Particularité de la recherche clinique en cancérologie. Dr Dominique GENET

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1 Particularité de la recherche clinique en cancérologie Dr Dominique GENET

2 La recherche clinique en cancérologie Pourquoi les essais thérapeutiques? Mieux comprendre le cancers et leur histoire naturelle (mécanisme) Eviter la subjectivité de l évaluation Prouver l efficacité des traitements Sur molécules : 20 parviendront au stade des essais cliniques 1 seule aura une AMM 15 ans pour le développement

3 Définition Expérimentation médicale : mise en place de procédures d études sur un groupe de sujets avec utilisation de témoins dans le but d accroitre nos connaissances En cancérologie Pas d essai sur le sujet sain Absence possible de témoins Nouveau traitement comparé au traitement de référence

4 But d un traitement anticancéreux Toxicité Coût Survie/Efficacité Qualité de vie

5 Recherche clinique en cancérologie Evaluer les nouveaux traitements En association avec d autres traitements Façon d administrer les traitements Nouvelles techniques Indispensable Progresser les traitements La prise en charge des patients Recherche interventionnelle Participation de la personne (quelque soit l intervention) Recherche non interventionnelle Observation, analyse des données existantes

6 Essais cliniques en cancérologie Différentes phases

7 Essais cliniques en cancérologie Phase préclinique: expérimentation in vitro et animale Tester la qualité du traitement Efficacité et le mode d action (pharmacologie) Nocivité (toxicologie)

8 Essais phase I Objectif principal : tolérance Dose tolérable maximale Selon un schéma précis Objectifs secondaires «Meilleur» schéma d utilisation pour la phase II Type de toxicité pour ce schéma Pharmacologie Interactions possibles Observation d une éventuelle activité (4%) Centres agréés spécifiquement

9 Phase I : particularités en cancérologie Phase I : Pas de sujets sains : épuisement des différentes thérapeutiques Petits nombre de patients (10 à 40) Tous type de cancers Bon état général des patients, clinique et biologique

10 Phase II : particularités en cancérologie Objectif : efficacité du traitement Sélection d une molécule pour la tester en phase III Rejet des molécules inefficaces Evaluer les niveaux d efficacité Recherche du schéma optimal Poursuite de l évaluation de la toxicité Etudes pharmacologiques (dosages sanguins) Essai avec bénéfice individuel direct

11 Phase II : particularités en cancérologie Méthodologie Définition de schéma d administration (à partir des données de la phase I) Posologie Modalités d administration Durée Mono ou poly traitement Définition de la maladie Localisation Type de cellules Définition des objectifs statistiques Niveau d efficacité Nombre de patients (peu élevé en général, 40-60)

12 Phase II : particularités en cancérologie Critère de mesure : «Réponse de la tumeur au traitement» Critères précis (RECIST) et reproductibles

13 Phase III Objectifs - Confirmer l efficacité d une thérapeutique - Comparaison avec un traitement de référence - AMM - «Survie» globale ou sans récidive - Qualité de vie les essais «de différence» : montrer une efficacité supérieure à celle du traitement standard les essais d équivalence : avantage en termes de toxicité ou de coût qualité

14 Phase III : particularités en cancérologie Méthodologie Sélection des patients Localisation et type de maladie identique Même stade de maladie Etat clinique identique Critères biologiques très «normés» Grand nombre de patients Randomisation (tirage au sort)

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16 Phase IV Objectif : toxicité à long terme Méthodologie Après l AMM Détermination des effets tardifs/rares Peut être rétrospective ou prospective Obligation des médecins de déclarer les effets secondaires inattendus (pharmacovigilance)

17 Critères de toxicité CTC-NCI Phases I, II et III Gastro-intestinale Neurologie Hématologie Infection et neutropénie fébrile Rénale Toxicité générale Auditive/Visuelle Cardiovasculaire Douleurs Dermatologie/Cutanée Oculaire Pulmonaire Hépatique Génito-urinaire

18 Critères de toxicité CTC-NCI Hématologie Toxicité grade 0 grade 1 grade 2 grade 3 grade 4 Hémoglobine (g/dl) Neutrophiles/ Granulocytes (10 9 /l) 0 < LIN < < 8.0 < < < < 1.0 < 0.5 Créatinine LN > LSN 1.5 X LSN > X LSN > LSN > 6 X LSN Plaquettes (10 9 /l) 0 < LIN < < 50.0 < 10.0

19 Qualité de vie Toutes les phases essais thérapeutiques Premier Test : Karnofsky; Cancer 1948 Primordial dans le choix et l évaluation des traitements Concept complexe, subjectif et multidimensionnel, pas de définition unanime Définie par l OMS comme un état de bien-être physique, psychologique et sociale

20 Domaines principaux de la qualité de vie Vie spirituelle Inconfort somatique : symptômes liés aux traitements ou à la maladie QDV Problèmes relationnels, sociaux et familiaux Etat psychologique : émotion, anxiété, dépression Bien-être physique : autonomie, capacité physique «Coping» : image du corps, image de soi

21 Echelle de Karnofsky : Activité et autonomie physique 10 : activité intense sans difficultés 9 : activité normale avec gêne fonctionnelle modérée 8 : activité réduite 7 : activité normale sans aide mais effort physique impossible 6 : activité physique restreinte aux besoins personnels 5 : activité minime avec aide occasionnelle 4 : aide permanente 3 : alitement fréquent, incapacité sévère nécessitant hospitalisation 2 : grabataire, hospitalisation et traitement symptomatique 1 : moribond 0 : décès

22 Indice de performance de l OMS : autonomie et état physique 0 : capable d une activité identique à celle précédant la maladie sans aucune restriction 1 : activité physique diminuée mais ambulatoire et capable de mener un travail 2 : ambulatoire et capable de prendre soin de soi, incapable de travailler. Alité moins de 50 % de son temps. 3 : capable seulement de quelques soins. Alité ou en chaise plus de 50 % du temps. 4 : incapable de prendre soin de lui-même. Alité ou en chaise en permanence. 5 : décès

23 Tests spécifiques de mesure de la qualité de vie FLIC : Functionnal Living Index Cancer Schipper et al ; J Clin Oncol 1984 LASA : Linear Analogue Self-Assessment Priestman et al; Lancet 1976 QDV-Q Schraub et al; New York : Raven Press 1987 PVQS : Profil de la qualité de vie subjective Gerin et al; Therapie 1991 QLQ-C30 de l EORTC Neil et al; Cancer 1991 TWIST : Time Without Symptoms of Disease and Toxicity Gelber et al; Biometrics 1989

24 QLQ-C30 de l EORTC Neil et al; Cancer 1991 Au cours de la semaine passée : - 28 questions - réponse : pas du tout, un peu, assez, beaucoup, de 1 à 4 Evaluation de l état physique globale : de 1 = très mauvais à 7 = excellent Evaluation de la qualité de vie globale de 1 = très mauvais à 7 = excellent Score de 0 à 100 Le plus grand score indique la meilleure qualité de vie

25 Qualité de vie EORTC QLQ C30

26 Evaluation de la qualité de vie dans les essais de phase III (2) LV5FU2 vs FOLFOX4 Pas de différence entre les 2 bras pour score EORTC Durée jusqu à détérioration significativement prolongée avec FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Prise de poids >5 % 39,5 % 42,9 % indice de performance 54,6 % 59,7 % De Gramont et al; J Clin Oncol 2000

27 Cadre «légal» des essais cliniques

28 Aspects ethiques Loi du 9 Aout 2009 qui reprend la loi Huriet- Sérusclat de 1988 Définition très précise des conditions éthiques Préserver le droit et l intérêt des patients Le promoteur doit soumettre le projet au CPP (cominté de protection de la personne) À l ANSM (agence de sécurité du médicament)

29 CPP 40 CPP en France CPP

30 ANSM Evalue la sécurité et la qualité des produits Objectif : la sécurité des personnes Peut s opposer à l essai

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33 Information du patient Point capital Acte volontaire de la part du patient Consentement éclairé (CE) est OBLIGATOIRE Le refus de signer le CE ne change rien dans La relation avec le médecin La prise en charge La qualité des soins Retrait du CE N importe quand Sur simple demande du patient Sans justification

34 Intérêt du patient Améliorer les traitements pour l avenir Accéder plus rapidement aux nouveaux traitements «Chaine de la solidarité» : le patient bénéficie des résultats des essais passés.. Pas de rémunération (prévu par la législation) «Risques pour le patient» : dans le CE et la notice d information, présentation des bénéfices attendus et des risques inhérents à tout traitement

35 Les données médicales des essais Conservées et exploitées de manière ANONYMES Base de données confidentielle : rôle de la CNIL (commission nationale informatique et libertés) et demande d autorisation obligatoire. Le refus du patient est toujours possible pour l exploitation de ces données

36 Les échantillons biologiques Prise de sang, biopsie, prélèvement. Peuvent être conservés de manière anonyme (centres accrédités) Droit d opposition du patient sur l utilisation de ces échantillons Pas de test génétiques sans consentement éclairé

37 Le point de vue du patient Les questions

38 Randomisation Choix du traitement En fonction du protocole et non des préférences du patient Attribution aléatoire (tirage au sort par un ordinateur) Parfois ni le patient ni l investigateur ne connaissent le traitement administré Y a t-il une perte de chance si je n ai pas le traitement expérimental?

39 Placebo Traitement sans efficacité ayant la même apparence que le traitement testé Le plus souvent, pas de placebo en cancérologie Ou bien administré avec le traitement de référence Y a t-il une perte de chance si je n ai pas le traitement expérimental?

40 Point de vue du patient : en pratique Essai toujours proposé par le médecin qui vous suit ou son équipe Dans un centre «investigateur» de l essai (parmi les centres Français ou mondiaux) Equipe de professionnels Médecins ARC Infirmières Information claire pour faire votre choix (du traitement à l essai et de l alternative conventionnelle) Objectif : préserver l intérêt du patient

41 Point de vue du patient : en pratique A l issu de toutes les explications : Notice d information du protocole Détail de tout le protocole proposé Consentement éclairé Pas d autre moyen de participer à un essai Libre choix du patient : aucune obligation Et si je refuse?

42 Point de vue du patient : questions.. Comment avoir connaissance des essais en France? Registre des essais cliniques (Site de l INCa) Y a t-il un âge limite? Prévu dans l essai Information du médecin traitant? Investigateur est tenu de l informer Essai clinique = cancer plus grave? Y aura t-il des frais supplémentaires à régler? Essai et projet de parentalité?

43 Point de vue du patient : questions.. Pendant l essai Suivi médical renforcé Vérifier que le traitement se déroule comme attendu Un essai peut il être interrompu? Sur décision médicale Le traitement ne convient pas Le protocole est stoppé Sur votre propre décision : retrait du consentement Après l essai Période de suivi prévue Information des résultats des essais

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