L HYPERALGESIE POSTOPERATOIRE EN PRATIQUE CLINIQUE

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1 L HYPERALGESIE POSTOPERATOIRE EN PRATIQUE CLINIQUE Philippe Richebé (1, 2), Gérard Janvier (2) (1) Département d Anesthésie et Réanimation 2 - Hôpital Cardiologique Haut Lévèque - CHU de Bordeaux, Avenue de Magellan, Pessac. (2) Laboratoire Homésotasie-Allostasie-Pathologie EA3666 Université Bordeaux 2, 146 rue Léo Saignat Bordeaux. INTRODUCTION Discuter de l existence de l hyperalgésie postopératoire en pratique clinique nécessite tout d abord certains rappels physiopathologiques et définitions. La douleur se définit comme une «expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à un dommage tissulaire présent ou potentiel, ou décrite en termes d un tel dommage» (IASP : International Association for the Study of Pain). La douleur postopératoire (DPO) est une douleur aiguë qui associe une composante nociceptive à une composante hyperalgique. La DPO est d origine lésionnelle, subjective et multifactorielle : La composante nociceptive s évalue chez nos patients de façon qualitative et quantitative par des échelles visuelles analogiques (EVA), numériques (EN), ou verbales simples (EVS). Certaines échelles sont adaptées pour les patients non coopérants, sédatés, ou même pour nos patients de pédiatrie. La composante hyperalgique se définit comme une réponse exagérée à un stimulus nociceptif supraliminaire (i.e. au-dessus du seuil douloureux ou nociceptif normal du patient). Elle s associe en postopératoire à l allodynie définie comme une sensation douloureuse induite par un stimulus habituellement non nociceptif. Ces deux phénomènes témoignent d une sensibilisation du système nerveux périphérique et central après stimulations nociceptives en provenance du site opératoire. Hyperalgésie et allodynie peuvent cliniquement s évaluer. Les outils d évaluation nous viennent de la recherche expérimentale animale, mais sont transposables à l homme. Ce sont des stimuli thermiques, électriques ou mécaniques appliqués autour de la cicatrice ou à distance. L objectif de cet exposé est : D apporter la preuve de l existence de cette hyperalgésie postopératoire chez l animal comme chez l homme. D expliquer les mécanismes de développement. D aborder le rôle favorisant des opiacés. Et enfin de promouvoir des thérapeutiques adéquates.

2 154 MAPAR BASES FONDAMENTALES DE L HYPERALGÉSIE POSTOPÉRATOIRE Tout acte chirurgical est un traumatisme tissulaire. Il induit donc une inflammation péri-lésionnelle SENSIBILISATION PÉRIPHÉRIQUE La lésion chirurgicale et l inflammation consécutive sont responsables de l apparition de la DPO par la transmission des influx nociceptifs d origine périphériques. La libération au niveau du site chirurgical de médiateurs inflammatoires (Substance P, Calcitonine Gene Related Peptide) et sensibilisateurs (prostaglandines, bradykinines, ions H ) participe au recrutement de nocicepteurs périphériques et à leur sensibilisation. Le réflexe d axone présent en périphérie participe aussi au développement de cette sensibilisation des nocicepteurs périphériques. Cette dernière s évalue par l hyperalgésie péricicatricielle immédiate, en zone inflammatoire, et se définit comme étant l hyperalgésie primaire SENSIBILISATION CENTRALE Si les nocicepteurs périphériques sont capables de sensibilisation, il en est de même au niveau des fibres nerveuses sensitives centrales. Sur le plan neurophysiologique, cette sensibilisation centrale se traduit par 3 phénomènes : Une réduction des seuils d activation des neurones centraux. Une réponse plus importante à une stimulation supraliminaire Et enfin une activité spontanée centrale plus élevée. Sur le plan neurobiologique, c est la libération de neuromédiateurs excitateurs (principalement glutamate, aspartate, neurokinines) au niveau de la première synapse qui explique cette sensibilisation centrale. Leur libération massive active plusieurs types de récepteurs post-synaptiques. L activation des récepteurs N-Méthyl-D-Aspartate (NMDA) post-synaptiques, favorise l influx calcique intracellulaire qui joue un rôle primordial dans l activation de différentes cascades de signalisation intracellulaires. Ceci aboutit finalement à un changement durable de l excitabilité neuronale. Le neurone central devient alors hyperexcitable. In vivo, chez l animal comme chez l homme, cette sensibilisation centrale peut aussi s évaluer. Elle correspond à une zone d hyperalgésie observée à distance de la cicatrice et de son inflammation, c est-à-dire en zone saine. 2. L HYPERALGÉSIE POSTOPÉRATOIRE : DE LA RECHERCHE EXPÉRIMENTALE À LA RECHERCHE CLINIQUE 2.1. RECHERCHE EXPÉRIMENTALE D un point de vue expérimental, il a été très largement rapporté ces dernières années l existence d hyperalgésies après réalisation de modèles chirurgicaux chez l animal. Rares sont les modèles de douleur chirurgicale disponibles chez l animal. L un des modèles les plus couramment utilisé est celui de l incision plantaire d une patte postérieure du rat, mis au point par le Docteur Brennan dans les années 90 [1]. Si l animal ne peut pas clairement évoquer une sensation douloureuse ou hyperalgésique, de nombreux tests peuvent évaluer son seuil nociceptif et donc mettre en évidence l hyperalgésie et l allodynie. Dans ce modèle chirurgical, l hyperalgésie postopératoire dure environ 2 à 3 jours lorsque l animal est opéré sous anesthésie générale sans opiacé (évaluation du seuil nociceptif par filaments de Von Frey ou par test de pression sur la patte dit de Randall-Selitto). De nombreuses études expérimentales ont pu mettre en évidence le rôle essentiel du couple glutamate/récepteur NMDA dans le

3 Douleur postopératoire 155 développement de telles plasticité et hypersensibilité à la douleur. De récentes approches électrophysiologiques in vivo ont permis de mettre en évidence cette sensibilisation neuronale centrale à distance de l acte chirurgical : les neurones WDR de la corne dorsale de la moelle avaient une activité électrique de base supérieure à ceux des animaux non opérés, et leur sensibilité à diverses stimulations mécaniques était significativement exacerbée. Ceci témoigne donc d une modification fonctionnelle des neurones centraux, modification qui persiste même à distance de l acte chirurgical RECHERCHE CLINIQUE D un point de vue clinique, après chirurgie, apparaît une exacerbation des douleurs provoquées avec altération de la récupération fonctionnelle immédiate du patient (Figure 1). Mais il est difficile d évaluer la véritable plasticité neuronale responsable des composantes hyperalgique et allodynique de la douleur postopératoire. Cependant, comme chez l animal, certains tests spécifiques nous permettent une approche quantitative des hyperalgésies et allodynies. Les filaments de Von Frey sont de bons outils d évaluation de l allodynie chez l homme, tandis que l algomètre permet de mesurer une variation du seuil nociceptif à type d hyperalgésie. Ils permettent de mettre en évidence une sensibilité accrue aux stimuli mécaniques en période postopératoire [2, 3]. De très nombreuses études cliniques se sont intéressées à ces hyperalgésies postopératoires et leurs évaluations. Cette hypersensibilité latente à la douleur, que l on peut évaluer en postopératoire, pourrait faire le lit de douleurs chroniques (hyperalgésie secondaire de longue durée péri-cicatricielle) [4-6]. La mesure de ces phénomènes d hyperalgésie et allodynie doit donc certainement faire partie intégrante de notre arsenal d évaluation péri-opératoire afin d améliorer la qualité de prise en charge globale de nos patients opérés. Sensibilisation à la douleur Hyperalgésie Sensation douloureuse normale Allodynie Stimulus non nociceptif Stimulus nociceptif [Intensité du stimulus] Figure 1 : Relation entre stimulus mécanique et sensation douloureuse perçue par le patient. En conditions normales, la réponse douloureuse à la stimulation mécanique revêt une allure sigmoïde. Lors du développement des sensibilisations neuronales périphériques et centrales, la courbe conserve la même allure sigmoïde mais se déplace vers la gauche, témoignant ainsi d allodynie et hyperalgésie soit une plus grande vulnérabilité du patient à la douleur.

4 156 MAPAR LE RÔLE DES OPIACÉS DANS LE DÉVELOPPEMENT DE CETTE HYPERALGÉSIE 3.1. EN PRATIQUE EXPÉRIMENTALE Ces dernières années, il a été clairement démontré que les substances opiacées, au-delà de leur effet analgésique, sont capables d'induire chez l'animal normal [7] et d'amplifier chez l'animal algique [8] les processus de sensibilisation à la douleur. Il a pu être montré que cet effet sensibilisateur des opiacés était, tout comme celui induit par les influx nociceptifs, dépendant d une mise en jeu des récepteurs NMDA. Ceci a été clairement démontré par l effet préventif des antagonistes des récepteurs NMDA sur l hyperalgésie consécutive à l administration d opiacés [8] (Figure 2). OPIACES Neuropathie Inflammation Chirurgie Rμ Rμ PKC R-NMDA CA 2 Systèmes inhibiteurs Systèmes facilitateurs - Nociception Analgésie Hyperalgésie / Allodynie Effet de courte durée Résultante Effet de longue durée Figure 2 : Schéma neurobiologique des effets des analgésiques opioïdes : représentation schématique de l hypothèse selon laquelle les substances opioïdes seraient capables d activer non seulement des systèmes inhibiteurs de la nociception (analgésie), mais aussi des systèmes facilitateurs de la nociception (hyperalgésie, allodynie) via la mise en jeu des récepteurs NMDA. L effet analgésique d une première administration d une substance opioïde serait la résultante du fonctionnement de ces deux systèmes opposés [9]. Cet effet sensibilisateur des opiacés s exprime de manière dose-dépendante chez l animal sain ou algique. De plus, il a été rapporté chez le rat non algique que l administration aiguë de fortes doses d un opiacé induit une tolérance aiguë à la morphine dans les heures et jours qui suivent son administration. Cette

5 Douleur postopératoire 157 tolérance pourrait être due non seulement à une perte d efficacité analgésique de la morphine, mais aussi à une diminution importante des seuils de sensibilité à la douleur (hypersensibilité). Une étude récente menée chez le rat [8] a révélé le même type de tolérance aiguë à la morphine dans un modèle de douleur chirurgicale. En postopératoire, les rats opérés sous fortes doses d opiacés avaient une hyperalgésie et des scores de douleur majorés comparativement à ceux des animaux opérés sans opiacés. L administration de morphine en postopératoire avait un effet analgésique apparent diminué chez les animaux traités par fortes doses d opiacés en peropératoire D UN POINT DE VUE CLINIQUE On peut donc s interroger sur les conséquences d administration de très fortes doses d opiacés lors de la chirurgie. Le développement d une hypersensibilité à la douleur apparaît très invalidant et nécessite donc d être pris en compte tant d un point de vue préventif que curatif. Dans cette perspective, il pourrait s agir d un véritable problème de Santé Publique puisque 4,5 millions de français reçoivent chaque année un analgésique opiacé à l occasion d un acte chirurgical. De plus, des études cliniques récentes ont rapporté, chez des volontaires sains, une hyperalgésie d autant plus marquée que les doses d opiacés administrées étaient importantes. Le rémifentanil, de par sa pharmacocinétique d élimination rapide, est l opiacé de choix pour mettre en évidence cette hyperalgésie. Ceci a été démontré très récemment chez le volontaire sain [10] ainsi que chez le volontaire soumis à des modèles expérimentaux de douleur [11]. Cependant, d autres études ne retrouvaient pas cette hyperalgésie induite par les opiacés, mais les faibles doses administrées et la brève durée d exposition des volontaires à l opiacé pourraient être responsables de ces résultats négatifs [12]. Les études réalisées en péri-opératoire notaient aussi que l auto-administration postopératoire d analgésique opiacé par le patient était d autant plus importante que le sujet recevait préalablement de plus fortes doses durant l acte chirurgical [13]. La posologie seuil de rémifentanil utilisée en peropératoire et capable d induire une hyperalgésie postopératoire a été rapportée en pratique clinique comme supérieure à 0,2 µg.kg -1.min -1 [13]. L hyperalgésie induite par les opiacés, de même que la tolérance aiguë à la morphine qui s ensuit, sont donc bien chez l homme comme chez l animal «expositions dépendantes» tant en durée qu en doses cumulées. L implication des récepteurs NMDA dans le développement de tels phénomènes a été clairement démontrée par l usage d antagonistes de ces récepteurs comme la kétamine [7]. Ainsi, dans notre pratique clinique quotidienne l acte chirurgical associe un traumatisme tissulaire à une utilisation de fortes doses d opiacés et semble être responsable d une activation à la fois périphérique et centrale du système nerveux qui participe à l apparition d une hyperalgésie cliniquement décelable en postopératoire.

6 158 MAPAR COMMENT PRÉVENIR L HYPERALGÉSIE POSTOPÉRATOIRE? VERS UNE STRATÉGIE ASSOCIANT ANALGÉSIE ET ANTI- HYPERALGÉSIE? Dans cet exposé nous décrirons succinctement les stratégies envisageables en pratique d anesthésie quotidienne pour limiter la composante hyperalgésique de la douleur postopératoire RÉDUIRE LE TRAUMATISME TISSULAIRE ET L INFLAMMATION Il semble logique que la diminution du traumatisme tissulaire limite les conséquences inflammatoires de la chirurgie et ainsi un des facteurs de développement de l hyperalgésie. Certaines études cliniques retrouvaient effectivement un intérêt à la limitation des lésions chirurgicales en chirurgie thoracique pour limiter l incidence des douleurs chroniques [14] GESTION DE L ANESTHÉSIE PEROPÉRATOIRE De même, puisque les opiacés fortes doses sont, depuis peu, reconnus comme responsables d une exagération de la DPO aiguë et de l hyperalgésie postopératoire, il semble logique dans le cadre d une anesthésie dite «balancée» de privilégier l utilisation de faibles doses d opiacés associées à des doses plus importantes d agents hypnotiques. Ces derniers n ont par ailleurs pas démontré d impact majeur sur la douleur et l hyperalgésie postopératoires lorsqu ils sont utilisés aux doses anesthésiques habituelles. Le protoxyde d azote, par contre, dont l utilité a été très débattue au seuil de ce 21 ème siècle, a des propriétés anti-nmda bien démontrées in vitro. Ces propriétés anti-nmda pourraient aussi participer à cette stratégie antihyperalgésique peranesthésique et ainsi justifier de l utilisation du protoxyde d azote. Cependant, les seules études démontrant une limitation de l hyperalgésie postopératoire par l utilisation peropératoire de protoxyde d azote après chirurgie ont été réalisées chez l animal. Des études cliniques réalisées chez l homme doivent encore confirmer ces résultats expérimentaux NOTION «D ANALGÉSIE PROTECTRICE» Dahl et Moiniche ont récemment introduit un concept séduisant d analgésie «protectrice». Elle se différencie de l analgésie préventive par le fait qu ils suggèrent une optimisation des thérapeutiques analgésiques «depuis la période préopératoire (avant incision et opiacés) jusqu à la guérison totale du patient» [15]. Ceci limiterait les phénomènes inflammatoires induits pas la chirurgie ainsi que la transmission du message nociceptif, tous deux à l origine d une sensibilisation périphérique et centrale. L association des diverses classes d analgésiques comme de diverses techniques d analgésie (analgésie locorégionale) devrait être selon ces auteurs considérée comme la meilleure stratégie pour limiter la sensibilisation centrale induite par l acte chirurgical, et donc le risque de voir apparaître des douleurs à moyen et long terme LES ANTI-HYPERALGÉSIQUES PROPREMENT DITS Les arguments qui démontrent l efficacité des bloqueurs des récepteurs NMDA pour limiter en postopératoire les douleurs spontanées ou provoquées, l hyperalgésie, la consommation et la tolérance à la morphine, ainsi que les douleurs chroniques sont maintenant très nombreux.

7 Douleur postopératoire LA KÉTAMINE Elle reste l agent le plus facilement utilisable dans ce contexte. Une étude multicentrique récemment publiée démontre tout l intérêt de l utilisation de cet agent pharmacologique pour limiter l hyperalgésie et la consommation de morphine après une chirurgie majeure, où la composante hyperalgésique est importante [3]. Les doses antihyperalgésiques de kétamine sont dix fois inférieures à celles utilisées habituellement en anesthésie, et les effets indésirables psychodysleptiques sont donc rares à ces doses AUTRES STRATÉGIES ANTI-HYPERALGÉSIQUES Si l on connaît maintenant mieux l impact de la kétamine comme stratégie préventive du développement de l hyperalgésie postopératoire et de la tolérance aux opioïdes et notamment la tolérance aiguë à la morphine, il existe aussi de nombreuses autres stratégies dites anti-hyperalgésiques qui sont en cours d évaluation. Certaines font appel à des agents modulateurs des récepteurs NMDA : le protoxyde d azote, agent pharmacologique bien connu de l anesthésiste tout comme la kétamine, présente ces propriétés anti-nmda [16]. Une étude expérimentale animale a récemment évalué ces nouvelles propriétés du protoxyde d azote et a démontré un effet protecteur marqué sur le développement d hyperalgésie et de tolérance aiguë à la morphine après chirurgie plantaire chez le rat. Cet effet protecteur persistait durant plusieurs jours postopératoires alors que le protoxyde d azote n avait été administré qu à J 0, jour de l intervention, durant l effet analgésique du fentanyl administré pour sa part à fortes doses. D autres stratégies thérapeutiques apparaissent actuellement dans la littérature et peuvent être considérées comme adjuvantes d une analgésie et anti-hyperalgésie multimodale : le magnésium qui reste cependant à évaluer plus précisément en pratique clinique, l utilisation de gabapentine ou pregabaline, la prescription de régimes alimentaires particuliers visant à moduler la fonction des récepteurs NMDA etc Si les études expérimentales ont apporté la preuve d une efficacité chez l animal, de nombreux essais cliniques restent encore nécessaires afin de pouvoir conclure au bénéfice clinique apporté par ces nouvelles indications thérapeutiques. La notion d anti-sensibilisation doit en fait, de nos jours, s élargir à celle des stratégies thérapeutiques anti-hyperalgésiques. S il est nécessaire de poursuivre les recherches sur de nouveaux agents pharmacologiques visant à limiter plus spécifiquement ces phénomènes de sensibilisation neuronale et mémorisation de la douleur, il est aussi primordial de développer et évaluer des stratégies antihyperalgésiques dans nos services d anesthésie et réanimation. Ainsi, une étude récente en chirurgie digestive par laparotomie associait l anesthésie locorégionale (anesthésie et analgésie par voie péridurale) à l utilisation de kétamine systémique, et mettait en évidence un intérêt majeur à cette association en termes d amélioration des scores de douleur postopératoire, de limitation des zones d hyperalgésie, et de consommation d analgésiques en postopératoire [17]. Dans un avenir proche, de nombreuses études cliniques restent donc à développer pour affiner ces stratégies anti-hyperalgésiques multimodales comme ont été affinées ces dix dernières années les stratégies analgésiques multimodales.

8 160 MAPAR 2006 CONCLUSION La douleur postopératoire est la conséquence non seulement des influx nociceptifs consécutifs à la lésion chirurgicale, mais découle aussi des phénomènes de plasticité neuronale périphérique et centrale. L utilisation de fortes doses d opiacés peropératoire est maintenant bien connue pour exacerber cette hyperalgésie postopératoire. Il existe de nombreux moyens de prévention dont le but est de limiter le développement de ces hyperalgésies. Une bonne gestion péri-opératoire de ces moyens thérapeutiques «anti-sensibilisation» devrait conduire à une meilleure «analgésie protectrice» décrite par Dahl et Moiniche [15]. Mieux limiter douleurs aigues et chroniques postopératoires devrait ainsi améliorer la réhabilitation de nos patients. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] Brennan TJ, Vandermeulen EP, Gebhart GF. Characterization of a rat model of incisional pain. Pain 1996;64: [2] Stubhaug A. A new method to evaluate central sensitization to pain following surgery. Effect of ketamine. Acta Anaesthesiol Scand Suppl 1997;110:154-5 [3] Joly V, Richebe P, Guignard B et al. Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine. Anesthesiology 2005;103: [4] De Kock M, Lavand homme P, Waterloos H. Balanced analgesia in the perioperative period: is there a place for ketamine? Pain 2001;92: [5] Macrae WA. Chronic pain after surgery. British Journal of Anaesthesiology 2001;87:88-98 [6] Mikkelsen T, Werner MU, Lassen B, Kehlet H. Pain and sensory dysfunction 6 to 12 months after inguinal herniotomy. Anesth Analg 2004;99: [7] Laulin JP, Maurette P, Corcuff JB et al. The role of ketamine in preventing fentanyl-induced hyperalgesia and subsequent acute morphine tolerance. Anesth Analg 2002;94: [8] Richebe P, Rivat C, Laulin JP et al. Ketamine improves the management of exaggerated postoperative pain observed in perioperative fentanyl-treated rats. Anesthesiology 2005;102:421-8 [9] Simonnet G, Rivat C. Opioid-induced hyperalgesia: abnormal or normal pain? Neuroreport 2003;14:1-7 [10] Angst MS, Koppert W, Pahl I et al. Short-term infusion of the mu-opioid agonist remifentanil in humans causes hyperalgesia during withdrawal. Pain 2003;106:49-57 [11] Koppert W, Sittl R, Scheuber K et al. Differential modulation of remifentanil-induced analgesia and postinfusion hyperalgesia by S-ketamine and clonidine in humans. Anesthesiology 2003;99:152-9 [12] Schraag S, Checketts MR, Kenny GN. Lack of rapid development of opioid tolerance during alfentanil and remifentanil infusions for postoperative pain. Anesth Analg 1999;89:753-7 [13] Guignard B, Bossard AE, Coste C et al. Acute opioid tolerance: intraoperative remifentanil increases postoperative pain and morphine requirement. Anesthesiology 2000;93: [14] Benedetti F, Vighetti S, Ricco C et al. Neurophysiologic assessment of nerve impairment in posterolateral and muscle-sparing thoracotomy. J Thorac Cardiovasc Surg 1998;115:841-7 [15] Dahl JB, Moiniche S. Pre-emptive analgesia. Br Med Bull 2004;71:13-27 [16] Jevtovic-Todorovic V, Todorovic SM, Mennerick S et al. Nitrous oxide (laughing gas) is an NMDA antagonist, neuroprotectant and neurotoxin. Nat Med 1998;4:460-3 [17] Lavand homme P, De Kock M, Waterloos H. Intraoperative epidural analgesia combined with ketamine provides effective preventive analgesia in patients undergoing major digestive surgery. Anesthesiology 2005;103:813-20