Helicobacter pylori en Pierre Deprez

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1 Helicobacter pylori en 2013 Pierre Deprez

2 ! Introduc)on! Indica)ons! Traitements d éradica)on! Conclusions 2

3 Jusqu en 1983, on pensait que l estomac était un organe stérile et que les ulcères de l estomac étaient causés par le stress ph median de l estomac = 2 3

4 Anciennes observations de bactéries dans l estomac : identification de bactéries spiralées dans des lavages gastriques humains par Walery Jaworski (Université de Cracovie) 1893 : description de bactéries spiralées dans l estomac d un chien par Giulio Bizzozero (Université de Padoue) 4

5 En le travail exemplaire de deux médecins australiens, R. Warren et B. Marshall 1) Analyse de biopsies de l estomac de 135 patients souffrant de gastrite et de biopsies de patients sains => identification d une bactérie spiralée uniquement chez les patients souffrant de gastrite 2) Culture de cette bactérie pure in vitro 3) Barry Marshall démontre l un des postulats de Koch en avalant une culture de cette bactérie qu ils appellent Helicobacter pylori 5

6 2005: R. Warren et B. Marshall Prix Nobel de Médecine pour la démonstration du rôle de la bactérie Helicobacter pylori dans le développement des maladies de l estomac 6

7 La bactérie Helicobacter pylori Gram négatif Classe des epsilon protéobactéries Spiralée et fortement mobile H. pylori colonise exclusivement l estomac des humains et des primates non-humains 7

8 - très forte prévalence, la moitié de la population humaine mondiale - fortes disparités géographiques (niveau socio-économique) 8

9 Epidémiologie de l infection par Helicobacter pylori Mode de transmission : - inter-humaine - acquisition par voie oro-orale - acquisition au cours de la petite enfance - transmission le plus souvent intrafamiliale - infection persiste souvent toute la vie 9

10 Prévalence des infections à H. pylori Dans les pays occidentaux => l incidence diminue - 66 % de la population de l âge de 60 ans est infectée - 22 % de la population de l âge de 20 ans est infectée Effet cohorte 10

11 H. pylori possède des propriétés uniques qui lui permettrent de survivre et de se multiplier à long terme dans l estomac, un organe pourtant hostile... 11

12 Barrière chimique : acidité ph médian : 2 ph Barrière physique : mucus très épais ph neutre cellules épithéliales Adapté de Tortora, Funke and Case "Microbiology, an introduction" editeur Pearson Barrière biologique : réponse immunitaire 12

13 Barrière immunologique Motifs Lewis : mimétisme moléculaire Immuno-suppression 13

14 Barrière physique : mucus très épais Forme spiralée pour pénétrer dans le mucus Flagelles pour se déplacer dans le mucus 14

15 Barrière chimique : ph très acide H + H + NH 4 + H + H + H + Uréase 2 NH 3 + CO 2 H + NH 2 -C-NH 2 + H 2 O = O 15

16 Urease : un facteur de virulence majeur de H. pylori - Enzyme essentielle pour la résistance à l'acidité, indispensable à la colonisation de modèles animaux - Urease : 10% protéines totales de H. pylori - Uréase de H. pylori, la plus active de toutes les uréases décrites (Km=0,2-0,5 mm) - Au niveau des cellules épithéliales gastriques de l'hôte - l'ammoniac produit par H. pylori est cytotoxique - la présence d'ammoniac accélère l'induction de l'apoptose induite par la cytokine TNFα 16

17 Urease : une métalloenzyme à nickel Ni nickel ions par complexe actif d'uréase [(UreA-UreB) 3 ] 4 17

18 Uréase : une arme à double tranchant - à ph acide : activité indispensable à la survie de H. pylori - à ph neutre : production d'ammoniac délétère car conduit à un ph alcalin toxique pour H. pylori Ni 2+ 18

19 Pathologies associées à l infection par H. pylori Infection par H. pylori <1a Gastrite chronique (100%) 20-30a Asymptomatique (80%) Dyspepsie fonctionnelle (5-10%) Ulcères gastriques ou duodénaux (10%) Gastrite atrophique Métaplasie intestinale 30-50a Lymphome du MALT (0.3%) Dysplasie Adénocarcinome (1-3%) 65-80a 19

20 Facteurs de l environnement et mode de vie de l hôte Caractéristiques génétiques de l hôte Polymorphismes des cytokines pro-inflammatoires -> TNFα et IL1 β (puissant inhibiteur de la sécrétion acide gastrique) Risque accru d'atrophie gastrique et d'adénocarcinome Génotype de la bactérie (îlot de pathogénicité Cag, VacA-s1m1) 20

21 Cancers associés aux infections Nombre total de cancers attribuables aux infections en 2002 : million de cas dans le monde - 18% de l ensemble des cancers Principaux agents impliqués : Bactérie : Helicobacter pylori 5.5% Virus : Papilloma Virus humains 5.2% Virus des Hépatites B & C 4.9% Virus d Epstein-Barr 1% VIH & HHV8 0.9% HTL Virus 0.03% Parasites du foie : 0.02% cancers gastriques (Parkin, Int J Cancer 2006) 21

22 Comment l infection par H. pylori conduit au cancer gastrique? Processus très long (>40 ans) multifactoriel - mécanismes encore mal compris. mutagenèse de l'adn des cellules hôtes (inflammation, AID). diminution de l'expression de facteurs de réparation de l'adn. expression de facteurs de virulence (VacA et Cag) qui augmentent le risque d'oncogenèse H. pylori provoque une réponse inflammatoire chronique au niveau des cellules épithéliales de la muqueuse gastrique => conduit à des lésions de l'adn (espèces réactives de l'oxygène et de l'azote). H. pylori provoque l'augmentation de l'enzyme AID, une cytidine deaminase responsable de l"editing" d'adn => génère l'accumulation de mutations dans TP53. (Matsumoto et al. Nature Med 2007) L'infection par H. pylori diminue l'expression de certaines enzymes de réparation de l'adn. (Machado et al, Clin. Canc Res 2009) H. pylori exprime des facteurs de virulence dont les activités augmentent le risque d'oncogenèse (VacA et CagA). 22

23 Activités de la cytotoxine VacA Séquence signal s i m Domaine autotransporteur s1 s2 i1 i2 m1 m2 Vacuolisation Affaiblissement des jonctions intracellulaires Formes plus fréquemment associées avec le cancer gastrique p33 p55 Libération cytochrome C Induction de l'apoptose Activité immuno-suppressive : évasion de la réponse immunitaire adaptative Inhibition de la fusion phagosome-lysosome Altération de la capacité à présenter les antigènes Inhibition de l'activation et de la prolifération Integrin ß2 (D'après Polk and Peek, Nature Reviews Cancer, 2010) Macrophages Lymphocytes B Cellules T IL-2 23

24 L'îlot de pathogénicité Cag 30 gènes caga 40 kb - Ilot Cag : acquis par transfert horizontal de gènes, présent dans : 50 % des souches européennes >95% des souches asiatiques - souches Cag + = facteur de risque pour le cancer gastrique : cancer => 95% Cag + gastrite non-atrophique => 40 % Cag + - Contient 22 gènes requis pour la synthèse d'un système de sécrétion de type IV (SST4) H. pylori Cellule épithéliale Membrane interne Membrane externe 24

25 CagA, une molécule pro-oncogène injectée par le SST4 Cag récepteur intégrines α5 ß1 H. pylori SST4 Cellule épithéliale SRC CagA ABL fragments de PG Viala et al. Nature Immunol Remaniement du cytosquelette (augmentation de la mobilité et élongation cellulaire) - Prolifération cellulaire P SHP2 CagA CSK P CagA Nod1 Activation de NF-kB => Stimulation de la transcription de la cytokine pro-inflammatoire IL-8 Activation anormale ß-catenin Perturbation - des jonctions serrées et adhérentes - de la polarité cellulaire Hyperprolifération et différentiation aberrante ZO-1 CagA JAM (D'après Polk and Peek, Nature Reviews Cancer, 2010) Rôle du SST4 Cag dans la transformation des cellules épithéliales gastriques 25

26 Tests diagnos)ques Source: Kenneth E.L. McColl, N Engl L Med 2010; 362; 17 26

27 Tests diagnos)ques Source: Maastricht 4, Delchier SFED 27

28 ! Introduc)on! Indica)ons! Traitements d éradica)on! Conclusions 28

29 Recommanda)ons Et. Maastricht 4: Gut 2012;61:

30 Recommanda)ons de Maastricht IV Source: Malfertheimer et al. Maastricht IV. Gut

31 Pe)t cas clinique!!!!! 28 ans, femme Gène épigastrique post- prandiale Parfois pyrosis nocturne Ballonnement, samété précoce Gastro? Ou IPPs? Gastroscopie! RGO, oesophagite grade A! Gastrite HP Faut- il traiter?! Oui, pour le reflux?! Oui, pour la dyspepsie! Non Cliniques universitaires Saint- Luc Pierre H. Deprez 31

32 Indica)ons de traitement 32

33 Indica)ons de traitement Source: Lamarque D, et al, Revisiondes recommandations franc aises sur la prise en charge de l infection par Helicobacter pylori. Hepato Gastro 2012 ; 19 :

34 Indica)ons de traitement Source: Delchier SFED

35 Indica)ons de traitement: MALT Source: Malfertheimer et al. Maastricht IV. Gut 2012 Cliniques universitaires Saint- Luc Pierre H. Deprez 35

36 Test and treat? 36

37 Indica)ons de traitement: dyspepsie et acidité Source: Malfertheimer et al. Maastricht IV. Gut

38 Indica)ons de traitement: malades à haut risque de cancer gastrique (zones de faible incidence) Source: Delchier SFED

39 Indica)ons de traitement: RGO Source: Malfertheimer et al. Maastricht IV. Gut

40 Indica)ons de traitement: IPPs Source: Malfertheimer et al. Maastricht IV. Gut

41 Indica)ons de traitement: AINS Source: Malfertheimer et al. Maastricht IV. Gut

42 Indica)ons de traitement: maladies extra- gastriques Source: Malfertheimer et al. Maastricht IV. Gut

43 ! Introduc)on! Indica)ons! Traitements d éradica)on! Conclusions 43

44 Pe)t cas clinique! PaMent âgé de 24 ans, masculin! Né Belgique, parents marocains! Douleurs epigastriques aiguës post prandiales depuis 6 jours! Gastro?! Ulcère gastro- duodénal! HP+ au test uréase rapide! R proposé:! Trithérapie OAC ou OMC?! Traitement séquenmel?! Quadrithérapie? 44

45 Traitement HP: taux des résistances Source: Delchier SFED

46 Conséquences de l augmenta)on des résistances à la clari et lévo Source: Delchier SFED

47 Traitement séquen)el Source: Zullo et al, Gut 2007;56:

48 Comparaison traitement séquen)el et trithérapie Source: Vaira et al, Ann Intern Med 2007;146:

49 Comparaison traitement séquen)el et trithérapie: impact de la résistance à la clarithromycine Source: Vaira et al, Ann Intern Med 2007;146:

50 Quadrithérapie bismuthée Source: 50

51 Résultats Pylera Source: 51

52 Résultats Pylera: impact de la résistance au metronidazole Source: SFED

53 Thérapie guidée par an)biogramme (ou PCR) Source: 53

54 Si allergie Pénicilline Source: 54

55 Algorythmes de traitement HP Source: 55

56 Algorythmes de traitement HP Source: 56

57 Vérifica)on de l éradica)on HP: test urée Source: SFED

58 ! Introduc)on! Indica)ons! Traitements d éradica)on! Conclusions 58

59 Conclusions o Helicobacter pylori : une bactérie responsable de diverses pathologies de l'estomac chez l'homme. o H. pylori colonise de manière persistante la moimé de la populamon humaine mondiale ( morts/an). o H. pylori = la seule bactérie reconnue comme oncogène de classe 1 (MALT et adénocarcinome) o H. pylori doit être cherché et traité chez les malades à haut risque de cancer gastrique. Source: Malfertheimer et al. Maastricht IV. Gut

60 Conclusions o IndicaMon de recherche et traitement stables depuis Maastricht 3 o Tests diagnosmques: sérologie umle comme diagnosmc inimal (hémorragie, MALT, malade sous IPPs) o À ce jour, le traitement séquenmel IPP + amoxicilline 5 jours puis IPP + clarithromycine + métronidazole 5 jours consmtue le traitement probabiliste de référence. o La quadrithérapie oméprazole + bismuth + métronidazole + tétracycline 10 jours consmtuera une alternamve. o Le test respiratoire à l urée 13C doit être systémamquement fait pour contrôler l efficacité du traitement anm HP Source: Malfertheimer et al. Maastricht IV. Gut

61 Helicobacter pylori, inflammation chronique et cancer gastrique Hilde de Reuse Unité de Pathogenèse de Helicobacter Institut Pasteur, PARIS 61