Pronostic neurologique à long terme des aciduriesorganiques classiques
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- Romain Généreux
- il y a 7 ans
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1 Pronostic neurologique à long terme des aciduriesorganiques classiques Etude rétrospective et comparative d une série de 80 patients Nizon M., Touati G., Valayannopoulos V., Arnoux J.B., Brassier A, Desguerre I., Barbier V., Boddaert N., Rabier D., Bonnefont J.P., Acquaviva C., Benoist J.F., Ottolenghi C., de Lonlay P.
2 Aciduries organiques classiques : aciduries isovalérique, méthylmalonique et propionique Isovaléryl-coA deshydrogénase Mécanismes Intoxication Déficit énergétique Propionyl-coA carboxylase D après Inborn Metabolic Disease Methylmalonyl-coA mutase
3 Diagnostic des aciduries organiques Présentation clinique Encéphalopathie métabolique néonatale avec deshydratation Comas acidocétosiques récurrents Retard psychomoteur avec vomissements chroniques Facteurs de risque de décompensation (jeûne, infection ) Cardiopathie Présentation biologique Acidocétose Hyperlactatémie Hyperammmoniémie Cytopénie Diagnostic biochimique (GC-MS) Atteinte neurologique Etude des métabolites urinaires Diagnostic génétique AP : 3-hydroxypropionate AMM : méthylmalonate AIV : isovalérylglycine Complications Insuffisance rénale Pancréatites AP : PCCAet PCCB AMM : MMAA, MMABet MUT AIV : IVD
4 Evaluation du pronostic neurologique à long terme des aciduries organiques classiques Evaluation neurologique Examen clinique Tests psychométriques Evaluation à 1 an, 3 ans, 6 ans, 11 ans et 18 ans Cohorte de 80 patients (12,3 ans) 24 AP 38 AMM 18 AIV Age au diagnostic Nombre de décompensations aiguës Imagerie cérébrale Profil biochimique hors périodes de décompensations aiguës Génotype
5 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 63% 76% Résultats de l examen neurologique et des tests psychométriques à 11 ans 100% * * Normal neurological examination 17% 17% 17% 11% 11% 8% 8% 5% Pyramidal syndrome Extrapyramidal syndrome Cerebellar syndrome Psychiatric trouble 21% 13% 6% Attention deficiency 33% 8% 22% Fine motor trouble PA MMA IVA L acidémie propioniqueapparaît comme l acidurie organique la plus sévère en terme de pronostic neurologique et l acidurie isovalérique comme celle ayant le meilleur pronostic. PA 0% 20% 40% 60% 80% 100% 12% 35% 29% 24% A B A : QI normal B : amélioration cognitive MMA IVA 50% 67% 20% 22% 30% 11% C D C : régression cognitive D : absence d autonomie d emblée
6 Corrélation du pronostic neurologique avec l âge au diagnostic
7 Corrélation du pronostic neurologique avec l âge au diagnostic 100% 90% 87% 80% 70% 66% 60% 50% 40% Neonatal diagnosis Later diagnosis 30% 20% 10% 9% 6% 22% 4% 13% 9% 6% 16% 13% 18% 19% 0% Normal neurological examination Pyramidal syndrome Extra-pyramidal syndrome Cerebellar syndrome Psychiatric trouble Attention deficiency Fine motor trouble
8 Corrélation du pronostic neurologique avec l imagerie cérébrale 60% 56% 50% 46% 50% 40% 33% 38% 36% 36% 30% 25% PA MMA IVA 20% 19% 17% 17% 10% 0% Normal brain MRI Basal ganglia lesions White matter anomalies 11% 4% Cerebellar anomaliessecondary brain MRI normalization Absence de corrélation entre les anomalies à l IRM cérébrale et l examen neurologique ou les tests psychométriques.
9 Corrélation du pronostic neurologique avec le nombre de décompensations aiguës (excepté la décompensation initiale) 7,0 6,0 6 5,0 4,0 PA 3,0 * 2,7 MMA IVA 2,0 1,0 0,0 1,8 1,5 1,5 1,5 1,2 0,8 0,8 0,5 0,4 0,4 Birth to 3 y 3 to 6 y 6 to 11 y 11 to 18 y Absence de corrélation avec les anomalies à l IRM cérébrale et les tests psychométriques.
10 Corrélation du pronostic neurologique avec le profil biochimique hors décompensations aiguës µmol/l * * * Absence de corrélation avec l examen neurologique et les tests psychométriques. mmol/l 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0,069 µmol/mmol de créatinine * * 0, , ,85 Evaluation cognitive normale Déficience intellectuelle Taux d AMM plasmatique dans l AMM et taux de 3- hydroxypropionateurinaire dans l AP corrélé aux résultats psychométriques à 6 ans. 0 AMM plasmatique 0 3 OH-propionate urinaire
11 Corrélation du pronostic neurologique avec le génotype Acidémie propionique 2 patients avec mutations dans PCCA 7 patients avec mutations dans PCCB Acidémie méthylmalonique 8 patients avec mutations dans MMAA 1 patient avec mutations dans MMAB 26 patients avec mutations dans MUT Meilleur pronostic neurologique chez les patients avec des mutations dans MMAA Acidémie isovalérique 5 patients avec mutations dans IVD
12 Le déficit énergétique est plus marqué dans l acidémie propionique Marqueurs radiologiques et biochimiques Atteinte fréquente des noyaux gris centraux Pic de lactate à la spectroscopie Augmentation significative de l alaninémie et de la glycinémie Dysfonction mitochondriale Déficit secondaire de la chaîne respiratoire par métabolites toxiques : propionyl-coa, méthylcitrate Déficit du cycle de Krebs Inhibition du système de clivage de la glycine
13 Conclusions Pronostic neurologique à long terme Acidémie propionique: acidurie organique classique la plus sévère Examen neurologique anormal chez 37% des patients Evaluation cognitive normale chez 47% des patients à 11 ans (amélioration) Nombre plus élevé de décompensations aiguës de 0 à 3 ans Atteinte des noyaux gris centraux chez 56% des patients Acidémie méthylmalonique: pronostic intermédiaire Acidémie isovalérique: acidurie organique classique la moins sévère Examen neurologique normal chez tous les patients Trouble de la motricité fine chez 22% des patients Evaluation cognitive normale chez 66% des patients à 11 ans Nombre moins élevé de décompensations aiguës de 0 à 3 ans Atteinte des noyaux gris centraux chez 17% des patients
14 Conclusions Identification de facteurs pronostiques Age au diagnostic Nombre de décompensations aiguës Les formes de diagnostic précoce ont un meilleur pronostic Pas de corrélation Imagerie cérébrale Profil biochimique hors périodes de décompensations aiguës Génotype Pas de corrélation Déficience intellectuelle associée à une élévation de l AMM plasmatique dans l AMM et du 3-hydroxypropionate urinaire dans l AP Les patients AMM avec mutation dans MMAA ont un meilleur pronostic
15 Remerciements Aux patients et à leur famille Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme, Necker Pascale de Lonlay Daniel Rabier Chris Ottolenghi Vassili Valayannopoulos Guy Touati Jean-Baptiste Arnoux Anaïs Brassier Valérie Barbier Service de Neurologie, Necker Isabelle Desguerre Centre de Radiologie Pédiatrique, Necker Nathalie Boddaert Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme, Robert Debré Jean-François Benoist Service de Maladies Héréditaires du Métabolisme, Lyon Cécile Acquaviva Service de génétique, Necker Jean-Paul Bonnefont
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