LES ANTIRETROVIRAUX (ARV)
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- Gilbert Lavergne
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1 LES ANTIRETROVIRAUX (ARV) 15/09/09 Dr AUSIAS Pharma I. Introduction A. Il y a 6 classes disponibles : B. Liste 1 : C. Les ARV ciblent des étapes spécifiques de la réplication virale : II. Les inhibiteur Nucléosidiques et Nucléotidiques de la Transcriptase inverse (INTI) B. Indications : 1. Effets indésirables spécifiques D. Interractions medicamenteuses : III. Inhibiteurs non nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI) C. Indications 1. Effets secondaires spécifiques E. Précautions d'emploi G. Interactions médicamenteuses IV. Inhibiteurs de la protéase (IP) D. Contre indications E. Interactions médicamenteuses V. Inhibiteur de fusion B. Indications: C. Pharmacocinétique E. Précautions emploi VI. VII. Inhibiteurs de l'intégrase (INT) B. Effets indésirables C. Contre indications D. Interactions médicamenteuses : Inhibiteur de la CCR-5 A. Pharmacologie B. Effets secondaires C. Interactions médicamenteuses I. Introduction Les ARV permettent de lutter contre les infections par des rétrovirus (les plus fréquents et les plus pathogènes sont les virus de l immunodéficience humaine (VIH1 ET VIH2) Ce sont des produits virustatiques Ils contrôlent l infection, limitent la prolifération et ralentissent l évolution de la maladie A. Il y a 6 classes disponibles : Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI) Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) Inhibiteurs de la protéase (IP) Inhibiteurs de fusion Inhibiteurs de l intégrase Inhibiteurs du récepteur CCR-5 B. Liste 1 : Produits délivrés seulement sur ordonnance (double circuit de distribution par l hôpital et en officine). Prescription initiale hospitalière annuelle (l ordonnance peut seulement être renouvelée en ville mais pas la première prescription) 1
2 C. Les ARV ciblent des étapes spécifiques de la réplication virale : Pénétration de la particule virale Inhibition de la transcriptase inverse Inhibition de l intégrase Inhibition de la protéase II. Les inhibiteur Nucléosidiques et Nucléotidiques de la Transcriptase inverse (INTI) Historiquement le 1 er était l AZT. Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques sont des leurres de la transcriptase inverse (l enzyme va utiliser un substrat pas adapté pour transformer l ARN en ADN viral, qui du coup ne sera pas effectif). B. Indications : Traitement précoce des sujets VIH séropositifs asymptomatiques, traitement des femmes enceintes séropositives, etc Toxicité mitochondriale : inhibition de l ADN polymérase diminution ADN mitochondrial métabolisme cellulaire anaérobie production de lactates Hyperlactatémie : myalgie, pancréatites, lipoatrophie, neuropathies périphériques selon l organe touché. Complication majeure : acidose lactique avec hépatomégalie et stéatose hépatique. Fatigue, douleur, céphalée, N+V+D éruption cutanée fièvre insomnie, paresthésies, vertiges 1. Effets indésirables spécifiques Zidovudine ou AZT : anémie, neutropénie, thrombopénie (CI : Hb<7,5g /100ml, Neutrophiles < 750 /mm3) Didanosine ou DDI : pancréatites 3% (risque vital), Neuropathies périphériques (15%) Lamivudine ou 3TC : mieux toléré, neutropénie. Abacavir : hypersensibilité (4 à 5%) Ténofovir ou TDF : néphortoxicité : hypophorémie, élévation de al créatinine (IR) D. Interractions medicamenteuses : Zidovudine : potentialisation de l hématotoxicité et néphrotoxicité. Lamivudine : majoration des taux plasmatiques avec Bactim Abacavir : diminution taux plasmatiques avec les inducteurs inzymatique (++) ou augmentation ac éthanol Ténofovir : augmentation des taux de DDI III. Inhibiteurs non nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INNTI) Inhibition directe et non compétitive du site catalytique de la transcriptase inverse Ne sont pas des prodrogues comme les INTI Pas d action sur les ADN polymérases eucaryotes Sélection rapide de résistances si utilisé en monothérapie ou bit Administration 1 à 2 fois / jour 2
3 Métabolisation hépatique ++ cyt P450 interactions médicaments Elimination biliaire +++ lente ½ vie en 30h prudence insuffisance hépatique (IH) C. Indications Traitement des adultes, adolescents et enfants > 3 ans infectés par le VIH-1 en association à au moins 2 autres agents antirétroviraux Toxicité cutanée ++ : éruption cutanées syndrome de lyell ou Stevens-johnson Toxicité hépatique ++ : augmentation des transaminases 1. Effets secondaires spécifiques Viramune : Syndrome de Lyell Ictères, IH Granulocytopénie Signes d HS ++ : éruption cutanée, fièvre, cloque sur la peau, plaies buccales, inflammation des yeux, gonflement du visage, œdèmes, myalgies, arthralgies, malaise général, signes hématologiques urgence, arrêter le traitement. Substiva Trouble neurologiques : vertiges, insomnie, somnolence, trouble de la concentration, perturbation des rêves, cauchemars, trouble de l'humeur, idées suicidaires, comportement coléreux, dépression (signes disparaissant progressivement sur 2 à 4 semaines Rescriptor Rash cutané maculopapulaire avec prurit, érythème, fièvre Nausées, maux de tête, diarrhées, fatigabilité Toxicité hépartique, rénale, anémie, neutropénie, thrombocytopénie Intélence Toxicité cutanée E. Précautions d'emploi Prudence conducteurs d'engins et de machines (somnolence) Prémédication antih1 notamment chez enft pour limiter les HS Surveillance régulière de la peau, les transaminases, cholestérol, TG IR, IH Grossesse déconseillée (tératogène animal) sauf nécessité absolue Hypersensibilité IH sévère Grossesse (sustiva ) G. Intéractions médicamenteuses Viramune = diminution des taux plasmatiques avec millepertuis et rifampicine Sustiva = trouble de rythme, sédation, détresse respiratoireavec terfénadine, astémizole, cisapride, triazolam, midazolam diminution des taux plasmatiques avec millepertuis Intelence : perte d'efficacité avec aptivus 3
4 IV. Inhibiteurs de la protéase (IP) Inhibiteur compétitif de la protéase virale favorise la formation de virions défectueux non infectieux Action sur les macrophages = important réservoir viral Action à un stade tardif de la réplication virale Les IP sont en général utilisés en association avec le ritonavir NORVIR (car il s'agit d'un inhibiteur enzymatique, il ralentit l'élimination de l'autre IP) afin de "booster" leur pharmacocinétique Métabolisme hépatique ++ enzyme CytP450 interactions médicamenteuses ½ vie courte et importantes variations interindividuelles utilisation boost RTV Elimination biliaire + + prudence IH Trouble digestifs ++ : N + V + D + spasmes Asthénie Eruptions cutanées : Telzir, viracep Lipodystrophies et trouble du métabolisme lipido-glucidique: plus fréquents dans les associations avec IP mais aussi sans IP (rôle des INTI : D4t ++ Zerit), insulino-résistance, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, intolérance au glucose diabète type 2 Augmentation du risque cardiovasculaire Trouble digestifs Trouble glucose trouble lipidiques autres Norvir Neurologiques Crixivan Lithiase rénale Invirase Viracept Erupt cut Telszir Erupt cut Kaletra Reyataz Aptivus Trouble hépatiques Prezista + D. Contre indications IH sévère Grossesse, allaitement, absence de contraception HS E. Interactions médicamenteuses Augmentation des troubles du rythme avec: astemizole, cisapride, terfenadine, pimozide, dérivés de l'ergot de seigle. Augmentation effet sédatif: triazolam, midazolam, alprazolam Perte d'efficacité: millepertuis, rifampicine par diminution des taux plasmatiques Action inhibitrice cyt P450: augmentation des concentrations (le médecin doit diminuer les doses car elles sont moins rapidement éliminer) o Zeclar, o AF (anti fongique):sporanox, vfend, triflucan, o Statines (antihypercholestémiant) o antik: vincristine, vinblastine, cyclophosphamide V. Inhibiteur de fusion Voie sous cutanée uniquement 2 fois par jr 4
5 Inhibition de la fusion entre VIH et CD4 Inhibition de la pénétration de l'arn viral dans la cellule hôte B. Indications: Utilisé en association aux autres ARV en 2 ème intention en cas d'échec ou intolérance aux autres traitements L'efficacité (diminution significative de la charge virale) doit être mesurée après 12 semaines de traitement C. Pharmacocinétique Dégradé en AA (acides aminés) ½ vie 3,8h Pas d'interactions médicamenteuses Réactions au point d'injection 92% la 1 ère semaine: douleur, induration ou érythème, nodules et kystes, prurit, ecchymoses Céphalées, insomnie Augmentation du nombre de pneumonies E. Précautions emploi IH, IR, allaitement déconseillé Sujet <6 ans ou >65ans absence de données disponibles HS Pas d'interactions médicamenteuses VI. Inhibiteurs de l'intégrase (INT) Inhibe l'intégration de l'adn proviral dans l'adn cellulaire de l'hote 1 ère molécule agissant à l'intérieur du noyau cellulaire Inhibition puissante et très rapide de la réplication virale Utilisé en association avec é autres ARV actifs chez des patients adultes prétraités, ayant une charge virale détectable sous traitement. B. Effets indésirables Trouble digestifs, vertiges, arthralgies, fatigue, prurit Augmentation des transaminases C. Contre indications HS D. Interactions médicamenteuses : peu, attention aux inducteurs enzymatiques (millepertuis, rifampicine) 5
6 VII. Inhibiteur de la CCR-5 A. Pharmacologie Nouvelle classe d'avr Inhibition de l'entrée du VIH à l'intérieur de la cellule (molécule qui agit le plus en amont) B. Effets secondaires Nausées, dysgueusie, vomissement, douleur abdominale, constipation Elévation ALAT/ASAT, gamma GT Vertige, paresthésie, somnolence ou insomnie, toux, asthénie, rash, prurit, spasmes musculaires, dorsalgies. C. Interactions médicamenteuses Baisse de l'absorption digestive: la baisse d'acidité gastrique provoquée par les anti-ulcéreux provoque une baisse d'absorption de certains IP: telzir, reyataz, cricivan, aptivus IPP = inexium, lanzor, ogast, mopral, zoltum, eupantol, inipomp, pariet Antih2 Autres Accélération de la dégradation dans le foie: inducteurs enzymatiques: antituberculeux, antiépileptiques, antirétroviraux, extraits de plantes (millepertuis, chardon, ail (CI)) Accident exposant au VIH traitement pendant 8jours 6
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