dans tous ses états d Dossier FMC

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1 L a p r i s e e n c h a r g e g l o b a l e d u p a t i e n t d i a b é t i q u e À savoir Liste des 77 médicaments, Plan de gestion des risques : que répondre à nos patients? p. 78 Dr Béatrice Bouhanick (Toulouse) d Interspécialités Diagnostic et traitement de la rétinopathie diabétique : les dernières avancées p. 86 Dr Catherine Favard (Paris) Épidémiologie Activité physique et sédentarité en cause : pistes pratiques p. 110 Dr Jacques Pruvost (Marseille) Dossier FMC l InflaMMation dans tous ses états 1 Aathérosclérose : quels sont les mécanismes moléculaires impliqués dans l inflammation vasculaire? 2 Alimentation et inflammation : quels liens? 3 Impact de l intervention nutritionnelle sur l inflammation du tissu adipeux Mars 2011 Volume 6 n 47 8 E

2 L a P R I S e e n c h A R g e g l o B A l e d u P A t i e n t D I A B é t i q u e Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier Chef du Service Rédaction : Odile Mathieu Rédactrice : Violaine Colmet Daâge Secrétaire de rédaction : Annaïg Bévan Chef de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani Assistante de Production : Cécile Jeannin Chef de studio : Laurent Flin Maquette et illustrations : Elodie Lecomte, Antoine Orry Chefs de publicité : Catherine Colsenet, Hugues-Olivier Le Roux Service abonnements : Claire Lesaint Impression : Imprimerie de Compiègne Compiègne Comité de lecture Rédacteur en chef Obésité : Pr Patrick Ritz (Toulouse) Rédacteur en chef Diabète : Dr Saïd Bekka (Chartres) Pr Yves Boirie (Clermont-Ferrand) Pr Régis Coutant (Angers) Pr Jean Doucet (Rouen) Pr Pierre Gourdy (Toulouse) Pr Véronique Kerlan (Brest) Dr Sylvie Picard (Dijon) Dr Helen Mosnier Pudar (Paris) Dr Caroline Sanz (Toulouse) Dr Anne Vambergue (Lille) Comité Scientifique Pr Bernard Bauduceau (Paris) Pr Rémy Burcelin (Toulouse) Pr Bertrand Cariou (Nantes) Pr François Carré (Rennes) Pr Bernard Charbonnel (Nantes) Dr Xavier Debussche (Saint-Denis, Réunion) Pr Jean Girard (Paris) Pr Alain Golay (Genève) Pr Hélène Hanaire (Toulouse) Dr Michel Krempf (Nantes) Pr Michel Pinget (Strasbourg) Pr Paul Valensi (Bondy) Diabète & Obésité est une publication Expressions Santé SAS 2, rue de la Roquette Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai Paris Tél. : Fax : diabete@expressions-sante.fr RCS Paris B ISSN : N de Commission paritaire : 1013 T Prix au numéro : 8 F. Mensuel : 10 numéros par an. Les articles de Diabète & Obésité sont publiés sous la responsabilité de leurs auteurs. Toute reproduction, même partielle, sans le consentement de l auteur et de la revue, est illicite et constituerait une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du code pénal. sommaire Mars 2011 Vol. 6 N 47 n À savoir Liste des 77 médicaments et Plan de gestion des risques : que dire à nos patients? p. 78 Dr Béatrice Bouhanick (Toulouse) n Iinterspécialités Diagnostic et traitement de la rétinopathie diabétique : actualités. p. 86 Dr Catherine Favard (Paris) n Dossier p. 95 l Inflammation dans tous ses états Dossier coordonné par le Pr Patrick Ritz (Toulouse) et le Dr Saïd Bekka (Chartres) 1 n Iinflammation et athérosclérose : nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans l inflammation vasculaire p. 96 Sophie Beliard, Philippe Lesnik (Paris) 2 n Aalimentation et inflammation : quels liens?... p. 100 Dr Jean-Michel Lecerf (Lille) 3 n Iintervention nutritionnelle : quel impact sur l inflammation du tissu adipeux? p. 105 Pr Dominique langin (Toulouse) n épidémiologie Baromètre Santé Nutrition 2008, activité physique et sédentarité : commentaires et pistes pratiques p. 110 Dr Jacques Pruvost (Marseille) n Bulletin d abonnement p. 99 n Rendez-vous de l industrie p. 117 Assemblé à ce numéro : 1 bulletin d abonnement (4 pages). Photos de couverture : Sébastien Kaulitzki - Fotolia

3 à savoir Liste des 77 médicaments et Plan de gestion des risques Que dire à nos patients? Dr Béatrice Bouhanick* Introduction C était un mercredi lors de la visite quotidienne : Mr P. Emile*, 85 ans, avant même d avoir dit bonjour brandit triomphalement son quotidien en m annonçant : «ah voilà, je vous l avais bien dit que les médicaments, c était dangereux : ça détraque la santé», puis il ajouta déterminé : «moi, je vais tout arrêter». Ce qui différencie ce patient de tous ceux que nous ne voyons pas est sa façon ouverte d annoncer ses ambitions car il semblerait que cette attitude affichée soit la partie visible de l iceberg, le risque d un arrêt intempestif des traitements par les patients n étant pas clairement établi. Quelle attitude avoir pour répondre en toute connaissance de cause aux patients? Plusieurs éléments de réponse La liste des 77 médicaments Après la remise du rapport de l Inspection Générale des Affaires Sociales (IGAS) sur le Médiator, Mr Xavier Bertrand avait annoncé lors d une conférence de presse qu il avait demandé un bilan sur des médicaments actuellement soumis à un suivi national de pharmacovigilance. C est dans une ambiance survoltée avec en toile de fond l affaire Médiator qu une liste de 77 médicaments et 12 classes thérapeutiques a donc été communiquée fin janvier par Mr Didier Houssin, directeur général de la santé (Tab. 1). Cette liste, élaborée par l Afssaps, regroupe des médicaments particulièrement suivis «soit parce que les autorités sanitaires ont jugé *Maître de Conférences des Universités ; Praticien Hospitalier, Service de médecine interne et HTA, CHU Rangueil, Toulouse nécessaire, à titre préventif, de renforcer ce suivi, soit parce que des signaux de risque ont été détectés, justifiant une vigilance accrue». Les molécules listées font l objet d une surveillance renforcée pour différentes raisons : il y a les médicaments qui font l objet d un Plan de gestion des risques (PGR) parce qu ils sont nouveaux, ceux pour lesquels un signal d alerte dans le dossier pré- AMM est présent, ceux pour lesquels ce signal est apparu après sa commercialisation, et enfin, ceux pour lesquels un mésusage est possible ou constaté. Les médicaments plus particulièrement utilisés par les diabétologues et concernés par cette liste sont en grande majorité des médicaments nouveaux Face à l agitation que connaît aujourd hui l industrie pharmaceutique, certains patients manifestent une défiance globale à l égard de leur traitement. faisant l objet d un PGR ou ceux pour lesquels un signal a été détecté (Tab. 2) (1). Ce surcroît d informations sous-tendu par une volonté affichée de transparence peut cependant être source d anxiété pour les patients comme en attestent d ailleurs la réaction de Mr P., a fortiori si l un des médicaments prescrit est dans la liste mais pas seulement, et c est ainsi que certains patients manifestent une défiance globale à l égard de leur traitement voire même du monde de la santé en général. Au médecin de tenter d apporter des Eléonore H - Fotolia 78 Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47

4 Liste des 77 médicaments et Plan de Gestion des Risques Tableau 1 - Liste des 77 médicaments et des classes thérapeutiques. *MÉDICAMENTS Actos (pioglitazone, Takeda), Alli (orlistat, GlaxoSmithKline Santé Grand Public), Arcoxia (étoricoxib, MSD-Chibret) Arixtra (fondaparinux, GlaxoSmithKline) Bleu patente V (Guerbet) Byetta (éxénatide, Lilly) Celance (pergolide, Lilly) Cervarix (vaccin anti-hpv, GSK) Champix (varénicline, Pfizer) Cimzia (certolizumab pegol, UCB) Colokit (phosphate de sodium, Mayoly Spindler) Cymbalta (duloxétine, Lilly) Spécialités à base de dextropropoxyphène (Di-Antalvic et Propofan, Sanofi-Aventis, et génériques) Efient (prasugrel, Lilly/Daiichi Sankyo) EllaOne (ulipristal, HRA Pharma) Equanil (méprobamate, Sanofi- Aventis) Exjade (déférasirox, Novartis) Spécialités à base de fentanyl en comprimés ou en spray nasal (Effentora, Cephalon, Instanyl, Nycomed, et Abstral, ProStrakan) Ferristat (fer dextran, Pharmacosmos) Fonzylane et génériques (buflomédil, Cephalon) Galvus (vildagliptine, Novartis) et Eucreas (vildagliptine et metformine, idem) Gardasil (vaccin anti-hpv, Sanofi Pasteur-MSD) Glivec (imatinib,novartis) Médicaments à base de quinine, dont Hexaquine (Laboratoire du Gomenol) Intrinsa (testostérone, Warner Chilcott) Isentress (raltégravir,msd-chibret) Spécialités à base d isotrétinoïne et génériques Janumet et Velmetia (sitagliptine et metformine, MSD-Chibret, P. Fabre) et Januvia et Xelevia (sitagliptine, idem) Ketum (kétoprofène topique, Menarini) et génériques Lantus (insuline glargine, Sanofi- Aventis) Levothyrox (levothyroxine, Merck Serono) et génériques Lipiocis (esters éthyliques d acides gras iodés, Cis Bio International) Lyrica (prégabaline, Pfizer) Mepronizine (méprobamateacéprométazine, Sanofi-Aventis) Meopa (oxygène + protoxyde d azote) Methadone AP-HP (méthadone, Bouchara-Recordati) Spécialités à base de méthylphénidate (Ritaline, Novartis, Concerta, Janssen-Cilag) Spécialités à base de minocycline (Mynocine, Tonipharm, et génériques) Multaq (dronédarone, Sanofi- Aventis) Nexen (nimésulide, Therabel Lucien Pharma) Spécialités à base de nitrofurantoïne (Furandatine, Furadoïne, Microdoïne, Merck Serono) Noctran (acépromazine + acéprométazine + clorazépate, Menarini) Onglyza (saxagliptine, Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca) Orencia (abatacept, Bristol-Myers Squibb) Parlodel (bromocriptine, Meda Pharma) et génériques Pedea (ibuprofène injectable, Orphan Europe, groupe Bouchara- Recordati) Spécialités à base de pholcodine Pradaxa (dabigatran, Boehringer Ingelheim) Praxinor (théonédraline et caféine, Merck Serono) Prevenar 13 (vaccin contre les infections à Streptococcus pneumoniae, Pfizer) Primalan (méquitazine, Pierre Fabre) Procoralan (ivabradine, Servier) Protelos (ranélate de strontium, Servier) Protopic (tacrolimus, Astellas) Revlimid (lénalidomide, Celgene) Rivotril (clonazépam, Roche) Roactemra (tocilizumab, Roche) Rohypnol (flunitazépam, Roche) Soriatane (acitrétine, Actavis) Stablon (tianeptine, Servier) Stelara (ustekinumab, Janssen- Cilag) Stilnox (zolpidem, Sanofi-Aventis) et génériques Subutex (buprénorphine, MSD- Chibret) et génériques Thalidomide Celgene (thalidomide, Celgene) Toctino (alitrétinoïne, Basilea Pharma) Spécialités à base de tramadol Trivastal (piribédil, Servier) Tysabri (natalizumab, Elan/Biogen- Idec) Valdoxan (agomélatine, Servier) Vastarel (trimétazidine, Servier) Vfend (voriconazole, Pfizer) Victoza (liraglutide, Novo Nordisk) Xarelto (rivaroxaban, Bayer) Xyrem (oxybate de sodium, UCB) Zypadhera (olanzapine, Lilly) Zyban (chlorhydrate de bupropion, GSK) Zyvoxid (linézolide, Pfizer) CLASSES THÉRAPEUTIQUES Agonistes dopaminergiques: piribédil, pramipexole, ropinirole, apomorphine, cabergoline, pergolide, lisuride, bromocriptine, bensérazide, entacapone Antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine : fluoxétine, fluvoxamine, sertraline Anti-TNF : Humira (adalimumab, Abbott), Enbrel (étanercept, Pfizer), Remicade (infliximab, MSD-Chibret) Biphosphonates : Fosamax (acide alendronique, MSD-Chibret), Fosavance (acide alendronique, MSD-Chibret), Lytos (clodronate de sodium, Roche), Clodronate de sodium G GAM, Didronel (etidronate de sodium, Warner Chilcott), Bonviva /Bondronat /Destara (acide ibandronique, Roche/GSK), Aredia (pamidronate de sodium, Novartis), Actonel (risédronate monosodique, Sanofi-Aventis/Warner Chilcott), Skelid (tiludronate disodique, Sanofi-Aventis), Zometa (acide zolédronique, Novartis), Aclasta (acide zolédronique, Novartis) Collyres mydriatiques anticholiner- Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47 79

5 à savoir Tableau 1 - Liste des 77 médicaments et des classes thérapeutiques (suite). giques chez des patients à risques (sujets âgés et enfants) Immunoglobulines IV Sclérosants veineux : Aetoxisclerol (lauromacrogol, Kreussler Pharma), Lauromacrogol Keussler (lauromacrogol), Microsclerol et Scleremo (glycérine + alun de chrome, Bailleul), Thrombovar (teradécyl + sulfate de sodium, Kreussler) éléments de réponse les plus factuels possibles en faisant preuve d empathie. Mise sur le marché d un médicament La mise sur le marché d un médicament répond à un cahier des charges précis : tout d abord, il y a les phases pré-cliniques dans plusieurs espèces animales, par la suite, des essais de phase 1 chez un petit nombre de sujets sains afin de déterminer notamment la tolérance et la toxicité potentielle, puis, des essais de phase 2 avec études des doses, puis, des essais de phase 3, chez des patients atteints de la pathologie visée, dont la méthodologie a été encadrée notamment par des guidelines de l Agence Européenne du Médicament (EMA). Lorsque la molécule arrive à franchir toutes ces étapes, la firme dépose une demande d Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) centralisée au niveau de l Europe la plupart du temps. La phase 4 correspond à l étude du suivi post-amm du médicament et à la mise en place d études cliniques ou pharmaco-épidémiologiques après sa commercialisation dans la vraie vie. Qu appelle-t-on un Plan de Gestion des RisQUes (PGR)? Le champ d application Le PGR peut s appliquer (2) à tout type de médicament, quel que soit le type d enregistrement (national ou européen). Il doit être déposé avec le dossier d AMM par la firme pour : toute nouvelle substance active, un biosimilaire, un médicament générique lorsqu un problème de sécurité d emploi a déjà été identifié avec le médicament princeps, les thérapeutiques avancées (exemple : thérapie génique), une demande d extension impliquant un changement significatif (nouveaux dosages, nouvelles voies d administration, nouveaux procédés de fabrication d un produit issu des biotechnologies, nouvelles indications, extension pédiatrique), à la demande des autorités compétentes. Le cas échéant, l industriel devra justifier auprès des autorités les raisons pour lesquelles un PGR n est pas nécessaire. Ainsi, le PGR fait intégralement partie du dossier d AMM (dans la partie spécifique «risk Solutés de dialyse péritonéale Baxter (Extraneal, Dianéal, Nutrineal ) Vaccins antigrippaux: Mutagrip (Sanofi Pasteur-MSD), Vaxigrip (idem), Tetagrip (idem), Influvac, Immugrip (Pierre Fabre), Agrippal (Novartis), Gripguard (idem), Previgrip (idem), Fluarix (GSK) Vaccins anti-grippe A(H1N1): Celvapan (Baxter), Pandemrix (GSK), Focetria (Novartis), Panenza (Sanofi Pasteur MSD) Vaccins anti-hépatite B: Genhevac (Sanofi Pasteur-MSD), Engerix B (GSK), Hbvaxpro (Sanofi Pasteur- MSD), Twinrix (GSK), Infanrix Hexa (idem), Fendrix (idem) Spécialités à base de vitamines D, A, C et E indiquées dans la supplémentation chez le nourrisson management plan»). Si le PGR n est pas satisfaisant, une objection majeure à la mise sur le marché peut être exprimée. Un PGR peut même être déposé après la mise sur le marché si de nouvelles données sur la sécurité de l emploi et la tolérance de la molécule apparaissent. Celui-ci sera établi à la demande de l Agence Européenne, des états membres ou de l Afssaps. La réglementation en vigueur A l heure actuelle, les industriels doivent se référer à des textes, définis d après les réglementations européenne et internationale stipulant que le demandeur doit joindre éventuellement à chaque nouvelle demande d AMM un PGR. Sont notamment décrits le plan de pharmacovigilance et les conditions selon lesquelles un PGR doit être soumis. Des recommandations très claires sur la conduite des études après l AMM (considérations éthiques, rôle respectif des autorités, déclarations des effets indésirables et rapport final) sont signalées aux industriels. Toutefois, il y a également une réglementation nationale issue de la transposition des dispositions prévues par l Europe pouvant s appliquer aux demandes 80 Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47

6 Liste des 77 médicaments et Plan de Gestion des Risques Tableau 2 - Médicaments particulièrement utilisés par les diabétologues. PGR PGR Mesures de surveillance actions en cours européen national renforcée, enquêtes et motifs de suivi Actos oui oui Suivi renforcé de PV. Réévaluation du B/R (pioglitazone, Takeda), Etude de tolérance sur le risque envisagée. Examen CV et les cancers de vessie au 2 e semestre 2011 Alli (orlistat, Glaxo oui oui Suivi renforcé de PV Réévaluation du B/R SmithKline Santé Mésusage, troubles pancréatiques envisagée Grand Public), et hépatiques, Fiche publique de PGR Examen de toxicité hépatique en cours Byetta (éxénatide, Lilly) oui oui Suivi renforcé de PV :risque Suivi renforcé de pancréatites, de troubles gastrointestinaux et perte de poids, Etude d utilisation européenne Fiche publique de PGR Champix (varénicline, oui oui Suivi renforcé de PV :signal Bilan prévu à 3 ans de Pfizer) de troubles psychiatriques commercialisation en et conduites suicidaires fev 2011, Examen Fiche publique de PGR du renouvellement d AMM en cours Cymbalta (duloxétine, oui oui Suivi renforcé de PV : Examen par comité Lilly) troubles hépatiques, risque suicidaire technique de Etude d utilisation française pharmacovigilance Points annuels Afssaps/ mars 2011 pharmacovigilance/firme Fiche publique de PGR Galvus (vidagliptine, oui oui Suivi renforcé de PV mis en place Examen par comité Novartis) et Eucreas lors de la commercialisation technique de vidaglinptine et metformine, Modification de RCP en 2008 pharmacovigilance idem) en raison d atteintes hépatiques mai 2011 Etude d utilisation européenne Fiche publique de PGR Janumet et Velmetia oui oui Suivi renforcé de PV : atteintes (sitagliptine et metformine, musculaires Modification du RCP MSD-Chibret, P. Fabre) en oct 2010 (rajout des pancréatites et Januvia et Xelevia aigues). Etude d utilisation européenne (sitagliptine, idem) Fiche publique de PGR Lantus (insuline glargine, oui oui Suivi renforcé de PV : risque de cancer Résultats d études post Sanofi-Aventis) suggéré dans plusieurs études AMM attendues mi pharmacoépidémiologiques 2011 Etude française en cours d élaboration Levothyrox (levothyroxine, non non Enquête de PV en cours Inspection pharmaceu Merck Serono) et génériques Signal d inefficacité des génériques tique en cours Résultats des études de bioéquivalence du générique non conformes Lyrica (prégabaline, Pfizer) oui oui Suivi renforcé de PV : surveillance de Examen par comité certains risques en particulier cutanés technique (toxidermies graves), oculaires, de pharmacovigilance hématologiques en 2011 Onglyza (saxagliptine, oui oui Suivi renforcé de PV lors de la mise Examen par comité Bristol-Myers Squibb/ sur le marché. Fiche publique de PGR technique de pharma- AstraZeneca) covigilance en 2011 Victoza (liraglutide, Novo oui En cours Suivi renforcé de PV : pancréatites et Nordisk) d élabo- risque de cancer notamment ration cancer médullaire thyroidien PV : pharmacovigilance Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47 81

7 à savoir d AMM nationale. Ainsi, l Afssaps peut demander la mise en place de mesures spécifiques en France avec, par exemple une surveillance renforcée ou des activités de minimisation des risques (suivi de pharmacovigilance ) (Tab. 3). La discussion des PGR a lieu bien souvent très en amont du dépôt d un dossier d AMM à l initiative des firmes et/ou de l Afssaps. C est d autant plus vrai lorsque la France est pressentie pour être (co)rapporteur ou état référent du projet. Il est en effet fortement conseillé aux laboratoires de prendre contact avec l Afssaps très en amont du dépôt d AMM afin de définir notamment les études post-amm, et les mesures complémentaires éventuelles à mettre en place en France. Comment est organisée l activité de gestion des risques à l afssaps? Une cellule PGR-pharmacoépidémiologie constituée essentiellement de pharmacoépidémiologistes est en charge de l évaluation des PGR européens et nationaux. En appui de cette cellule, depuis 2009, devant l essor très important de la pharmaco-épidémiologie, un groupe de travail pluridisciplinaire a été constitué et regroupe des experts recrutés pour leurs compétences en gestion des risques et pharmaco-épidémiologie-biostatistiques, pharmacovigilance, addictovigilance, médecine et pharmacologie. Leur rôle est d expertiser les protocoles d études soumis par les industriels ou demandés par les autorités de santé, d en évaluer les résultats et l impact en termes de santé publique. Il doit également évaluer l intérêt et la pertinence de conduire des études complémentaires pour prendre en compte les spécificités du système de santé français. En cas de mésusage potentiel, des études d utilisation peuvent être proposées. En interne à l Afssaps, des collaborations sont développées entre la cellule PGR et : les unités responsables de l évaluation continue du rapport bénéfice-risque en pré ou post-amm (unités pharmacotoxico-cliniques, département de pharmacovigilance, unités d évaluation préclinique notamment) ; le département de publicité et bon usage des produits de santé ; l unité ATU du département de l évaluation des médicaments à statut particulier ; le département de l inspection des essais, de la pharmacovigilance et de la sécurité (au courant de la mise en place des études post-amm au niveau national) ; le système national de toxicovigilance. En externe, une coordination existe avec la DGS (Direction Générale de la Santé), la HAS (Haute Autorité de santé) pour partager l information et définir précisément les objectifs des études de surveillance. L Afssaps a publié un bilan sur 5 ans de son activité de gestion des risques (Tab. 4) (2) Les outils de la surveillance du risque Suivi national de pharmacovigilance Un suivi renforcé par un centre régional de pharmacovigilance peut être mis en place dès la commercialisation pour des produits innovants, s il existe des risques majeurs potentiels ou identifiés ou lorsque des données de sécurité d emploi sont insuffisantes, que l utilisation promet d être large. Une enquête de PV spécifique peut aussi être mise en place après l identification d un signal pendant la commercialisation. Il y a ainsi un partage des données Tableau 3 - Liste des critères et des situations à prendre en compte pour analyser le besoin d un PGR national. 1. Situations liées à l organisation du système de soin et pratique médicale (prescription-délivrance-administration-surveillance du patient) Conditions d accès au produit (exemple : stupéfiants) Pratiques de prescription spécifiques à la situation française (exemple : prescription des hypnotiques, anxiolytiques, antibiotiques ) Recommandations de prescription définies par les autorités françaises (exemple : campagne de vaccination nationale contre l hépatite B) Risque d utilisation non conforme à l AMM (mésusage) Risques potentiels liés aux conditions d utilisation du produit 2. Situations relatives aux produits Offre thérapeutique différente-profil d interactions médicamenteuses Risque de pharmacodépendance Perception locale du risque : classe de produits pour laquelle il y a déjà eu des problèmes en France 3. Situations relatives à la pathologie Epidémiologie particulière (exemple pneumocoque). 82 Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47

8 Liste des 77 médicaments et Plan de Gestion des Risques entre le centre qui est en charge du suivi, la firme et l Afssaps par des échanges réguliers. L exploitation des bases de données L Afssaps a accès aux données des bases nationales du programme de médicalisation des systèmes d information (PMSI) qui permet d analyser l activité des établissements hospitaliers. Ainsi, des études ponctuelles pourraient être faites, notamment sur les médicaments hors- GHS. De même, l Afssaps peut être amenée à utiliser les données issues du EGB (Echantillon Généraliste des Bénéficiaires) ainsi que les données de l IMS. Des partenariats Des partenariats avec les sociétés savantes sont également mis en place pour renforcer la participation des professionnels de santé au processus d évaluation. Les projets en cours Au niveau français Des collaborations avec la Caisse Nationale d Assurance- Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS) sont en cours, permettant l exploitation de l ensemble des données sur les remboursements des médicaments. Au niveau européen Le renforcement des PASS (Sponsored Post Authorisation Safety study) : les résultats de ces études d évaluation devront systématiquement être communiqués dans un délai défini avec publications rapides des résultats. En effet, leur évaluation montre des imperfections dans le choix des populations étudiées et sur la durée des études notamment (4). Tableau 4 - Bilan de l Afssaps en 2009 : évaluation du fonctionnement sur 5 ans. Celui-ci confirme : Une augmentation de l activité suscitée par la soumission des PGR L importance d une gestion transversale et d une interaction précoce avec les laboratoires pharmaceutiques Le rôle majeur des réseaux de pharmacovigilance et d addictovigilance notamment après la mise sur le marché La nécessité d avoir d autres partenaires comme les professionnels de santé ou les sociétés savantes voir les associations de patients Le rôle crucial à des études pharmaco-épidémiologiques qui évaluent la sécurité d emploi avec nécessité de coordination avec la HAS, la DGS et le CEPS (Comité Economique des Produits de Santé). La contribution importante du groupe d experts qui travaillent en collaboration avec la cellule PGR puisque leurs objectifs sont d évaluer, de quantifier et de caractériser les risques. Une réorganisation de la pharmacovigilance est également envisagée avec une nouvelle législation communautaire publiée le 15 décembre 2010 qui élargit la définition d un effet indésirable et améliore la détection des signaux, élargit la notification au niveau des patients et identifie des «médicaments sous surveillance communautaire» (5). Un renforcement de la validation et du suivi des études post-amm est prévue tandis que la communication avec les professionnels de santé est renforcée par le biais d un portail web européen. La diffusion de l information Toutes les informations relatives à l organisation et au contenu de l activité PGR sont disponibles sur le site Internet de l Afssaps. Elles sont destinées au grand public et aux laboratoires. Des fiches de synthèse de certains PGR à l attention des professionnels de santé sont également élaborées et diffusées sur le site de l agence depuis 2007 ( Ainsi, de 2005 à 2009, 244 PGR ont été examinés par la cellule : il s agissait majoritairement de dossiers évalués en pré-amm et relevant d une procédure centralisée, 11 dossiers étant issus d une procédure nationale. que dire à nos patients? Lorsque le patient pose des questions sur un médicament de la liste Prendre acte de sa demande et appréhender ce qu il croit, ce qu il craint et ce qu il veut. Mettre en avant le rapport bénéfice-risque favorable d un médicament lorsqu il est prescrit dans le cadre de l AMM sans lequel les autorités de santé n auraient pu admettre la mise sur le marché de la molécule. Admettre que tous les nouveaux médicaments sont nouveaux et que la durée de suivi est moins longue que celle d un plus anciennement commercialisé. Mais, en contrepartie, préciser que le renforcement de la législation au cours du temps Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47 83

9 à savoir améliore la connaissance des nouveaux médicaments, parfois à leur détriment puisque les plus anciens n ont pas toujours fait l objet d un dossier aussi précis sur leur efficacité ou la survenue d éventuels effets indésirables. Signaler que le cahier des charges impose désormais pratiquement tout le temps la mise en place d un PGR. Situer la gravité de sa maladie (diabète et complications ; HTA et AVC ). Enfin, signaler que l espérance de vie augmente dans les pays industrialisés dans toutes les classes d âge, y compris chez les diabétiques, les hypertendus, et que les médicaments n y sont pas étrangers. Si, en désespoir de cause, le patient veut arrêter son traitement, le substituer par une molécule plus ancienne quand cela est possible avec réévaluation de la tolérance à court terme. Mieux vaut, à mon sens, encadrer un switch de traitement qu arrêter le traitement à domicile sans suivi (attitude qui ne concerne pas la prescription de vaccins). Lorsque le patient n exprime aucune demande particulière, la majorité des cas Le plus simple serait de ne rien demander et la tentation est forte! Pourtant Il convient de faire un état des lieux de tous les médicaments pris par le patient (et pas seulement ceux à visée antidiabétique) en confrontant les données de l interrogatoire à celles de l ordonnance apportée. Cette analyse offre souvent bien des surprises car certains médicaments sont omis ou d autres rajoutés et pas seulement à l occasion de modifications thérapeutiques. L exemple classique est la non-prise des diurétiques «quand je sors, quand je viens vous voir, quand je garde mes petits-enfants» c est-à-dire jamais! L observance reste médiocre dans les maladies chroniques. Par la suite, il ne faut pas hésiter à interroger sur la façon dont le (la) patient(e) appréhende son traitement : est-il régulièrement pris, quelle en est la tolérance, y a-t-il des réticences exprimées à l égard de certains médicaments? C est là encore l occasion de savoir quelles sont les connaissances et les croyances du patient à l égard de son traitement (la statine n est pas destinée à faire baisser les chiffres de PA par exemple) et de dépister des effets indésirables non signalés et autogérés (mictions impérieuses sous diurétiques, chute de cheveux sous statines avec arrêt de celles-ci, vacances thérapeutiques avec les injectables ). Certains objecteront qu évoquer les réticences risque de provoquer celles-ci comme le fait de lire les notices dans les boîtes qui majorerait le risque d effets secondaires Il n y a pas d élément de preuve disponible en ce sens ; par ailleurs, un patient éduqué qui participe activement à la gestion de son traitement est la règle, en particulier dans le domaine de la diabétologie et du risque cardiovasculaire (mais pas seulement). Evoquer le rapport bénéficerisque favorable d une molécule est aussi une manière de partager son savoir et (peut-être) de rassurer un patient inquiet car finalement, en dehors d une mise en accusation des intervenants de la santé dont nous faisons partie, le patient cherche avant tout à se rassurer et la masse d informations délivrées pas toujours chronologiquement provoque une anxiété chez certains d entre eux, amenés à prendre de nombreux médicaments sur une durée longue. Dans tous les cas Mieux vaut maintenir le dialogue et inciter le patient à faire part de ses éventuelles réticences mais en l engageant à ne jamais arrêter son traitement (à moins d un effet secondaire grave) sans en avoir préalablement discuté avec son médecin. Cette démarche est particulièrement justifiée pour les antiagrégants plaquettaires (en cas de stent coronaire, risque de thrombose à l arrêt). Mr P., après avoir soigneusement parcouru la liste qu il a finalement donnée à l externe Marie* «pour qu elle soit au courant» a considéré n avoir aucun des médicaments cités et a décidé de continuer à prendre les siens n * les noms ont été changés Mots-clés : Plan de gestion des risques, PGR, Diabète, Pharmacovigilance Bibliographie 1. Suivis renforcés : enquêtes de pharmacovigilance en cours L activité de gestion des risques à l Afssaps: organisation, fonctionnement, partenariats et développements. Bilan Liste des critères et des situations à prendre en compte pour analyser le besoin d un PGR national Giezen TJ, Mantel-Teeuwisse AK, Straus MJM et al. Evaluation of post-authorization safety studies in the first cohort of EU risk management plan at time of regulatory approval. Drug Saf 2009 ; 32 : La nouvelle législation communautaire relative à la pharmacovigilance publiée le 15 décembre Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47

10 sur le web Retrouvez Diabète & Obésité en ligne, votre rendez-vous mensuel en diabétologie. Sur le site retrouvez : d le dernier numéro de Diabète & Obésité feuilletable en ligne, d les archives de la revue (articles en pdf, revues en version numérique), d les numéros spéciaux dédiés aux congrès français et internationaux, et les suppléments, d l actualité de la Diabétologie, régulièrement mise à jour, d l agenda des congrès à venir en diabétologie, en France et dans le monde (tous les renseignements utiles, les dates limites de soumission de vos abstracts), d les liens utiles, d les petites annonces, consultation et multidiffusion des annonces sur et offres-sante.fr, d la newsletter mensuelle. Abonnez-vous à la revue Diabète & Obésité et accédez aux archives du magazine + feuilletez les numéros sur (accès gratuit réservé aux abonnés*) L abonnement à la revue Diabète & Obésité vous permet de bénéficier d un accès illimité et gratuit à l intégralité des sites d Expressions Santé : A très bientôt sur

11 Interspécialités Diagnostic et traitement de la rétinopathie diabétique Actualités Dr Catherine Favard* Introduction La rétinopathie diabétique (RD) demeure la première cause de cécité légale (acuité visuelle inférieure à 1/10) chez les moins de 60 ans dans les pays développés et son incidence dans les prochaines décennies devrait croître parallèlement à celle du diabète. La mise en évidence du rôle du VEGF sécrété par la rétine ischémique et induisant la prolifération néovasculaire et les œdèmes maculaires diabétiques (OMD) a permis d envisager de nouveaux traitements de la RD. Si la photocoagulation panrétinienne (PPR) des territoires ischémiques est toujours indiquée, de nouveaux lasers permettent de la réaliser plus facilement et sans risque. De plus, le traitement des OMD est en pleine mutation et les injections intravitréennes (IVT) d anti-vegf ou de corticostéroïdes nous permettent désormais d en améliorer le pronostic visuel par rapport au traitement laser classique. Prévention de la rd Les études récentes évaluent la prévalence de la RD et de l OMD en Europe à respectivement environ 40 % et 8 % chez les diabétiques de type 1 et 30 % et 13 % chez les type 2. L équilibration du diabète de la tension artérielle et des lipides permettent de réduire l incidence et la progresssion de la RD comme l ont montré des études anciennes et récentes. Les études du DCCT et de l UKPds Les études du DCCT pour les type 1 et de l UKPDS pour les type 2, ont montré qu une meilleure équilibration du diabète (HbA1c < 7 %) diminuait *Centre Ophtalmologique de l Odéon, Centre Iéna Vision, Fondation Adolphe de Rothschild, Paris de 76 % l incidence et de 54 % le risque de progression de la RD à 6,5 ans et ce jusqu à 10 ans même après le retour à une équilibration standard (HbA1c 8 %) pour le DCCT, et diminuait de 28 % l indication des traitements laser et le risque de progression de la RD de 21 % à 10 ans pour l UKPDS. L UKPDS a également montré que l équilibration stricte de la tension artérielle (TA < 150/85 mmhg contre TA < 180/105 mmhg) diminuait de 47 % le risque de baisse visuelle de 3 lignes, de 35 % les traitements laser et de 34 % le risque de progression de la RD. Les autres études Les études EUCLID avec ACE inhibitor (lisonipril), DIRECT avec inhibiteur du récepteur à l angiotensine (cilexetil) et récemment RASS avec losartan ou énalapril ont aussi montré respectivement une diminution de l incidence et du risque de progression de la RD. L équilibration des lipides par fénofibrate (étude FIELD) et par fénofibrate et/ou simvastatine (étude AC- CORD) permet également de réduire le risque de progression de la RD. Récemment, l étude ACCORD (1) a montré sur diabétiques de type 2 que l équilibration intensive du diabète (HbA1c < 6 % par rapport à une équilibration standard avec 7 % < HbA1c < 7,9 %) associée à une équilibration intensive de la TA (TA systolique < 120 mmhg par rapport à TA < 140 mmhg) et des lipides, réduisait le risque de progression de la RD à 4 ans à 7,3 % contre 10,4 % chez les sujets avec équilibration standard. Cependant, au prix de complications majeures avec trois fois plus d accidents hypoglycémiques et augmentation de 27 % de la mortalité. Diagnostic de la rd La prévalence du diabète La prévalence du diabète (4 % actuellement) augmente en France comme partout dans le monde et l on estime à le nombre des diabétiques non suivis. 86 Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47

12 Diagnostic et traitement de la rétinopathie diabétique Figure 1 Femme : 37 ans ; DID : 30 ans ; Enceinte : 2 mois ; RD proliférante. A. AF RD proliférante avec néovaisseaux prérétiniens. B. PPR laser Pascal en 3 séances des arcades temporales à l ORA, 6000 impacts. C. AF post-ppr complète : disparition des vaisseaux prérétiniens. Le dépistage de la rd Le dépistage de la RD est depuis 2004 possible dans des centres de dépistage situés dans des centres et réseaux de santé ou dans des hôpitaux (OPHDIAT en région parisienne). Un orthoptiste prend des clichés de la rétine, sans dilatation de la pupille, grâce à un rétinographe non mydriatique et les clichés sont transmis par Internet sécurisé au centre de lecture. Des ophtalmologistes experts interprètent ensuite les clichés, diagnostiquent le stade de la RD et informent le patient de consulter leur ophtalmologiste en cas de RD. En 2007, plus de patients ont ainsi été examinés dont 30 % présentaient une RD. En pratique L examen du fond d œil annuel est impératif (recommandations de l ALFEDIAM) dès la découverte du diabète chez les type 2 et à partir de l adolescence chez les type 1, ce rythme se raccourcissant à 6 ou 4 mois si la RD progresse au stade préproliférant sévère ou proliférant ou si apparaît un OMD. La surveillance du FO est également plus rapprochée en cas : - d équilibration brutale du diabète, - de grossesse, - de décompensation rénale ou tensionnelle, - d opération de la cataracte. Le suivi angiographique n est utile qu à partir du stade RD préproliférante pour mettre en évidence les territoires ischémiques et en cas d OM pour analyser les capillaires et microanévrismes diffusants responsables de l OMD. L angiographie a pour rôle de guider le traitement laser. L OCT (Optical Coherence Tomography), analyse en coupe de la rétine, est indispensable pour le diagnostic et le suivi de l OMD permettant : d en analyser le type (cystoïde, diffus, mixte), de rechercher une traction par une membrane épirétinienne ou par la hyaloïde postérieure, de quantifier l OMD en mesurant l épaisseur fovéolaire. Traitement laser de la rd Vieux de plus de 50 ans, le traitement laser de la RD a été révolutionné depuis 3 ans par les lasers multispots ou Pattern lasers tel que le laser PASCAL (Optimedica) qui a été le premier mis au point ou le récent performant laser VALON (EBC Médical). Ces lasers permettent d appliquer en un seul coup de pédale plusieurs impacts disposés en pattern carré de 4 à 25 impacts. Cela permet de réduire la durée et le nombre des séances de PPR (1 à 3 au lieu de 4 à 6) en augmentant à plus de (au lieu de 500) le nombre d impacts appliqués en une séance de moins de 15 minutes (2). De plus, les impacts courts de 20 ms au lieu de 100 ms permettent de diminuer la brûlure thermique d une part des couches rétiniennes superficielles facteur d inflammation et d OMD induit, d autre part de la choroïde source de douleur, et enfin de limiter l extension latérale des impacts réduisant le risque d extension secondaire et de confluence à long terme des impacts. Des traitements PPR courts, indolores et en deux fois moins de séances avec moindre risque d OMD et de scotome induit, sont donc désormais possibles (Fig. 1). La vitrectomie Indications La vitrectomie est indiquée en cas de RD proliférante compliquée d HIV ne se résorbant pas à 3 mois et sera d autant plus précoce que la PPR n a pas pu être effectuée avant l hémorragie ou qu il existe des tractions rétiniennes par les néovaisseaux. Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47 87

13 Interspécialités Figure 2 - RD proliférante + hémorragie intravitréenne. A. RD proliférante avec traction fibrovasculaire maculaire traitée par laser PPR et vitrectomie. B. Trou maculaire lamellaire. Figure 3 A. Homme 63 ans, RD proliférante et OMD pré laser Pascal, AV OG 1/10. B. 21 mois post laser PPR et grid, régression exsudats et OM, AV 4/10. La vitrectomie est le traitement des tractions fibrovasculaires du pôle postérieur ou des décollements de rétine mais avec un moins bon pronostic visuel. Injections intravitréennes d anti-vegf Une injection intravitréenne (IVT) d anti-vegf 7 jours avant la vitrectomie (faisant régresser les néovaisseaux (NVX)) limite les risques d hémorragie per ou postopératoire, diminue de moitié le temps opératoire et améliore le pronostic visuel à 6 mois (3). Mais, 1 mois après l IVT, quand l anti-vegf est résorbé, les NVX récidivent et le traitement laser PPR per ou post-opératoire des territoires ischémiques demeure obligatoire. De plus, les anti-ve- GF font rétracter les voiles néovasculaires et sont donc à injecter dans les 7 jours avant la vitrectomie car des cas de décollement de rétine (DR) secondaires postinjection ont été décrits. En pratique La vitrectomie se fait maintenant en utilisant des sondes de 23 ou 25 Gauge n obligeant pas à suturer les orifices, ce qui raccourcit les temps opératoires (Fig. 2). Les complications Les complications post-opératoires (décollement de rétine, hémorragies, OM) sont maintenant rares sauf dans les cas de RD proliférantes opérées au stade ultime avec décollement de rétine déjà ancien. Glaucomes néovasculaires Les IVT d anti-vegf permettent également de traiter les glaucomes néovasculaires en faisant régresser les néovaisseaux de l angle iridocornéen. Traitement de l omd Le laser Le laser argon focal et en grid a été en 1985 (ETDRS) le premier traitement prouvé efficace de l OMD pour, à 3 ans, diminuer de 50 % le risque de baisse vi- 88 Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47

14 Interspécialités suelle et remonter l acuité de 3 lignes ou plus dans 3 % des cas. Les nouveaux pattern lasers type PASCAL (Fig. 3) permettent d effectuer un traitement laser grid avec un pattern de 83 impacts appliqués en quinconce autour de la fovéa en moins de 2 secondes réduisant le risque d impacts fovéolaires. Cependant, des impacts d intensité variable peuvent être nécessaires en fonction de l épaississement maculaire et doivent être répartis sur l ensemble des territoires œdémateux ce qui implique un traitement point par point complémentaire. Les impacts de 10 ou 20 ms, au lieu de 100 ms des lasers classiques, permettent également de limiter l extension latérale et en profondeur de la brûlure des couches rétiniennes maculaires ce qui diminue le risque de scotome induit (4). Les lasers diode micropulse avec des impacts répétés ultracourts (nanosecondes) ne lésant que l épithélium pigmentaire permettent un traitement encore plus sélectif au niveau de l épithélium pigmentaire avec impacts non visibles mais posent le problème de leur positionnement. Ces deux types de laser semblent aussi efficaces que le laser conventionnel pour traiter les OMD. Enfin, l aire du laser semi-automatique est en préparation avec des lasers couplés en direct à l imagerie du fond d œil et à l angiographie (Navilas, 0D-OS, Retina Navigation Company). les Injections intravitréennes d anti-vegf Traitement de l omd. Etudes anti-vegf / Triamcinolone /Laser Etude Gain AV O 2 lignes Nb IVT à 1 an RESOLVE Lucentis 61 % 10 RESTORE Lucentis 37 % 7 Macugen DRSG 37 % (9 à 1 an/6 à 2 ans) BOLT Avastin 31 % 9 DRCRnet Lucentis 54 % 8-9 (3-4 à 2 ans) DRCRnet Kénacort 33 % 3 DRCRnet Laser 30 % IVT antivegf : efficaces à 2 ans, bien tolérées - Mais injections répétées : 3 initiales, puis fonction évolution OM en OCT - Nécessité d un suivi /4-6 sem en OCT puis réinjections IVT Triamcinolone : efficaces à court-moyen terme - Effet rapide plus important transitoire sur 3 mois - Mauvais résultats à 1-2 ans et complications cataracte, hypertonie - Intérêt si pseudophakes et réinjections problématiques Le ranibizumab Le ranibizumab (Lucentis ) (fragment Fab d anticorps anti-vegf non sélectif en inhibant toutes les isoformes et coûtant 900 euros par injection) utilisé depuis 5 ans en IVT dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l âge, vient d être autorisé par la CEE pour traiter les OMD. L étude RESOLVE (phase II) chez les sujets avec OMD traités par IVT mensuelles de Lucentis (0,5 mg) a montré, à 1 an (avec 10 IVT), un gain visuel de 10,3 lettres (2 lignes d échelle ETDRS) contre une perte de 1,4 lettres (0,25 ligne) chez les sujets témoins non traités. De plus, l étude RESTORE (phase III) a également montré à 1 an (avec 7 IVT) que l OMD traité par IVT mensuelles de Lucentis seul ou en association à un traitement laser permettait d augmenter respectivement l acuité de 6,8 lettres et 6,4 lettres (environ 1,5 lignes d acuité) contrairement au traitement laser seul n augmentant l acuité que de 0,9 lettres. Dans les 2 études, l incidence des complications thrombo-emboliques était inférieure à 3,5 %, similaire à celle de la population du même âge non traitée, 5 à 8 % d hypertension artérielle induite. Les complications ophtalmologiques étaient minimes : pas d hypertonie oculaire, pas de cataracte et risque d endophtalmie de 1,4 % comme dans les autres études avec IVT. Les IVT toutes les 6 semaines de 0,3 mg de ranibizumab (ARN aptamer inhibant le VEGF 165 seul, coûtant 900 euros l injection) dans la Macugen diabetic Retinopathy study Group montrent des résultats similaires à l étude RESTORE à 1 an. Le bévacizumab Le bévacizumab (Avastin ) est le premier anticorps complet monoclonal du VEGF mis au point pour les chimiothérapies du cancer du côlon et inhibant toutes les isoformes du VEGF n a pas d AMM mais peut être préparé par les pharmacies hospitalières pour les IVT (avec un coût de 50 euros). L étude rétrospective de la Pan American Collaborative Study Group a montré, à 2 ans, que les IVT d Avastin (5,8 IVT de 1,25 ou 2,5 mg en moyenne espacées de 3 mois), permettaient un gain visuel moyen de 12 lettres (2,5 lignes) avec complications sys- 90 Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47

15 Diagnostic et traitement de la rétinopathie diabétique Figure 4 - Femme 60 ans. A. AV OD : 4/10 ; épaisseur maculaire 434 mm. B. Post 3IVT Avastin ; AV OD : 5/10 ; épaisseur maculaire 361 µm. témiques et oculaires comparables aux autres anti-vegf. En revanche, le traitement secondaire par IVT d Avastin de patients avec OMD déjà traité par laser a montré à un an (étude BOLT) (5) un gain visuel de seulement 8 lettres chez les patients traités par IVT contre une perte de 0,5 lettre chez les sujets retraités par laser seul (Fig. 4). Perspectives Le traitement précoce par IVT anti-vegf semble donc permettre une meilleure amélioration du pronostic visuel. D autres anti-vegf sont à l étude : VE- GF-trap (protéine de fusion bloquant les récepteurs), cand 5 (ARN neutralisant l ARNm du VEGF) pour essayer d obtenir de meilleurs résultats visuels en moins d injections. Figure 5 - Femme 50 ans, RD Proliférante,OM traité laser grid puis IVT 4 mg triamcinolone. A. AV = 20/400 pré-laser. B. 20/100 1 mois post-ivt Kénacort. C. 20/200 5 mois post-ivt Kénacort. les Injections intravitréennes de corticoïdes Utilisées depuis 10 ans, les IVT d acétonide de triamcinolone (Kénacort, IVT de 1 à 4 mg voire 20 mg) induisent une régression de l OMD et une amélioration de l acuité de 10 à 15 lettres rapides mais avec effet transitoire limité à 4-5 mois en moyenne. De plus, leurs effets secondaires sont problématiques : cataracte induite, hypertonie oculaire en moyenne dans 40 % des cas (proportionelle à la dose de triamcinolone injectée) pouvant nécessiter un traitement chirurgical dans 5 % des cas, endophtalmies dans 1 % des cas, et réactions inflammatoires aseptiques liées au solvant encore plus fréquentes. L étude DRCRnet de (6) a montré à 1 an une meilleure acuité visuelle chez les sujets traités par IVT de 4 mg de triamcinolone par rapport aux sujets traités par laser mais de 16 à 24 mois, ces résultats s inversaient avec supériorité du traitement laser. De plus, l étude DRCRnet de 2010 (7) a comparé, sur 854 yeux, quatre traitements randomisés de l OMD : - le laser seul, Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47 91

16 Interspécialités Figure 6 Homme de 66 ans ; DID : 15 ans ; Bav OD 1/10 P10. A. AF montrant un œdème maculaire cystoïde OD. B. OCT : OMD tractionnel à traiter par vitrectomie. - les IVT de ranibizumab suivies de laser, soit précoce dans les 10 jours, soit à 6 mois - et enfin, les IVT de triamcinolone suivies de laser précoce. A 1 et 2 ans, les 2 groupes traités par IVT de ranibizumab et laser précoce ou différé gagnaient 9 lettres (1,75 lignes) et 2 lignes ou plus dans 50 % des cas contre un gain de 3 lettres (0,75 lignes) et 2 lignes ou plus dans 30 % des cas traités par laser seul. En revanche, les IVT de triamcinolone s accompagnaient à 1 et 2 ans, d un gain visuel de seulement 4 lettres (0,75 ligne) et d un gain de 2 lignes ou plus dans 33 % des cas avec efficacité donc comparable à celle du traitement laser seul. Cependant, chez les pseudophakes, les résultats visuels des IVT de triamcinolone et laser étaient similaires à ceux des IVT de ranibizumab et laser cela impliquant un rôle des cataractes induites dans les mauvais résultats visuels des IVT de triamcinolone chez les sujets phakes (Fig. 5). Les implants intravitréens de corticoïdes Les implants intravitréens de corticoïdes sont injectés en intravitréen sous anesthésie topique avec des injecteurs et ont l avantage, par rapport aux IVT de triamcinolone, soit de moindres effets secondaires, soit d une durée d action plus prolongée. L implant résorbable de dexaméthasone de 700 µg (Ozurdex ) a une durée d action de 3 à 6 mois (8) et permet à 3 et 6 mois respectivement un gain visuel de 2 lignes ou plus dans 35 % et 32 % des cas implantés Ozurdex contre 13 % et 21 % des cas chez les sujets contrôle, avec hypertonie supérieure à 25 mmhg chez seulement 13 % des cas et peu ou pas de cataracte induite. Les implants intravitréens résorbables d acétonide de fluorocinolone de 0,2 et 0,5 µg/j (Illuvien ) ont l avantage d une durée d action de 24 à 36 mois (FAME study, 2010) avec action plus importante et prolongée pour l implant de 0,5 µg avec à 12 mois un gain visuel de moyen de 5,7 lettres et 3 lignes ou plus chez 20 % des implants 0,5 µg/j contre gain moyen de 1,3 lettres et de 3 lignes ou plus dans 15 % des implants à 0,2 µg/j mais avec l inconvénient d effets secondaires plus importants avec hypertonie et cataracte induites dans 1/3 et 2/3 des cas respectivement pour l implant 0,5 µg/j (9). La vitrectomie La vitrectomie est indiquée lorsque l OCT montre un OMD associé à une membrane épirétinienne ou à une traction vitréomaculaire ou fibrovasculaire avec un excellent gain visuel moyen de 3 lignes en post-opératoire (10) (Fig. 6). De plus, en l absence de syndrome de traction maculaire, la vitrectomie permet d éliminer les facteurs vitréens d OM tels que le VEGF, d améliorer l oxygénation maculaire, et semble permettre des améliorations visuelles jusqu à 50 % des cas. Cependant, il s agit d études rétrospectives avec toujours risques de complications (hémorragies, décollements de rétine, cataracte) et baisse visuelle survenant dans plus de 15 % des cas. Il faut donc attendre les résultats de l étude randomisée multicentrique VITRILASE qui est en cours en France pour évaluer le bénéfice de la vitrectomie pour les OMD chroniques sans traction. Conclusion Le dépistage de la rétinopathie diabétique est en train d évoluer grâce aux progrès de la télémédecine tandis que le traitement la- 92 Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47

17 Interspécialités ser de la RD proliférante devient moins pénible pour le patient et plus facile pour l ophtalmologiste grâce aux lasers pattern. La chirurgie de la RD proliférante devient plus performante, facilitée par les IVT pré-opératoires d anti-vegf et la vitrectomie par petites incisions permettant de diminuer les temps opératoires et les complications hémorragiques. Le traitement laser de l OMD est toujours indiqué en cas d OMD focal et devient plus précis et sélectif grâce aux nouveaux lasers. Cependant, le traitement des OMD diffus ou mixtes est en train d être révolutionné par les IVT d anti-vegf et de corticoïdes qui permettent de bien meilleures améliorations de l acuité visuelle. Cependant, 7 à 10 IVT d anti-vegf la première année et 3 à 6 la 2 e année sont nécessaires ainsi qu un suivi quasi mensuel de l OMD en OCT ce qui rend ce type de traitement très contraignant et coûteux. Les IVT de triamcinolone et les implants intravitréens de corticoïde ont l avantage d un moindre rythme d injections mais posent le problème des effets secondaires à type d hy- Figure 8 - En pratique : traitement de l OM diabétique. pertonie et de cataracte qui en réduisent la tolérance et le pronostic visuel. Si le laser semble garder sa place pour traiter les OMD modérés avec bonne acuité, les IVT d anti-vegf ou de corticoïdes semblent désormais à utiliser en première intention seules ou en association au traitement laser pour améliorer le pronostic visuel des patients présentant une baisse d acuité à 5/10 ou moins et /ou un OMD important (Fig. 8). L efficacité et la tolérance à long terme de ces traitements par IVT de l OMD restent à évaluer et leur prise en charge n est pas encore assurée car ces nouveaux traitements par IVT n ont pas encore d AMM. n Mots-clés : Rétinopathie, Œdème maculaire, Injections intravitréennes, AntivegF, Corticostéroïdes, Implants Bibliographie 1. Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diebetes. N Engl J med 2010 ; 59 : Muqit mm, Marcellino GR, Henson DB et al. Single-session vs multiplesession pattern scanning laser panretinal photocoagulation in proliferative diabetic retinopathy: The Manchester Pascal Study. Arch Ophthalmol 2010 ; 128 : Di Lauro R, De Ruggiero P, Di Lauro R et al. Intravitreal bevacizumab for surgical treatment of severe proliferative diabetic retinopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010 ; 248 : Bolz M, Kriechbaum K, Simader C et al Diabetic Retinopathy Research Group Vienna. In vivo retinal morphology after grid laser treatment in diabetic macular edema. Ophthalmology 2010 ; 117 : Epub 2010 Jan Michaelides M, Kaines A, Hamilton RD et al. A prospective randomized trial of intravitreal bevacizumab or laser therapy in the management of diabetic macular edema (BOLT study) 12-month data: report 2. Ophthalmology 2010 ; 117 : Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net), Beck RW, Edwards AR, Aiello LP et al. Three-year follow-up of a randomized trial comparing focal/grid photocoagulation and intravitreal triamcinolone for diabetic macular edema.arch Ophthalmol 2009 ; 127 : Diabetic Retinopathy Clinical Research Network, Elman MJ, Aiello LP, Beck RWet al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology 2010 ; 117 : Haller JA, Kuppermann BD, Blumenkranz MS et al. Dexamethasone DDS Phase II Study Group. Randomized controlled trial of an intravitreous dexamethasone drug delivery system in patients with diabetic macular edema. Arch Ophthalmol 2010 ; 128 : Campochiaro PA, Hafiz G, Shah SM et al. Famous Study Group Sustained ocular delivery of fluocinolone acetonide by an intravitreal insert. Ophthalmology 2010 ; 117 : e Diabetic Retinopathy Clinical Research Network writing committee, on behalf of the DRCRnet. Vitrectomy outcomes in eyes with diabetic macular edema and vitreomacular traction. Ophthalmology 2010 ; 117 : Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47

18 DOSSIER Inflammation Dossier coordonné par le Pr Patrick Ritz (Toulouse) et le Dr Saïd Bekka (Chartres) Sebastian Kaulitzki - fotolia 1 Inflammation et athérosclérose : nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans l inflammation vasculaire p. 96 Sophie Beliard, Philippe Lesnik (Paris) 2 alimentation et inflammation : quels liens? p. 100 Dr Jean-Michel Lecerf (Lille) 3 Intervention nutritionnelle : quel impact sur l inflammation du tissu adipeux? p. 105 Pr Dominique Langin (Toulouse)

19 l Inflammation dans tous ses états DOSSIER 1 Inflammation et athérosclérose Nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans l inflammation vasculaire n L inflammation est la réponse biologique initiale de l organisme déclenchée par une infection ou une agression. C est un processus finement régulé qui sert à recruter les acteurs du système immunitaire sur le site agressé. Si elle est excessive ou prolongée, le tissu atteint perd ses fonctions physiologiques. L athérosclérose est maintenant considérée comme une maladie inflammatoire chronique et l inflammation de la paroi vasculaire va jouer un rôle majeur à tous les stades de la maladie. L inflammation vasculaire (et tissulaire en général) requiert 3 acteurs majeurs : les inducteurs (les ligands pathogènes), les senseurs (les récepteurs aux ligands pathogènes, extra ou intracellulaires), les médiateurs de la réponse inflammatoire. Récemment, de nouveaux ligands et de nouveaux récepteurs ont été découverts et de nouvelles cibles thérapeutiques sont élaborées (1). Sophie Beliard*, Philippe Lesnik* Les inducteurs de l inflammation vasculaire Les LDL circulantes transportant le cholestérol sont connues depuis longtemps comme étant le facteur d initiation majeur de l inflammation de la paroi vasculaire. Elles peuvent se lier aux récepteurs éboueurs et aux récepteurs Toll Like (TLRs) des cellules endothéliales, puis pénétrer dans l intima où elles sont piégées à cause de leur forte affinité pour les protéoglycanes. Dans cet environnement, elles vont subir des modifications oxydatives qui vont initier la réponse inflammatoire. Ces modifications vont fournir une myriade de nouvelles molécules (lipides tronqués, aldéhydes réactifs, lipoperoxides ) à partir notamment de l oxydation * INSERM, Unité 939, Paris des acides gras polyinsaturés composants des phospholipides (PL), des esters de cholestérol ou des triglycérides. Certains lipides hautement réactifs vont aussi modifier les protéines (ex : apolipoprotein B100) et générer de nouveaux épitopes qui représentent des structures potentiellement immunogènes. L implication de ces ligands dans l athérosclérose et les mécanismes moléculaires mis en place sont aujourd hui mieux appréciés (Fig. 1). Les phospholipides modifiés Parmi eux, les phospholipides modifiés participent à l inflammation en augmentant l expression de molécules d adhésion et la production de cytokines par les cellules endothéliales et les macrophages ; ces PL oxydés sont des motifs également retrouvés à la surface des cellules apoptotiques et des membranes bactériennes. Ce mimétisme moléculaire induit une reconnaissance de ce matériel endogène par des récepteurs spécialisés dans la reconnaissance des pathogènes. Cette identité moléculaire constitue la base moléculaire de l imbrication entre les signaux induits par les pathogènes et ceux induits par le soi modifié ou altéré (cellules mortes, LDL oxydées). Ces ligands induisent des réponses inflammatoires souvent similaires. Sur la base de leur origine ces ligands sont appelés PAMPs (Pathogen-associated molecular patterns) et proviennent du monde bactérien ou viral (2) ou DAMPs (Danger ou Damageassociated molecular patterns) et proviennent du soi. En effet, les DAMPs sont des molécules endogènes libérées en réponse 96 Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47

20 l Inflammation dans tous ses états LDL DAMPs endogènes dérivés des lipides tronqués et oxydés Triglycérides Cholestérol non estérifié Phospholipides Cholestérol estérifié Acides gras DAMPs endogènes dérivés de la mort cellulaire Matrice extracellulaire Hydroxydes lipidiques Phospholipides oxydés (PLPC) Adduits moléculaires : Oxystérols Cristaux de cholestérol Phospholipides oxydés (PLPC) PRRs circulants Pentraxines (CRP), complément, Anticorps naturels (IgM) PRRs membranaires Récepteurs éboueurs Récepteurs «Toll Like» Cellule de la paroi vasculaire (cellule endothéliale, cellule dendritique, macrophage) PRRs cytosoliques Inflammasome NLRP3 Facteurs nucléaires : Transcription DOSSIER Cellules apoptotiques ou nécrotiques HMGB1, ADN, ATP, héparane sulfate PAMPs exogènes dérivés des structures bacteriennes Endotoxines Réponse inflammatoire Figure 1 - Inducteurs et senseurs de la réponse inflammatoire dans l athérosclérose. à un signal d agression, et elles peuvent signaler par les mêmes récepteurs : les PRR (Pattern Recognition Receptors) (3). Les DAMPs Des niveaux élevés de certains DAMPs : héparane sulfate, biglycanne, HMGB1, HSPs, Neutrophil Elastase, FNEDA, Versican etc sont retrouvés chez les patients ayant une athérosclérose (4). Certains constituent de nouvelles cibles thérapeutiques. D autres DAMPs ont été récemment identifiés et fonctionnent sur la même base moléculaire que les cristaux d acide urique, ce sont les cristaux de cholestérol. Ils sont capables d activer un récepteur PRR intracellulaire appelé NLRP3 qui stimule l inflammation via l activation de l inflammasome. Une équipe américaine a récemment montré grâce à une nouvelle technique d imagerie que les cristaux de cholestérol n étaient pas l apanage des corps nécrotiques des lésions tardives, mais qu ils étaient aussi retrouvés dans les lésions précoces et pouvaient contribuer à initier l athérosclérose via l inflammasome (5). Les endotoxines Les PAMPs tels que les endotoxines circulantes, transportées notamment par les lipoprotéines, pourraient jouer un rôle déterminant dans l initiation de l inflammation. Une étude récente vient de démontrer que l endotoxinémie circulante pourrait être un facteur d accélération de l athérosclérose par le biais d une augmentation de la transcription de cytokines proinflammatoires dans les lésions vasculaires (6). Ce lien entre endotoxinémie subclinique et athérosclérose pourrait en partie expliquer l augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients obèses et diabétiques de type 2 chez qui un taux circulant élevé d endotoxine est fréquemment retrouvé. Les senseurs de l inflammation vasculaire Les cellules de l immunité innée (macrophages et cellules dendritiques), expriment à leur surface des récepteurs aux ligands pathogènes appelés PPRs (Pattern Recognition Receptors). Certaines autres cellules nonimmunes peuvent en exprimer Diabète & Obésité Mars 2011 vol. 6 numéro 47 97