Formes langagières de la maladie d Alzheimer
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- Geneviève Lebel
- il y a 7 ans
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1 Formes langagières de la maladie d Alzheimer Marc Teichmann 1,2 1 Département de Neurologie, Institut de la Mémoire et de la Maladie d Alzheimer, Centre de..référence Démences Rares, Hôpital de la Pitié Salpêtrière. AP/HP. Paris. 2 INSERM UMRS 975 CRICM, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Paris
2 Alzheimer = Entité clinico-biologique qui peut être caractérisée in vivo (Dubois et al., 2007; 2010) BIOLOGIE Biomarqueurs LCR CLINIQUE Atteinte du stockage mnésique Maladie d Alzheimer typique + Imagerie amyloïde Sujet sain Alzheimer
3 Alzheimer = Entité clinico-biologique qui peut être caractérisée in vivo (Dubois et al., 2007; 2010) BIOLOGIE Biomarqueurs LCR Imagerie amyloïde Sujet sain Alzheimer + CLINIQUE Atteinte du stockage mnésique Atteinte langagière Atteinte visuo-spatiale Atteinte exécutive Maladie d Alzheimer typique Maladie d Alzheimer atypique
4 Langage = L ensemble des processus automatiques et spécifiques au traitement des représentations linguistiques (Fodor, 1983) Processus syntaxiques Encodage phonologique Mémoire de travail verbale Représentations sémantiques Code phonologique (lexique) Indefrey & Levelt, 2004 «The little star is beside a big star» (Ray Jackendoff, 2002)
5 Langage = L ensemble des processus automatiques et spécifiques au traitement des représentations linguistiques (Fodor, 1983) Variantes langagières de la maladie d Alzheimer «The little star is beside a big star» (Ray Jackendoff, 2002) Alzheimer
6 Langage = L ensemble des processus automatiques et spécifiques au traitement des représentations linguistiques (Fodor, 1983) Syndromes aphasiques secondaires Alzheimer «The little star is beside a big star» (Ray Jackendoff, 2002)
7 Syndromes aphasiques primaires «Variantes langagières d Alzheimer» Aphasie primaire progressive logopénique Alzheimer: 58-92% (Hu et al., 2010; Leyton et al., 2011; Teichmann et al., 2013; Mesulam et al., 2014) Aphasie primaire progressive non fluente Alzheimer: 15-45% (Knibb et al., 2006; Alladi et al., 2007; Leyton et al., 2011; Mesulam et al., 2014) Syndromes aphasiques secondaires MA typique Variante visuo-spatiale.(atrophie Corticale Postérieure) Variante exécutive Aphasie primaire progressive sémantique Alzheimer: 0-33% (Knibb et al., 2006; Snowden et al., 2007; Cruz de Souza et al., 2011; Leyton et al., 2011; Mesulam et al., 2014) 30% des aphasies primaires progressives correspondent à des variantes langagières de la maladie d Alzheimer
8 Syndromes aphasiques primaires «Variantes langagières d Alzheimer» Syndromes aphasiques secondaires Var. exécutive APP nf MA typique Var. visuo-spatiale (ACP) APP log APP sém
9 Syndromes aphasiques primaires «Variantes langagières d Alzheimer» Var. exécutive APP nf MA typique Var. visuo-spatiale (ACP) APP log APP sém ACP: profil logopénique (Crutch et al., 2013) MA typique: atteinte lexicale + sémantique (Schnyder et al., 1999; Perri et al., 2011) Variante exécutive: aphasie adynamique Teichmann et al., 2013
10 Approche clinico-anatomo-boiologique [Manque du mot] isolé =?? [Manque du mot] + [trouble compréhension mots isolés] [APP sémantique] [Manque du mot] + [trouble répétition phrases] [APP logopénique] ou [syndrome dysexecutif]? [Manque du mot] + [tb répétition phrases] + [apraxie idéomotrice] = [APP logopénique] Vérifier la concordance clinico-anatomique : IRM, PET, SPECT (marqueurs topographiques) APP logopénique! Vérifier in vivo la probable anatomopathologie sous-jacente : BIOMARQUEURS (marqueurs physiopathologiques) Variante logopénique de la maladie d Alzheimer
11 Les relations complexes entre cause et effet Homme, 67 ans, droitier Plainte: difficultés à trouver ses mots depuis Evolution progressive. Examen (2008): manque du mot, difficultés à répéter des phrases > 6 mots. syntaxe, sémantique, phonologie normales. bilan neuropsychologique normal hormis empans diminués. Teichmann et al., 2012
12 DIAGNOSTIC? APP logopénique 2010 Biomarqueurs LCR (Aβ, tau) = normaux Profil langagier inchangé mais détérioration Apparition d une apraxie idéomotrice bilatérale Apparition d une hypomimie, akinésie et raideur (droit > gauche) Apparition de troubles du sommeil ALZHEIMER
13 DIAGNOSTIC? APP logopénique 2010 Biomarqueurs LCR (Aβ, tau) = normaux Profil langagier inchangé mais détérioration Apparition d une apraxie idéomotrice bilatérale Apparition d une hypomimie, akinésie et raideur (droit > gauche) Apparition de troubles du sommeil, fluctuations cognitives, hallucinations visuelles
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15 Mr BIG A, 55 ans, 2010 Consulte pour troubles du langage apparus de façon progressive depuis un an Dit chercher ses mots avec des hésitations et des pauses au cours du langage Informaticien chef de projet en activité ATCD = 0 Examen : fait des phrases courtes, défaut d accès lexical, paraphasies sémantiques et phonémiques ( tiaf pour Piaf ) Apraxie réflexive
16 HDJ Bilan NP et orthophonique MMS 25/30 et Mattis 125/144 Aphasie au premier plan de type logopénique, compréhension préservée Pas de DTS Mémoire épisodique verbale déficitaire mais majorée par le manque de mot, mémoire visuelle déficitaire Troubles du calcul Echec PL
17 Diagnostic topographique : IRM T1 FLAIR
18 Diagnostic topographique : IRM T2
19 Diagnostic topographique : TEP-FDG
20 Diagnostic topographique : TEP-FDG Hypométabolismedu cortex associatif pariétalet temporal bilatéral > G Structures temporales préservées
21 Conclusion en 2010 Aphasie primaire progressive logopénique Mis sous Aricept dans l hypothèse d une forme langagière de MA
22 Contrôle évolutif: TEP-FDG
23 Diagnostic biologique en 2012 LCR : Diminution du peptide amyloide Augmentation de tau et phospho-tau En faveur d une MA
24 Mr DEL. S 64 ans consulte pour plainte mnésique en mai 2009 HDM A la retraite, ancien ajusteur outilleur Difficultés de mémorisation des faits récents, isolées, confirmées par l épouse, sans retentissement sur l autonomie Pas d ATCD personnels Mère a eu une MA A l examen Difficultés de mémoire épisodique verbale à l épreuve des 5 mots MMS 26/30 Pas de DTS
25 HDJ juillet 2009 Bilan neuropsychologique Trouble de la mémoire épisodique de type hippocampique Fragilite des fonctions instrumentales (léger défaut d accès au lexique et légère apraxie gestuelle) quelques éléments dysexécutifs efficience cognitive globale respectée (MMS 27/30). Conclusion du bilan NP Le profil peut évoquer un début jeune de maladie neurodégénérative corticale (suspicion de maladie d Alzheimer) avec un profil temporo-pariétal à prédominance gauche. Imagerie IRM et TEP demandée mais non faite
26 Diagnostic biologique PL diminution significative du peptide A Be ta 1-42 à 196 protéines tau totale et tau phosphorylée dans les limites de la normale
27 CONCLUSION en 2009 Le profil peut évoquer un début jeune de maladie neurodégénérative corticale (suspicion de maladie d Alzheimer) avec un profil temporo-pariétal à prédominance gauche. Mais quelques atypies cliniques (mémoire épisodique dissociée, déficit sémantique verbal) et biologique (diminution isolée Abeta 1_42) Traitement Aricept
28 Nouveau bilan en nov 2011 (2 ans plus tard) Bilan neuropsychologique MMS stable 28/30 Amélioration des tests de mémoire épisodique en modalité verbale, respect modalité visuelle Déficit des connaissances sémantiques surtout verbales + défaut du stock lexico-sémantique Quelques éléments dysexécutifs Conclusion trouble cognitif léger atypique sur la présentation clinique (atteinte sémantique et épisodique et dissociation verbale et visuelle). Le mécanisme étiologique reste en suspens.
29 Nouveau bilan en 2012 Bilan neuropsychologique MMS à 26/30 (27/30 en 2009), Mattis 127/144 Stabilite de l orientation temporo-spatiale à 9/10. Stabilite des performances des scores en mémoire épisodique verbale par rapport à juillet 2009 mais un peu accentuées par rapport au bilan de novembre Stabilite des capacités de mémoire épisodique visuelle qui sont préservées, avec un Rey Mémoire à 15,5/36. Difficultés de langage : troubles sémantiques Des éléments dysexécutifs qui restent stables
30 Diagnostic topographique : IRM
31 Diagnostic topographique : IRM - diminution volume hippocampe G (grade I de Scheltens à D et II-III à G)
32 Diagnostic topographique : TEP-FDG
33 Diagnostic topographique : TEP-FDG Hypométabolisme: -franc du pôletemporal G et des structures temporales internes G -Discret OF G Cx associatif postérieur préservé par ailleurs Conclusion: -Pas d argument scintigraphique en faveur d une pathologie dégénérative corticale diffuse -Aspect compatible avec une DS débutante
34 Nouveau bilan un an plus tard Conclusion Profil évolutif clinique et neuro-imagerie en faveur d une APP sémantique (démence sémantique)
35 Mr PAR P, 70 ans Mars 2012: Plainte cognitive depuis 4 ans post dépression HDM Principal trouble rapporté manque du mot Marié, autonome, pas d ATCD particulier A eu une IRM en 2011 : légère atrophie hémisphérique gauche > autour de l insula Examen Troubles du langage à type d aphasie sémantique Dysgraphie de surface Diminution des fluences catégorielles MMS 18/30
36 Bilan orthophonique et neuropsy avril 2012 Perturbations sémantiques manque du mot majeur en langage spontané et situation de dénomination Diminution des fluences catégorielles, dyslexie/dysorthographie compréhension sémantique chutée Affaiblissement des connaissances sémantiques (objets, visages célèbres ) Difficultés exécutives: altération de la mémoire de travail verbale, difficultés d'initiation des séries
37 Diagnostic topographique : IRM
38 Diagnostic topographique : IRM
39 Diagnostic topographique: TEP
40 Diagnostic topographique: TEP Hypométabolisme: -franc du cortex associatif pariétotemporal G, plus marquéau niveaudu pôle temporal -Discret de la jonction pariéto-temporale D -Structures temporales internes préservées Conclusion: Aspect compatible avec une pathologie dégénérative corticale diffuse
41 Diagnostic biologique Biomarqueurs du LCR ABeta42 : 483 ( pg/ml) Protéine Tau : 839 ( pg/ml) Protéine Tau Phosphorylée : 90 (<60 pg/ml) IATI 0,39 Profil des biomarqueurs en faveur d'une dégénérescence type MA
42 Conclusion Tableau clinique d aphasie progressive (variante sémantique??) dans le cadre d une forme atypique de MA
43 Mr Che. 54 ans 1ère consultation Consulte pour 2ème avis dans le cadre de troubles du langage progressifs depuis 2009, pour lesquels un diagnostic d APP a été porté ATCD : RAS Autonomie : pas téléphone ni budget mais conduit encore! Discours hypofluent entrecoupé de pauses Structures syntaxiques simples Manque de mot Répétition de phrases dépassant 5 mots impossible Paraphasies phonémiques Agraphie de surface IRM faite à l extérieur Atrophie corticale > pariétal et temporal gauche Tableau d APP logopénique
44 Examen neurologique Apraxie idéomotrice Indistinction D-G Evaluation neuropsychologique HDJ Syndrome dysexécutif majeur avec inertie, persévérations et echolalie Apraxie idéomotrice, syndrome de Gerstmann, acalculie Pas de DTS, pas de trouble mnésique (visuel) Apathie, émoussement affectif, hyperoralité Evaluation orthophonique Manque du mot très important, éléments sémantiques en modalité visuelle (modalité verbale non réalisable) Agrammatisme et dyslexie/dysorthographie
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46 Hypométabolisme : -Pariétal et temporal associatif gauche -Incluant le pôle temporal et les structures temporales internes -Préfrontal bilatéral >> G, incluant le cortex OF -Sous-cortical (striatum + thalamus) gauche -Cérébelleux droit DCB?
47 HDJ Biomarqueurs du LCR Normaux Imagerie TEMP du transporteur de la dopamine (DaTSCAN)
48 Dénervation dopaminergique très sévère, quasi totale àgauche
49 Conclusion Syndrome d aphasie primaire progressive, à laquelle s ajoute un important syndrome dysexécutif et des troubles praxiques Profil linguistique en faveur d une forme logopénique évoluée mais : biomarqueurs du LCR négatifs imagerie TEP-FDG et TEMP-datscan en faveur d une DCB A l examen, discrète hypokinésie et raideur segmentaire droite
50 Tableau d APPnf/agrammatique TEP-FDG Hypométabolisme périsylvienet périrolandique gauche
51 Démence sémantique: TEP-FDG
52 Démence sémantique: TEP-FDG sévère Hypométabolisme: -Sévère des pôles temporauxet des structures temporomésiales prédomianant à gauche -De la région périsylvienne gauche -Discretdu cortex préfrontal mésial gauche
53 Aphasie logopénique: TEP-FDG Hypométabolismedu cortex associatif pariétotemporal gauche
54 MERCI
55 CONCLUSIONS 1) Au moins 30% des aphasies d origine dégénérative sont causées par la maladie d Alzheimer («Variantes langagières de la MA») 2) Le diagnostic clinique peut être difficile en raison du manque de spécificité des tests disponibles 3) La démarche diagnostique se fait à 3 niveaux (langage-anatomie-biologie) en tenant compte des combinaisons de troubles langagiers 4) L identification des formes langagières de la maladie d Alzheimer est un enjeu important pour cibler la prise en charge clinique et rééducative ainsi que pour la mise en place d essais pharmacologiques futurs
56 L anatomopathologie (p.ex., Hodges et al., 2004 ; Knibb et al., 2006 ; Josephs et al., 2006 ; Alladi et al., 2007) lésions tau-positives Histologie type DLFT (70%) Histologie type Alzheimer (30%) lésions ubiquitine-positives lésions sans histologie distinctive Pas de corrélation robuste entre forme d APP et anatomopathologie! Globalement: APP non fluente - tau APP fluente - ubiquitine APP logopénique - Alzheimer
57 Caractérisation des atteintes corticales (atrophie) encodage phonologique (assemblage phonèmes) code phonologique articulation code sémantique puis syntaxique Indefrey & Levelt, 2004 NFPA = APP non fluente (N=11) SD = démence sémantique / APP fluente (N=10) LPA = APP logopénique (N=10) Gorno-Tempini et al., 2004
58 Après le «comment» le «où» concept code sémantique Métanalyse de 82 études de production de mots (Indefrey & Levelt, 2000; 2004) code syntaxique code phonologique phonèmes encodage phonologique et syntaxique code phonologique articulation code sémantique et syntaxique
59 Algorithme de classification des 3 formes d APP (adapté de Leyton et al., 2011) Troubles de la compréhension de mots isolés (tâche de désignation d images sur entrée verbale) présent absent Paraphasies phonémiques et/ou agrammatisme +/- apraxie de la parole (cookies) Paraphasies phonémiques et/ou agrammatisme +/- apraxie de la parole (cookies) absent absent présent Trouble de la répétition de phrases présent APP fluente / démence sémantique APP logopénique APP non fluente
60 Les aphasies primaires progressives (APP) : maladies du langage Première description Arnold Pick (1892) M. Mesulam (1982; 1987) «naissance» des Aphasies Primaires Progressives. E. Warrington (1975) J. Snowden et al. (1989 ) J. Hodges et al. (1992 ) Concept de Démence Sémantique Critères diagnostiques APP (Neary et al., 1998; Mesulam, 2001; Gorno-Tempini et al., 2011) Troubles du langage d évolution progressive Le trouble cognitif reste limité au langage pendant au moins 2 ans Absence de limitation de l autonomie autre que celle liée aux troubles du langage
61 Phénoménologie langagière des APP APP non fluente discours laborieux paraphasies phonémiques agrammatisme compréhension phrases complexes Weintraub et al, 1990 ; Grossman et al., 1996 ; Kertesz et al., 2003; Thompson et al., 1997 APP fluente / Démence sémantique discours fluent paraphasies sémantiques Manque du mot compréhension mots Grossman et al., 1996 ; Woollams et al., 2008; Hodges & Patterson, 2007 APP logopénique discours fluent avec pauses manque du mot paraphasies verbales compréhension phrases longues Gorno-Tempini et al., 2004; 2008; 2011
62 Neuropathologie in vivo PIB-PET Contrôle logopénique logopénique maladie Alzheimer Leyton et al., 2011
63 Syntaxe et sémantique (Friederici et al., 2003) violation syntaxique «the ice cream was in the *eaten» (la glace a été dans le *mangé) temporal sup, plutôt antérieur Broca et striatum violation sémantique «the volcano was *eaten» (le volcan a été *mangé) temporal insula
64 Après le «comment» le «où» concept code sémantique Métanalyse de 82 études de production de mots (Indefrey & Levelt, 2000; 2004) code syntaxique code phonologique phonèmes Production voie dorsale articulation Hickok & Poeppel, 2004 Perception voie ventrale
65 Lexique et règles LEXIQUE verbes irréguliers [aller ira] REGLES verbes réguliers [marcher march-era] Wernicke Broca (Tyler et al., 2005)
66 Caractérisation des atteintes des connections sous-corticales (tracking de fibres - DTI) Mean diffusivity values Galantucci et al., 2011
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