DLFT : vignette clinique. P Couratier CMRR Limousin Centre SLA

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Philippe Gamache
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1 DLFT : vignette clinique P Couratier CMRR Limousin Centre SLA

2 DLFT Clinique : Un mélange de cognitif et de comportement Parfois des troubles moteurs Imagerie Atrophie focalisée Diagnostic différentiel Génétique Neuropathologie post-mortem En attente de marqueurs biologiques

3 Anatomie = carrefour d information Cortex Sensoriel Associatif Messages environnementaux Système Limbique Messages internes CORTEX PREFRONTAL Intention Planification Adaptation Cortex Moteur Exécution Thalamus Striatum Procédures motrices Activation

4 Connexions aux ganglions de la base: boucles Dorso-latéral Orbito-frontal Cingulaire antérieur

5 Sémiologie selon l atteinte Syndrome dysexécutif (dorsolatéral) Stratégies d'organisation attention soutenue et divisée, switching résolution de problèmes complexes, dépendance / stimulations de l'environnement Syndrome de perte de contrôle (orbitofrontal) cognitif / émotionnel / comportemental Dépendance / stimulations de l'environnement Troubles de l humeur Syndrome apathique (cingulaire antérieur) Affect, comportement Langage: pauvreté du discours spontané Cognition: attention / monitoring Indifférence à la douleur

6 Présentation phénotypique des DLFT

7 Variant comportemental de DLFT ( bv DFT)

8 Variant comportemental de DLFT ( bv DFT) Proposition de révision des critères diagnostiques de Neary (1998) de DFT comportementale par le FTDC [Piguet et al, 2011] diagnostic possible de DFT comportementale si le patient présente au moins 3 traits cliniques parmi les suivants Désinhibition comportementale précoce apathie/inertie précoce perte de sympathie/empathie comportements persévératifs/compulsifs/ritualisés hyperoralité/changement d habitudes alimentaires dysfonction exécutive avec préservation relative des performances mnésiques épisodiques et visuo-spatiales diagnostic probable : DFT possible + déclin fonctionnel + neuroimagerie compatible diagnostic certain : anatomopathologie ou mutation génétique connue

9 Variant comportemental de DLFT ( bv DFT) Le diagnostic de bv DFT probable requiert de réfuter Atteinte du SNC, maladie systémique, toxique Diagnostic psychiatrique Mutation des biomarqueurs du LCR ou imagerie des plaques amyloides en faveur d une MA Le diagnostic de bv DFT possible requiert de réfuter les 2 premiers critères d exclusion

10 Variant comportemental de DLFT ( bv DFT) Validation rétrospective de 156 dossiers cliniques et radiologiques avec confirmation neuropathologique sensibilité : 72% vs 51% (critères de Neary) [Rascovsky et al, 2010] Sen/Spe des biomarqueurs du LCR en faveur d une MA pour exclure les DLFT auparavant étiquetés «variant frontal de MA» [Raux et al, 2000]

11 Neuropathologie des bv DFT 2 principaux types DLFT Tau : 40% des cas TAU+ 3R, 4R, 3R/4R Inclusions neuronales DLFT-TDP : 50% des cas Localisation subcellulaire TDP+ type 2, type 3 et type 4 Moins de 10% des lésions ubiquitinées et TDP-43 neg sont associées à des lésions marquant FUS : DLFT-FUS Caractére sporadique, âge de début < 45 ans, atrophie de la tête des noyaux caudés Faible % en attente d identification : DLFT-UPS

12 Aphasies progressives primaires APNF DS APL

13 Aphasies progressives primaires Ensemble des troubles progressifs du langage restant isolés pendant au moins 2 ans [Mésulam, 2001] Dichotomie les distinguant selon le débit verbal (fluence préservée vs réduite) Insuffisant en termes d aphasiologie Dépourvue de pertinence anatomoclinique 3 types d APP font consensus APNF DS APL

14 Aphasie progressive non fluente Simplifications grammaticales et erreurs en production Langage laborieux et hésitant avec erreurs arthriques (apraxie de la parole) 2 parmi les signes suivants Déficit de compréhension syntaxique Préservation de la compréhension des mots Préservation de la connaissance sémantique des objets

15 Aphasie progressive non fluente Neuropathologie : DLFT-Tau++ DLFT-TDP+, MA, DCL [Mélange des cas d APNF et d APL] APNF avec agrammatisme : DLFT- TDP type 2 et type 3 APNF avec difficultés articulatoires et prosodiques : DLFT-Tau

16 Démence sémantique (DS) Déficit de la dénomination Déficit de la compréhension des mots isolés 3 parmi les signes suivants Déficit de la connaissance sémantique des objets et des personnes Dyslexie de surface Préservation de la répétition Absence d apraxie de la parole

17 Démence sémantique (DS) Forme possible Perte initiale et prédominante des connaissances sémantiques des mots et des objets (faible fréquence d usage) Forme probable Forme possible + Imagerie Morphologique : Atrophie temporale antérieure Hypoperfusion temporale ant en SPECT Hypométabolisme temporal ant en PET Critères d exclusion : comme les bv DFT + Déficit initial prédominant dans les domaines visuospatiaux et visuo-constructifs

18 Aphasie Sémantique: Atrophie & Hypometabolisme Bitemporal Antérieur Graff-Radford Continuum 2004

19 DS- Neuropathologie DLFT-TDP avec marquage TDP-43 de type 1 DLFT-Tau Lésions de MA

20 Aphasie progressive logopénique (APL) Déficit d évocation du mot isolé Déficit de répétition des phrases 3 ou plus parmi les signes suivants : Paraphasies phonémiques Absence d apraxie de la parole Préservation de la compréhension des mots et des connaissances sémantiques Absence d agramatisme

21 APL-Neuropathologie MA+++ : exclure ces d APL du groupe des DLFT DLFT-TDP+ Certaines variantes d APL seraient liées à des mutations de la PGRN

22 DLFT-SLA Argument en faveur d un continuum entre DLFT et SLA Dépôts protéiques anormaux de TDP-43 : SLA, DLFT sporadiques, DLFT-SLA familiales (liées au locus 9p13-21) Par ordre de fréquence : bv DFT APNF DS

23 DLFT-SLA-Neuropathologie DLFT-TDP+++ 2 entités rares bv DFT (inconstante) + possible SCB/PSP + fréquence élevé de SLA : DLFT- FUS++

24 Syndrome cortico-basal (SCB) et Paralysie supranucléaire progressive (PSP)

25 Définition neuropathologique de la DCB et de la PSP : Tauopathies Topographie des lésions corticales et de l atrophie explique le regroupement syndromique avec les DLFT

26 DCB-SCB Faible sensibilité des critères de DCB qui excluaient la démence [Litvan et al, 2003] a laissé place aux critères de SCB Survenue progressive et asymétrique d une hypertonie et d une apraxie + Signes possibles Apathie Troubles comportementaux frontaux Signes corticaux Apraxie gestuelle idéomotrice Troubles sensitifs Main étrangère Myoclonies

27 IRM Atteinte corticale et sous corticale asymétrique Atrophie corticale asymétrique fronto-pariétale Hypersignaux corticaux Atrophie sous-corticale (élargissement ventriculaire)

28 DCB: atrophie corticale fronto-pariétale asymétrique (prédominant coté controlatéral coté cliniquement + atteint) Boeve et al. 2005

29 DCB: hypersignaux cortex frontal postérieur/ pariétal supérieur et substance blanche sous-corticle Boeve BF et al. 2005

30 SCB : entités différentes Nature des lésions et topographie Lésions de MA : atrophie fronto pariétale SCB-MA Lésions TDP-43 : atrophie frontotemporale Lésions marquant Tau Soit de type DCB (SCB-DCB) Soit de type PSP (SCB-PSP) Atrophie prémotrice et de l aire motrice supplémentaire

31 PSP [Williams et Lees 2009] Nouvelle critériologie Syndrome de Richardson : forme classique de PSP Syndrome PSP-Parkinsonisme (PSP-P) Association d une akinésie pure avec freezing à la marche (PAGF) Association SCB-PSP Association PSP-APNF

32 «Humming bird sign» Sagittal: forme du toit du mésencéphale A: Normal (convexe), B et C: PSP (linéaire, concave) Kato et al, J Neurol Sci 2003

33 Axial T2: atrophie mésencéphalique => Elargissement inter-pédonculaire => Diminution antéro-postérieure => Élargissement aqueduc de Sylvius

34 SCB-PSP (Grossman, 2010) Syndrome extrapyramidal asymétrique Troubles oculomoteurs Chutes précoces Apraxie gestuelle Dystonie Apraxie bucco-faciale Main étrangère

35 Génétique des DLFT

36 Génétique des DLFT ATCD familaux de démence : 30 à 40% des cas Formes autosomiques dominantes : 10% de l ensemble [Rohrer et al, 2009] Mutations les fréquentes : 90% des cas GRN Tau (MAPT) Au plan individuel, le phénotype ne permet pas de prédire le gène en cause

37 Génétique des DLFT Rechercher une forme génétique possible Diversité d expression Purement psychiatrique [Schoder atl, 2010] DLFT MA DCL [Le Ber et al, 2008] Surtout avec les mutations GRN+++ Enquête rendue plus complexe car pénétrance incomplète à 90% après 70 ans

38 Génétique des DLFT Taux plasmatique de progranuline est suffisamment sensible pour prédire une mutation GRN [Finch et al, 2009] Dosage recommandé en cas de DLFT avec histoire familiale compatible+++

39 Mutations MAPT Age de début < 65 ans + grande fréquence de la symtomatologie extrapyramidale (DFT-P) Des cas répondant aux critères PSP

40 Mutations plus rares Mutation Valosin containing protein VCP Myopathie à inclusions DLFT Maladie de Paget Phénotype le plus souvent incomplet chez un individu donné Recherche des pathologies touchant les apparentés Bilan bio/radio de maladie de Paget : déterminant

41 Génétique des DFT-SLA Cause génétique : 40 % des cas Essentiellement intrafamiliale Certains apparentés : SLA ou DLFT en majorité bv DLFT Très grande majorité de ces formes liée au locus 9p13-21 Les gènes CHMP2B, TARDBP, FUS, SIGMAR1 ne sont en cause que dans de rares cas Inclusions TDP-43 de type 2 dans moelle et cerveau

42 Conclusion Cadre nosologique des DLFT en pleine évolution Anatomie lésionnelle et l expression clinique dépassent les limites fronto-temporales Régions pariétales Noyaux gris centraux Tronc cérébral Corne antérieure de la moelle En attente des marqueurs biologiques et des ligands en imagerie

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