Procédure générale pour les essais cliniques

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1 Procédure générale pour les essais cliniques Introduction : Notre groupe de travail s'est réuni afin d'établir une procédure générale «Essais Cliniques», applicable aux hôpitaux francophones. Après avoir mis en commun l'expérience personnelle de chacun et contacter les autorités compétentes sur les points à éclaircir, nous avons finalisé cette procédure qui se basait initialement sur un article écrit par M. Léon Wilmotte 6, Pharmacien Chef de Service à l'u.c.l., et des notes de cours données aux étudiants de D.E.S. en Pharmacie Hospitalière à l'u.l.g., établies par Mme Christine Ernes 5. Ce protocole nous permettra d'agir d'une manière uniforme, rendant nos activités encore plus crédibles, faces aux firmes promotrices et aux investigateurs. L'uniformisation des tarifs demandés, pour l'établissement d'un contrat financier entre la firme promotrice et la Pharmacie, nous permettra également de travailler dans le même sens. Avant la mise en route d un essai clinque dans l hôpital, le pharmacien rencontre le promoteur de l étude. Lors de cet entretien, le pharmacien créera, avec l aide du promoteur de l étude, un dossier dans lequel il reprendra les points suivants : 1. Renseignements généraux : 1.1. Laboratoire pharmaceutique qui fabrique le médicament ou à qui appartient le médicament ( = promoteur) 1.2. Nom de la firme qui organise ou sponsorise l étude le cas échéant (CRO : organisme de recherche clinique) Nom et coordonnées d une (des) personne(s) à contacter au sein de la firme : Directeur de projet CRA (attaché de recherche clinique) : avant démarrage de l étude CRA : après démarrage de l étude si double aveugle 1.4. Nom de l étude 1.5. Numéro du protocole 1.6. Objectif(s) de l étude 1.7. Modèle de l étude : mono ou multicentrique contrôlée ou non randomisée ou non modèle croisé ou parallèle aveugle (simple, double ou triple aveugle) ou non

2 Type de phase 1.8. Informations sur le médicament en étude et le(s) médicament(s) comparatif(s) éventuel(s) : Informations générales : DCI ou nom de code Dosage(s) Forme(s) galénique(s) Présentation(s) Informations spécifiques : Propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques (pharmacothérapeutiques) effets indésirables interactions médicamenteuses posologie standard et adaptation de la posologie médicaments interdits pendant l essai 1.9. Nom de l investigateur principal (et co-investigateurs) ainsi que leur service Nom de(s) l infirmière(s) de recherche ainsi que leur service (data nurse) Lieu où l étude sera réalisée service Un transfert de site doit-il être réalisé? L administration a-t-elle lieu en ambulatoire ou en hospitalisation? Rôle de la pharmacie dans l étude? Réception stock global ou nominatif type d approvisionnement : unique, régulier, automatique (gestion à distance), manuelle (sous quelle responsabilité?) vérification des conditions de stockage (contrôle de température obligatoire) délivrance globale ou individuelle qui doit recommander les médicaments y a-t-il une préparation à réaliser, si oui, qui fournit le matériel, le diluant, les étiquettes? documents à compléter la méthode de randomisation est-elle faite par le pharmacien (ordinateur centrale avec appel téléphonique, enveloppes ) Gestion des retours Rappel de garde Ré-étiquetage Destruction des produits nombre de patients à inclure pour le site et en totalité durée de l étude pour le patient début de l étude période d inclusion (possibilité d extension?) Un délai raisonnable est demandé entre la présentation de l étude et le début de l étude.

3 1.16. fin de l étude Numéro de dossier au comité d éthique nombre de réceptions probables (= dates présumées si possible) 2. Documents à demander à la firme avant le commencement de l étude : 2.1. Le protocole de l étude avec les amendements : protocole final Résumé du protocole 2.3. Liste des prescripteurs autorisés (inclure les nouveaux assistants dans la liste des signatures, au fur et à mesure de leur arrivée) 2.4. Le(s) certificat(s) d analyse des produits ou certificat(s) de libération de lot signé(s) par un pharmacien d industrie. Ces certificats sont à nécessaires si le conditionnement n est pas un conditionnement de vente. Etablir le lien entre le numéro de conditionnement (n de packaging) et le numéro de lot des certificats quand il s agit d une étude en double aveugle Une fiche technique de préparation (mode opératoire, stabilité) si elle ne se trouve pas dans le protocole 2.6. L accord du comité d Ethique 2.7. La méthode de randomisation : IVRS : Interactive voice respond system : manuel rassemblant les codes d accès, la méthode à suivre, Enveloppes Liste Internet 2.8. La méthode de levée de l insue (levée du double aveugle) 2.9. Brochure d investigateur Formulaire de consentement éclairé du patient Formulaire d information au patient Copie du contrat d assurance Dans le cas de médicaments expérimentaux provenant d un pays tiers, la copie de la notification de l essai clinique auprès du ministère. Selon la loi du 7 mai 2004 «relative aux expérimentations sur la personne humaine» 2, l importation des médicaments en étude clinique ne doit pas être sous la responsabilité du pharmacien hospitalier. 3. Renseignements spécifiques : 3.1. Concernant l approvisionnement, la réception et le stockage : Demander à la firme d avertir la pharmacie de l envoi d un colis (si possible) la veille (par fax ou par téléphone) Quelle est la taille du colis? Description de la procédure de réception (IVRS, Fax, )

4 Qui doit recommander, à qui et comment? Quel est le délai d approvisionnement? Quel est le volume de stockage des médicaments? Quelles sont les conditions de conservation des produits (température, exposition à la lumière)? S agit-il d un stock global ou nominatif? Faut-il ré-identifier les conditionnements lors de la réception (n du patient, initiales, dosage, )? 3.2. Concernant la délivrance : La firme fournit-elle les documents de drug accountability (date de délivrance, numéro de lot, quantité délivrée, dispensateur, initiales ou numéro du patient)? La délivrance a-t-elle lieu sur base d ordonnance nominative ou s agit-t-il d une délivrance globale? Délivrance sur base d ordonnance nominative : Sur cette ordonnance doit figurer : l identification du patient (nom, prénom DN) le nom du médecin et sa signature (doit être repris sur la liste des prescripteurs autorisés par l étude) la date le nom du service le nom du protocole, le numéro de l essai et le promoteur de l étude. Le numéro de lot du conditionnement Une ordonnance doit-elle être fournie pour chaque conditionnement délivré? L ordonnance doit-elle être archivée avec le drug accountability? Délivrance partielle : la pharmacie délivre un petit stock de départ sur base d une ordonnance non nominative. Ce stock est présent dans le service. Le réapprovisionnement se fait sur base d ordonnance nominative. Délivrance globale : Tout le stock est délivré, sur base d une prescription globale. (Prescription non nominative ou contre signature du bon de réception de la firme) Remarque : Après la délivrance du médicament, le pharmacien n est plus responsable du stockage des médicaments. Y a-t-il une étiquette à détacher sur le conditionnement? Quelle est la durée du traitement (afin d évaluer le nombre de délivrance)? Les patients sont-ils hospitalisés ou ambulants? Faut il ré identifier les conditionnements lors de la délivrance? Existe-t-il des informations à noter sur le produit délivré (numéro de cycle, numéro de

5 site, numéro de patient, date de délivrance, à faire par la pharmacie ou par l étage)? Quelles sont les modalités pratiques en cas d urgence? 3.3. Concernant la préparation : Fiche technique concernant la conservation, stabilité, reconstitution, dilution, perfusion, concentration, débit, incompatibilité physico-chimiques. Y a-t-il des précautions à prendre par rapport à la manipulation (cytotoxique, tératogène, )? Qui fournit le matériel, diluant,? (à préciser dans le contrat) Flacons vides à garder : soit conservés sur place (destruction après passage de la firme) soit détruits directement (obligatoire pour les cytotoxiques ou autres produits potentiellement toxiques) Contenant (poches, seringues, ) La gestion de retour des contenants vides est sous la responsabilité de l investigateur. Description de l étiquetage de la préparation Quelles sont les modalités d administration : matériel, débit,? Quelles sont les modalités pratiques en cas d urgence? 3.4. traitement adjuvant : Quels sont les médicaments adjuvants? Sont-ils pris en charge par la firme? Traçabilité si les produits adjuvants sont pris en charge par la firme : (drug accountability) 3.5. Concernant les retours et/ou de la destruction du patient vers la pharmacie : si il y a un retour éventuel, qui se charge de gérer ce retour (data nurse, investigateur, médecin, ) de l hôpital vers la firme : Qui gère le retour des conditionnements non administrés (le pharmacien, le data manager, )? Les conditionnements non utilisés, périmés, entamés ou flaconnages vides sont ils détruits sur place ou retournés à la firme? Y a-t-il des précautions particulières pour la destruction des conditionnements?

6 La destruction des conditionnements par l hôpital nécessite l accord préalable de la firme excepté pour les conditionnements entamés de produits cytotoxiques ou toxiques divers. Un certificat de destruction doit il être fourni par la pharmacie pour les différents conditionnements détruits par la pharmacie. En cas de retour à la firme, procédure de renvoi des conditionnements à la firme. 4. Contrat financier 4.1 Mise en route de l étude Forfait de 600 à payer dès le début de l étude après réception de la facture envoyée par le service comptabilité de l hôpital. Ce forfait englobe les frais d ouverture de dossier :les visites de monitoring, révision du contrat financier, lecture du protocole, rédaction d un protocole pharmaceutique, élaboration de documents divers, frais administratifs, A ce forfait s ajoute les frais de stockage d une ou plusieurs délivrances : - Stockage à t ambiante, < 1m³ Stockage à t ambiante, > 1m³ Stockage au frigo, «volume normal» Stockage au surgélateur 300 Ces forfaits de stockage ne sont valables que pour une année. 4.2 Maintenance Frais de maintenance : 300 /année entamée (à partir de la 2 e année) Ce forfait comprend le suivi du pharmacien durant l étude, monitoring de la température, calibration de thermomètre, contact avec le CRA, monitoring. 4.3 Commande Si le réapprovisionnement n est pas automatique : 50 / commande avec un maximum de 240 /an 4.4 Réception 35 à chaque fois que la pharmacie réceptionne un colis venant de la firme. 4.5 Drug accountability 10 par cure pour les patients randomisés dans le bras standard. Traçabilité du traitement standard

7 4.6 Délivrance 20 par délivrance globale (par ex. : études en transit). 30 par dispensation nominative-drugaccountability-comptabilité des retours 4.7 Préparation Préparation < 15 minutes : 60 par acte Préparation >15 minutes et <30min 80 par acte Préparation > 30 minutes : 100 par acte Ce prix comprend la manipulation stérile en salle blanche, l équipement et l habillage nécessaire au personnel réalisant la préparation + diluant + matériel utilisé lors de la préparation (PhaSeal, Tevadaptor, perfusion, filtre,.). 4.8 Modification de la procédure sur demande du promoteur Rappel de garde 300 par retour 4.10 Génération d une clé de randomisation Transport de médication D un site à l autre de l institution: Ré-étiquetage En cas de péremption, de ré-analyse : Co-thérapie Soit les médicaments administrés en co-thérapie sont fournis par la firme Soit ils sont fournis par la pharmacie et ensuite remboursés par la firme, à la fin de l étude, sur base du prix ambulant Destruction des produits Forfait de 250 /an si destruction dans l année Audit 120 /heure que le pharmacien consacre à la visite Retour des médicaments à la firme Les frais de transport sont pris en charge par la firme.

8 4.17 Frais d archivage 100 /20ans 4.18 Monitoring par téléphone 80 /30min 5. Création d un dossier à la pharmacie Ce dossier reprendra : 5.1 un «protocole pharmaceutique» reprenant les renseignements généraux et spécifiques délivrés par la firme et repris aux points 1 et les documents listés dans le point le contrat financier détaillé au point la facture 5.5 les différents courriers 6. Clôture de l étude 6.3. Comptabilité des médicaments restants par le CRA (moniteur) avec le pharmacien Soit préparation d un colis à destination du promoteur (pris en charge par le moniteur) Soit destruction (comme décidé au départ de l étude). Un certificat de destruction est alors édité Vérification de tous les documents avec le moniteur 6.5. Clôture du contrat financier 6.6. Archivage des documents pendant 20 ans. Bibliographie 1. Directive 2001/20/CE du Parlement européen du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions légales, réglementaires et administratives des Etats membres, relatives à l application des bonnes pratiques cliniques dans la conduite des essais cliniques de médicaments à usage humain. Journal officiel des Communautés européennes, 1 mai Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine, Moniteur Belge, 7 mai 2004.

9 3. Arrêté royal modifiant l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments et modifiant l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, Moniteur Belge, 4 mars «Réalisation des essais cliniques, Rôle du pharmacien hospitalier», Benammar L., La revue de l hôpital, 1999, 2, «Essais Cliniques : Considérations théoriques», Ch. Ernes, Juillet «Le pharmacien hospitalier et l essai clinique», Leon Wilmotte, Avril Le Floch J.P. et al. «Essais thérapeutiques études cliniques», Ed Masson, Paris. 8. Arrêté royal fixant les normes auxquelles une officine hospitalière doit satisfaire pour être agréée, 4 mars Guideline for good clinical pratice, ICH Harmonised Tripartite Guideline, 1 mai 1996