhibition des sécrétions pancréatiques (activées par trypsine et bilirubine) Contrôle de la sécrétion - Activée par un repas protéique, le jeûne, l exercice, une hypoglycémie aiguë - Inhibée par somatostatine, perfusion de glucose - Contrôle cholinergique Origines La ghréline Produite majoritairement par les cellules gastriques : peptide de 28 aa (cellules P du fundus) Production minoritaire par les cellules E du pancréas Production hypothalamique stimulation de la sécrétion de GH Effets physiologiques Stimulation de l appétit : hormone de la faim Inhibition des sécrétions d insuline et glucagon Stimulation de la sécrétion de somatostatine Antagoniste de la leptine (adipokine) Contrôle de la sécrétion - Activation lors de la prise de nourriture - Réprimée par le jeûne 15

16 2 Régulation hormonale du métabolisme des glucides A) L activité sécrétoire du pancréas est coordonnée B) Exercice musculaire et équilibre glycémique C) Les autres hormones I. Catécholamines II. Hormones thyroïdiennes III. Glucocorticoïdes IV. Hormone de croissance Glucagon 4,4 mmol/l < Glycémie < 6,6 mmol/l 0,80 g/l 1,1 g/l Somatostatine Insuline Ghréline Polypeptide pancréatique B- Exercice musculaire et équilibre glycémique l entrée du glucose est couplée à la contraction musculaire contrôle du nombre de transporteurs GLUT4 à la membrane indépendamment de l insuline Augmentation de la captation de glucose parallèle à l intensité de l effort musculaire Rose A J, Richter E A Physiology 2005;20:

17 B- Exercice musculaire, équilibre glycémique et pathologie Dans les premières secondes d un effort musculaire intense l énergie est fournie par les réserves musculaires en ATP et P-créatine Dans les minutes qui suivent le stock local de glycogène est rapidement utilisé (1 min) le glucose libéré est oxydé par la glycolyse anaérobie Déficit en phosphorylase musculaire (Glycogénose type IV) intolérance à l effort, fatigue et crampes avant le relais par l apport de glucose par la circulation (favorisé par l activation de Glut4) et la mobilisation des acides gras qui apportent un second souffle Au cours des efforts les plus intenses mise en jeu d une contre-régulation hormonale (glucagon et catécholamines) glycogénolyse hépatique et lipolyse Déficit en enzyme débranchante (Glycogénose type III) dégradation partielle du glycogène atteinte musculaire (sévère à l âge adulte) et toxicité hépatique (cirrhose) C- Les autres hormones Effets de l adrénaline sur les niveaux de glycogène tissulaire glucose et lactate sanguins (chez le rat) +100 % de variation / au niveau initial +50 Glycogène hépatique Glycémie Lactate -50 Glycogène musculaire Temps après injection d adrénaline (h) Ruch TC, Patton HD : Physiology and Biophysics 17

18 C- Les autres hormones Contre-régulation hormonale si Glc < 3,5 mmol/l (0,6 g/l) 1- Glucagon et catécholamines 1- Catécholamines Libération de glucose par le foie Glc-6-P Glucose (G-6-phosphatase activée) Activation de la glycogène phosphorylase musculaire glycogène Glc-6-P pyruvate lactate Captation du lactate par le foie : conversion en glucose Baisse de l utilisation périphérique du glucose Libération d acides gras dans la circulation (AGL) C- Les autres hormones Contre-régulation hormonale si Glc < 3,5 mmol/l (0,6 g/l) 2- Cortisol et GH 2- Hormones thyroïdiennes : effet diabétogène absorption intestinale de glucose potentialisation de l effet des catécholamines dégradation de l insuline 3- Glucocorticoïdes : effet hyperglycémiant effet permissif sur l action du glucagon stimulation de la néoglucogenèse 4- Hormone de croissance (GH) : effet hyperglycémiant mobilisation des réserves du tissu adipeux effet anti-insuline pour l entrée du glucose libération de glucose par le foie 18

19 3 Exploration biologique du pancréas endocrine Explorations biologiques de base 1- Glycémie à jeun : 4,4 à 6,6 mmol/l 0,55 à 1,1 g/l (international) 1,0 g/l (normes USA) 2- Hyperglycémie provoquée par voie orale absorption de 75 g de glucose dans 250 ml d eau en 5 min mesure de la glycémie avant charge et après 2h 3- Glycosurie, cétonurie analyse semi-quantitative (bandelette) 4- Hémoglobine glyquée HbA 1 c et fructosamine reflet de l équilibre glycémique (des semaines précédant le dosage) Test d hyperglycémie provoquée par voie orale Glycémie (mmol/l) Ingestion de 75 g de glucose dans 250 ml d eau en 5 min Diabétique Normal sujet normal diabète à jeun < 6,4 mmol/l > 6,4 mmol/l T 2H < 7,8 mmol/l > 11,0 mmol/l Temps (min) 19

20 Hémoglobine glyquée HbA 1 c Hb A = α 2 β 2 (97% de l Hb totale) Hb A 0 non glyquée (ou glyquée sans changement de pi) Hb A 1 glyquée 6 à 8 % A 1a A 1b A 1c 4 à 6 % Chromatographie d échange cationique : profil normal A 0 Glc se fixe à l extrémité NH 2 de la β-globine (cétoamine) A 1c A 1a et 1b Reflet de l équilibre glycémique des 4 à 6 semaines précédant le dosage Fructosamine NH 2 Reflet de l équilibre glycémique des 2-3 dernières semaines + Désigne l ensemble des protéines glyquées du sérum (80% d albumine glyquée) Hexosamine dérivée du fructose Valeur normale : 200 à 290 µmol/l Indications : pour remplacer le dosage d HbA1c - Anémie hémolytique - Anomalie de l hémoglobine (HbS, autre variant plus rare) - Diabète gestationnel : évaluation de l équilibre glycémique à court terme 20

21 Explorations spécialisées Clamp euglycémique (historique) Insulinémie et indice HOMA (voir cours de physiologie V. Rigalleau) Tests à visée étiologique Auto-immunité : diagnostic du diabète de type 1 anti-corps dirigés contre les cellules des îlots de Langerhans (ICA) ou leurs produits de sécrétion (GAD et IA2) - ICA : Ac dirigés contre des Ag cytoplasmiques présents dans les différentes cellules endocrines (A, B, D, F) des îlots - Anti-GAD65 (glutamate déshydrogénase des îlots β) homologie de séquence avec un domaine protéique du virus coxsackie B - Anti-IA2 (anti tyrosine phosphatase des granules sécrétoires) Génétique : diagnostic du diabète monogénique MODY - Analyse des gènes impliqués dans le contrôle de la sécrétion d insuline en réponse au glucose : Glucokinase (GCK), facteurs de transcription HNF1A, 4A, 1B 4 Physiopathologie de la sécrétion insulinique Excès d insuline Le glucose est le seul combustible utilisé par le cerveau - les réserves sont très limitées - un fonctionnement normal suppose un apport continu Les effets de l hypoglycémie sont tous liés au système nerveux Les premiers effets sont liés à la décharge du SN autonome - palpitations, pâleur - sueurs, bâillements Glc < 0,7 g/l (4mmol/L) - nervosité sensation de faim qui permet de corriger le défaut En l absence de correction risque de convulsions confusion, troubles cognitifs Glc < 0,5 g/l (3mmol/L) 21

22 Excès d insuline : mécanismes compensateurs 1- Arrêt de la sécrétion endogène d insuline Somatostatine Glucagon Insuline 2- Mise en jeu des 4 hormones contre régulatrices - glucagon - adrénaline - GH - cortisol X Glut2 X glycogénolyse libération de glucose Glc β2 Adrénaline utilisation périphérique de glucose néoglucogenèse 4 Physiopathologie de la sécrétion insulinique Signes cliniques polyurie polydipsie perte de poids polyphagie fatigue musculaire Carence insulinique Signes biologiques hyperglycémie glycosurie cétose Mécanismes perte de la fonction glucostatique du foie pléthore EC / déficit IC altérations du métabolisme des protéines et des graisses Effets métaboliques 1. Réduction de l entrée du glucose dans le tissu adipeux et le muscle 2. Libération de glucose dans la circulation par le foie qui majore l hyperglycémie et la fuite rénale 3. Défaut d entrée des acides aminés dans le muscle 4. Augmentation de la lipolyse : libération d acides gras (AGL) 22

23 Carence insulinique : Perte de la fonction glucostatique du foie INSULINE Période post prandiale Mise en réserve des glucides glucose glycogène G6P glucose synthèse d acides gras fourniture d énergie INSULINE glucose glycogène G6P glucose synthèse d acides gras fourniture d énergie hypersensibilité à une charge en glucose Carence insulinique : pléthore EC et carence IC Conséquences de l hyperglycémie : hyperosmolarité sanguine dépassement des capacités de réabsorption rénale diurèse osmotique - le glucose urinaire entraîne un volume d eau important - risque de déshydratation polyurie polydipsie Carence en glucose intracellulaire catabolisme protidique et lipidique déplétion en glycogène accumulation de corps cétoniques perte de poids mobilisation des réserves de protéines et de graisses acides aminés glucoformateurs protéines mobilisation des réserves G6P acides gras glycolyse glucose oxydation des acides gras en corps cétoniques glucose cf : Jeûne physiologique 23

24 Carence insulinique : catabolisme protidique et lipidique Altérations du métabolisme protéique et lipidique dégradation des acides aminés en CO 2 et H 2 O activation de la néoglucogenèse (alanine) répression de la synthèse protéique dans le muscle Bilan azoté négatif Atrophie tissulaire Moindre résistance aux infections catabolisme lipidique accumulation de corps cétoniques répression de la synthèse des AG et TG inhibition de la lipoprotéine lipase endothéliale (tissu adipeux) Carence insulinique Restriction de l entrée de glucose Catabolisme protidique Catabolisme lipidique Hyperglycémie Glycosurie Diurèse osmotique AA plasmatiques azote urinaire AGL plasmatiques cétonémie, cétosurie Perte de poids, hyperphagie, fatigue Risque majeur : déshydratation, acidocétose 24

25 4 Physiopathologie de la sécrétion insulinique Résistance à l insuline Phénomène observé lors de l augmentation du poids corporel : (excès de tissu adipeux périviscéral abdominal) alors que l insulinémie sanguine est élevée il y a une perte de fonction de l insuline défaut d entrée du glucose dans les cellules (muscle) excès de production de glucose par le foie hyperstimulation des cellules β pancréatiques risque d épuisement des cellules β diabète (carence partielle puis totale en insuline) des facteurs génétiques jouent un rôle dans le contrôle de la réserve des cellules β et le délai d installation du diabète Résistance à l insuline et tissu adipeux Le tissu adipeux contrôle la résistance à l insuline : par l intermédiaire de signaux produits par les adipocytes - niveau élevé de triglycérides circulants - peptides et protéines sécrétées par les adipocytes appelées adipokines rôle paracrine et endocrine (local et général) contrôle de la prise alimentaire, de la thermogénèse, du métabolisme glucido-lipidique Souris ob/ob (déficit en leptine) Adipokines associées à l insulinorésistance Leptine, TNFα, IL-6, Résistine Augmentation de la sensibilité à l insuline Adiponectine 25

26 Résistance à l insuline et tissu adipeux Leptine ou protéine OB action hypothalamique anorexigène - protéine 167 aa - sécrétion parallèle à la masse graisseuse - contrôle de l expression de récepteurs par la voie Jak/Stat (MC4/α-MSH NPY AgRP) Adiponectine action potentialisatrice de l insuline - protéine 247 aa - contrôle des transporteurs Glut4 par la voie AMPK récepteurs AdipoR1 (musculaire et ubiquitaire) et R2 (foie) Résistine tissu adipeux et macrophages - protéine 114 aa - riche en proline et cystéine Adipokines associées à l insulinorésistance Leptine, TNFα, IL-6, Résistine Augmentation de la sensibilité à l insuline Adiponectine Résistance à l insuline et diabète de type II Bilan énergétique positif apports > dépenses Développement des adipocytes (nb et taille ) génétique nutrition Limite d expansion atteinte Accumulation de TG dans les tissus non adipeux Modifications du profil de sécrétion des adipocytes Lipotoxicité stéatose hépatique Organes cibles insulinorésistants foie, muscle, pancréas Inflammation à bas bruit HTA, athérosclérose, dysfonction endothéliale 26