Maladie cœliaque : état des lieux

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1 synthèse Maladie cœliaque : état des lieux Rev Med Suisse 2013 ; 9 : S. Godat D. Velin V. Aubert A. Nydegger A. M. Schoepfer M. H. Maillard An update on celiac disease Celiac disease is a well-known entity in pediatrics and pediatric gastroenterology that is now also frequently encountered in the adult population. Apart from typical symptoms, celiac disease can present with a wide range of manifestations that are sometimes atypical, scarce or purely extraintestinal. Serologic and genetic testing are useful tools in case of low clinical probability in the early diagnostic algorithm. Upper gastrointestinal endoscopy remains the mainstay to confirm the diagnosis especially in atypical clinical presentations. Complications are rare but can be severe. Although gluten-free diet often leads to complete recovery, compliance is not universal and alternative treatment strategies are under investigation. Bien connue des pédiatres et gastroentérologues pédiatres, la maladie cœliaque est de plus en plus fréquemment rencontrée dans la population adulte. Bien que les symptômes typiques soient parfois observés, la cœliaquie peut se manifester de manière atypique, pauci-symptomatique ou uniquement extra digestive. En cas de probabilité clinique faible, les dépistages sérologiques et génétiques sont des outils de valeur pour l exclusion d une maladie cœliaque. L endoscopie digestive haute reste indispensable pour établir le diagnostic initial surtout en cas de symptômes atypiques. Les complications sont rares mais potentiellement délétères. Bien que le régime sans gluten permette une guérison complète, son observance n est pas universelle si bien que d autres stratégies thérapeutiques sont en cours d évaluation. introduction/épidémiologie La maladie cœliaque (MC) est une maladie chronique immunomédiée, secondaire à l ingestion de gluten, ou plus précisément de gliadine, se développant chez des individus génétiquement prédisposés. 1,2 Plusieurs autres dénominations sont utilisées comme la cœliaquie, l intolérance au gluten, la sprue non tropicale ou l entéropathie de sensibilité au gluten. Le développement de nouvelles méthodes diagnostiques ainsi que le caractère pléomorphe de la MC rendent l estimation de sa prévalence incertaine. Ainsi, la prévalence initiale de 1/4000 a récemment été revue à la hausse pour atteindre un taux entre 1/100 et 1/ Comme pour d autres maladies inflammatoires digestives, la prévalence de la MC, bien qu en augmentation, est de moindre importance dans les pays en voie de développement. Que ce soit dans la population pédiatrique ou adulte, toutes les tranches d âge peuvent être touchées par la MC. 3 L âge moyen d apparition clinique est toutefois estimé à 45 ans avec un taux global de diagnostics chez les patients de plus de 65 ans en constante augmentation. 4 pathogenèse La cœliaquie se situe au carrefour entre auto-immunité et désordre génétique. Il s agit d une réponse immunitaire anormale à certains peptides contenus dans le glu ten. Le gluten est une protéine de stockage que l on trouve dans le blé, l orge et le seigle. Durant les étapes de digestion, le gluten est fragmenté en peptides de taille variable qui ont tous un potentiel immunogène. La gliadine est l un des peptides contenus dans le gluten survivant aux étapes de digestion et ayant la capacité de passer à travers l épithélium digestif et stimuler le système immunitaire sousjacent. L affinité de la gliadine est fortement augmentée par des modifications biochimiques apportées par la transglutaminase tissulaire de type 2 (ttg2) (figure 1). 5 clinique La présentation et le temps d apparition clinique sont diverses. La séroconversion immunologique nécessaire au développement des symptômes peut appa 1584 Revue Médicale Suisse 4 septembre _29_37357.indd :37

2 Lumière intestinale Gliadine Gluten Lymphocytes intraépithéliaux Cellules épithéliales Perforine Perforine IL-15 Gliadine Transglutaminase tissulaire Cellules B antigluten (IgA) anti-tg2 (IgA, IgG3) Destruction des cellules épithéliales Gliadine déaminée Cellules T CD4 + spécifiques du gluten Production de cytokines IFNg IL-21 Atrophie villositaire Cellules présentatrices de l antigène HLA-DQ2/DQ8 Figure 1. Pathogenèse de la maladie cœliaque Chez des individus génétiquement prédisposés (HLA-DQ2/DQ8), les résidus glutamines de la gliadine ingérée sont convertis en glutamates sous l effet de la transglutaminase tissulaire (étape 1). La gliadine modifiée est prise en charge par les cellules présentatrices de l antigène (porteuses des molécules HLA- DQ2/DQ8) et active des cellules T CD4 + spécifiques du gluten (étape 2). Ces cellules produisent de l interféron g (IFNg) et de l interleukine 21 (IL-21) et aident à générer des réponses anticorps spécifiques du gluten et de la transglutaminase (étape 3). L IFNg et l IL-21 induisent une production massive d IL-15 (étape 4). L IL-15 active les lymphocytes intraépithéliaux qui tuent les cellules épithéliales (étape 5). La destruction des cellules épithéliales conduit à l atrophie des villi intestinaux. raître à tout âge et la durée du processus est variable. 6 La forme classique est principalement observée chez la population pédiatrique dans les mois suivant l introduction d un régime avec gluten, et se présente typiquement par un syndrome de malabsorption, une stéatorrhée, une distension abdominale, une perte de poids, un retard de croissance, une irritabilité ou une apathie. Cette présentation est toutefois rarement observée dans les formes atypiques. Ces dernières se retrouvent plus tard dans la vie et sont caractérisées par des symptômes gastro-intestinaux plus subtils tels que de simples ballonnements abdominaux. Une multitude de symptômes extradigestifs sont possiblement retrouvés (tableau 1). La MC doit donc être recherchée lors de symptômes compatibles, dans les populations à risque avec des antécédents héréditaires ou avec des pathologies associées, notamment auto-immunes 7 (tableau 2), selon les critères de l ESPGHAN 8 (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition). Un diagnostic d intestin irritable ou d intolérance alimentaire ne doit pas être posé avant d avoir exclu la présence d une MC. En effet, les formes silencieuse et latente ont une sémiologie peu spécifique rendant leur diagnostic difficile. La forme silencieuse est définie comme la découverte fortuite d une sérologie ou histologie compatible avec une MC chez des patients asymptomatiques. La forme latente est caractérisée soit par le développement d une MC chez des individus avec biopsies/sérologies normales précédemment, ou inversement par la disparition définitive/ transitoire de la MC malgré un régime normal. 9 Les complications principalement redoutées de la MC sont la jéjunoiléite ulcéreuse, la sprue collagène et les cancers (lymphomes T associés aux entéropathies (EATL) et adénocarcinomes). diagnostic Une multitude de tests sérologiques sont actuellement effectués de routine par les laboratoires diagnostiques et sont d une aide précieuse dans le dépistage de la maladie cœliaque. Parmi eux, il faut retenir essentiellement les anticorps antiendomysium (EMA), les anticorps antitransglutaminase tissulaire (ttg) de classe IgA ou IgG et les anticorps antigliadine deamidé (deaminated gliadin peptide ; DGP) de classe IgA ou IgG. Une méta-analyse 10 démontre que la recherche d anticorps anti-ttg de classe IgA est le test qui offre les meilleures performances diagnostiques, ceci chez des individus symptomatiques avec une probabilité prétest faible de maladie cœliaque (tableau 3). La recherche d IgA anti-ttg est recommandée comme test de dépistage. Vu que 2% des patients souffrant d une maladie cœliaque ont un déficit sélectif en IgA, il est recommandé de faire systématiquement un dosage quantitatif des IgA totaux afin de pouvoir interpréter correctement un résultat négatif d anticorps anti- Revue Médicale Suisse 4 septembre _29_37357.indd :37

3 Tableau 1. Manifestations extradigestives non malignes Dermatologiques Disparition des plis cutanés, pétéchies, ecchymoses Œdèmes périphériques Dermatite herpétiforme, hyperkératose folliculaire, dermatite atopique Endocrinologiques et nutritionnels Aménorrhée, infertilité, Déficit en vitamines A, impuissance du groupe B, D, E, K Hyperparathyroïdisme Déficit en calcium, protéine, secondaire magnésium, albumine, fer Hématologiques Anémie Dyscrasie, hémorragie, hématurie Hépatiques Perturbation des transaminases Musculaires Atrophie, tétanie, faiblesse Neuropsychiatriques Neuromyopathie périphérique, ataxie, maladie démyélinisante centrale, épilepsie Pulmonaire Hémosidérose pulmonaire idiopathique Pédiatrique Trouble de la croissance staturo-pondérale Rénale Glomérulopathie à IgA Hyposplénisme avec thrombocytose, corps de Howell-Jolly Fibrose hépatique, cirrhose Trouble de la thymie, dépression, céphalées Trouble visuel Rhumatologiques Ostéoarthropathie, ostéopénie, ostéoporose, ostéomalacie Autres Etat fébrile Hypocratisme digital Inflammatoires Œsophagite à éosinophiles Maladies inflammatoires chroniques intestinales Auto-immunes Diabète de type 1 Dermatite herpétiforme Thyroïdite auto-immune Hépatite auto-immune, cirrhose biliaire primitive Aphtes buccaux, glossite, chéilite Défaut émail dentaire Tableau 2. Maladies associées à la cœliaquie Colite microscopique Sarcoïdose Cholangite sclérosante primaire Arthrite rhumatoïde Syndrome de Sjögren Pancréatite auto-immune Génétiques Syndrome de Down (trisomie 21) Déficit en immunoglobuline A Syndrome de Turner (monosomie X) Tableau 3. Performance des anticorps anti-dgp et anti-ttg de classe IgA dans le diagnostic ou l exclusion de la maladie cœliaque IgA : immunoglubulines de type A ; DGP : deamidated gliadine peptide ; ttg : tissue transglutaminase ; LR : likelihood ratio ; IC : intervalle de confiance. Analyse Sensibilité Spécificité LR positif LR négatif (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) (IC 95%) IgA-DGP 87,8 94,1 13,33 0,12 (85,6-89,9) (92,5-95,5) (9,64-18,42) (0,08-0,18) IgA-tTG 93 96,5 25,62 0,07 (91,2-94,5) (95,2-97,5) (15,64-41,99) (0,05-0,12) ttg ou anti-dgp de classe IgA. Dans cette situation, le dosage des anticorps anti-ttg de type IgG doit être considéré. Vu la faible sensibilité (67 à 83%) des anticorps anti-ttg dans les populations pédiatriques (enfants l 24 mois), l utilisation des anticorps anti-dgp a été proposée. 11,12 D autre part, l emploi des sérologies de type IgA est suboptimal avant l âge de trois ans en raison de taux d IgA totaux relativement bas. Bien que la recherche d anticorps de classe IgG antiendomysium ait été décrite comme la meilleure approche, 13 une étude récente démontre que l association de la recherche d anticorps de classe IgA anti-ttg et d anticorps de classe IgG anti-dgp donne les meilleures performances diagnostiques avec une sensibilité de 84% et une spécificité de 100%. 14 Outre leur valeur dans le dépistage, les anticorps antittg ont une utilité considérable pour le suivi des patients puisque leur titre diminue après la mise en place d un régime sans gluten. Ceci ne concerne que les anticorps de type IgA puisque les anticorps anti-ttg IgG persistent malgré un régime bien conduit. La susceptibilité génétique à la maladie cœliaque est déterminée principalement au niveau du locus HLA-DQ, avec L 90% des patients cœliaques exprimant des molécules HLA codées par les gènes HLA-DQ2 ou DQ8. 15 Cependant, on trouve l expression du gène DQ2 dans environ 30% de la population saine alors que la prévalence de la maladie cœliaque est d environ 1%. Ces chiffres démontrent que les allèles HLA-DQ2/8 sont nécessaires, mais pas suffisants au développement de la pathologie. Rechercher la présence de ces allèles par une typisation HLA-DQ permet d avoir un résultat avec une bonne valeur prédictive négative de l ordre de 95%, mais une mauvaise valeur prédictive positive (36-53%). Ainsi, en présence d une histologie évocatrice mais d une sérologie négative, le génotypage HLA-DQ peut être utile pour exclure le diagnostic. La réalisation de biopsies intestinales pour confirmer une MC est préconisée si l on se trouve confronté à une sérologie positive, 16 même si certaines études et experts jugent suffisant d établir le diagnostic sur la base de sérologies (anti-ttg L 100 U/ml ou L 10 x la limite supérieure) et du typage HLA chez des patients symptomatiques. 8,17 L atteinte intestinale pouvant être géographique, de multiples biopsies du grêle sont recommandées en y associant le bulbe afin d augmenter la sensibilité diagnostique. 18 L aspect endoscopique est souvent normal, et l analyse histologique, basée sur la classification de Marsh (figure 2), est primordiale. Un test de réintroduction de gluten n est pas nécessaire au diagnostic de MC mais doit être envisagé en cas de doute dans le diagnostic initial, chez les patients L 5 ans d âge ou en dehors de la puberté, et après réalisation des analyses HLA et histologiques. 18 traitement La réalisation d un régime strict sans gluten reste la pierre angulaire du traitement de la MC. Ce régime con siste en l éviction complète des produits à base de blé, d orge et de seigle. La consommation d avoine n est plus contre-indiquée, 19 mais il peut arriver que les produits à base d avoi ne 1586 Revue Médicale Suisse 4 septembre _29_37357.indd :37

4 A B Marsh Forme Lymphocytes Cryptes Villosités type histologique intraépithéliaux par 100 entérocytes 0 Préinfiltratif l 30 Normales Normales 1 Infiltratif L 30 Normales Normales 2 Hyperplasique L 30 Hyperplasie Normales 3a Destructif L 30 Hyperplasie Atrophie légère 3b Destructif L 30 Hyperplasie Atrophie modérée 3c Destructif L 30 Hyperplasie Atrophie complète 4 Hypoplasique L 30 Hypoplasie Atrophie complète C Figure 2. Evaluation histopathologique de la maladie cœliaque A. tableau résumant la classification histologique de Marsh-Oberhuber ; B. Images histologiques de biopsies duodénales marquées par hématoxyline et éosine (H&E ; grossissement 4 x et 20 x). On y observe une atrophie villositaire, une lymphocytose intraépithéliale et un allongement des cryptes ; C. Immunohistochimie pour CD8 mettant en évidence la lymphocytose intraépithéliale. Images fournies par le Dr Joan Saldarriaga, Institut de pathologie, CHUV. Tableau 4. Aliments contenant du gluten et principes de base du régime Recommandations de l Association romande de la cœliaquie ; Exclure les aliments contenant du froment, du seigle et de l orge Ces céréales seront remplacées par d autres sans gluten : l avoine, le riz, le maïs, le millet, le sarrasin, ainsi que par des farines à base de pommes de terre, de soja, lentilles, pois, tapioca, châtaignes Supprimer Toutes les sortes de pains, biscuits, gâteaux, pâtisseries, qui ne sont pas faits avec des farines sans gluten Diverses sortes de pâtes, raviolis, semoules ordinaires, les farines habituelles, germes de blé, produits pour nourrissons contenant l une de ces trois céréales Des aliments pouvant contenir des farines avec gluten, tels que les sauces préparées à la farine (béchamel), les crêpes, les soufflés avec farine Des produits manufacturés du commerce préparés avec des farines contenant du gluten : viandes et poissons en conserves, petits pots pour bébés, potages en cubes et en sachets, produits à tartiner en tube ou en boîte, chocolats fourrés, glaces, poudings et crèmes, certaines boissons chocolatées Boissons maltées, bières, sodas Médicaments avec gluten, colorants, émulsifiants, additifs En règle générale, il est conseillé de donner autant que possible une alimentation naturelle, préparée à la maison avec des denrées connues, sans gluten Lire chaque composition des aliments, médicaments, produits consommables Limiter les produits laitiers au début du régime sans gluten et définitivement s il existe une intolérance au lactose soient contaminés par du gluten. Vu la présence quasi universelle (tableau 4) et parfois cachée (tableau 5) de gluten dans notre alimentation, ce régime reste un défi quotidien. Au vu des contraintes sociales que le régime implique et du coût plus onéreux qu un régime standard, la non-adhérence est estimée entre 6 et 37%. Une prise en charge spécialisée en diététique est essentielle dans l éducation et le suivi. Dans ce cadre, les associations spécialisées fournissent une aide précieuse aux patients (Association romande de la cœliaquie, ARC, Le régime sans gluten expose à des risques de carences alimentaires comme un manque de fer, d électrolytes (calcium, magnésium) et de vitamines (acide folique, A, B, D, E, K) ainsi qu à une constipation par manque de fibres alimentaires ou à un surpoids dû à l ingestion excessive d aliments hypercaloriques. Des contrôles biologiques sont régulièrement réalisés et une supplémentation vitaminique et en calcium (1500 mg par jour) est fréquemment nécessaire. Chez le patient adulte, une densitométrie osseuse est recommandée au moment du diagnostic, puis au minimum tous les deux ans, 20 avec l introduction de bisphosphonates en cas de besoin. Un suivi des anti-ttg est préconisé tous les six mois puis toutes les années après stabilisation de la MC sous régime alimentaire. Une diminution du titre d anticorps est indirectement corrélée avec l adhérence au régime. Une norma lisation de ces titres est attendue après six à douze mois et ne correspond pas forcément à une guérison histologique concomitante. 21 Le suivi histologique est débattu et doit être réservé aux MC ne répondant pas cliniquement ou ne montrant pas d amélioration des tests sérologiques. 8 De nouveaux traitements, comme une combinaison d enzymes digestives destinée à cliver les peptides de la glia Tableau 5. Principales sources cachées de gluten Bouillons, soupes Bonbons, sucreries Sauces, marinades, sauce soja Salades préparées Thé aux herbes Viandes, fruits de mer préparés Baumes pour les lèvres Médicaments Jouets, pâte à modeler Dentifrices Revue Médicale Suisse 4 septembre _29_37357.indd :37

5 Tableau 6. Diagnostic différentiel d une nonréponse au régime sans gluten Etiologies Cœliaquie réfractaire Contamination alimentaire avec du gluten Néoplasie digestive, lymphomes T associés aux entéropathies Maladie cœliaque réfractaire types 1 et 2 Maladies associées à la cœliaquie Colite microscopique, Déficit immunitaire primaire entéropathie au collagène Maladies inflammatoires Gastroentérite à éosinophiles chroniques intestinales Entéropathie auto-immune Autres maladies non associées à la cœliaquie Trouble fonctionnel intestinal Entéropathie associée au VIH Allergie alimentaire (lactose, Entéropathie exsudative fructose) Tuberculose intestinale Insuffisance pancréatique exocrine Entéropathie médicamenteuse Pullulation bactérienne du grêle (AINS) Entérite infectieuse, parasitose Entérite radique (Giardia lamblia) ( ) Maladie de Whipple dine, des inhibiteurs de la perméabilité paracellulaire, des inhibiteurs de la réponse des lymphocytes T gliadinedépendante, sont étudiés mais ne peuvent actuellement pas riva liser avec le régime sans gluten. maladie cœliaque réfractaire et lymphomes t associés aux entéropathies (eatl) Une maladie cœliaque non répondante est définie par l absence de réponse initiale après prescription d un régime sans gluten ou par la récidive des symptômes après une réponse initiale favorable à un régime sans gluten. Dans cette situation, il est essentiel de réexaminer le diagnostic, les méthodes diagnostiques initiales, et d évoquer les diagnostics alternatifs (tableau 6). La principale cause d une non-réponse reste la consommation volontaire ou par inadvertance de gluten. La maladie cœliaque réfractaire est une complication rare, définie par une persistance ou une récidive de symptômes et la persistance d une atrophie villositaire malgré un régime strict sans gluten réalisé durant au moins six mois. Deux types de maladie cœliaque réfractaire existent. 22 Les deux types sont associés à un taux significatif de morbidité et de mortalité. L EATL est une néoplasie rare, représentant moins de 1% de la totalité des lymphomes non hodgkiniens, et associé dans 70% des cas à une MC. Il est dans 50% des cas multifocal au moment du diagnostic et atteint dans 80% des cas l intestin grêle et dans 20% des cas le côlon et l estomac. conclusions La MC est une réaction immunologique au gluten ayant des conséquences parfois graves sur la fonction de l intestin grêle et sur l équilibre nutritionnel. Elle est parfois associée à des maladies extradigestives que le clinicien doit chercher activement en cas de symptômes/signes d alerte. Les outils sérologiques actuellement disponibles offrent un moyen efficace et utile de dépistage mais l endoscopie digestive haute reste indispensable au diagnostic de cœliaquie. Le régime sans gluten est un traitement curatif mais également lourd pour le patient. Une prise en charge nutritionnelle et l aide d associations spécialisées permettent d améliorer l adhérence au régime. Néanmoins, les cas de non-réponse au régime existent et ne doivent pas être sous-estimés. Les auteurs n ont déclaré aucun conflit d intérêt en relation avec cet article. Implications pratiques La maladie cœliaque doit être évoquée chez les patients de tout âge avec une symptomatologie digestive ou extradigestive compatible Les tests sérologiques sont multiples et possèdent chacun une sensibilité et une spécificité propres. Le diagnostic initial est basé sur le dosage des IgA totaux et des anticorps antitransglutaminase (ttg). Une confirmation histopathologique du diagnostic est préconisée Dès le diagnostic de maladie cœliaque établi, une prise en charge interdisciplinaire et nutritionnelle est recommandée Le régime sans gluten reste le seul traitement efficace et reconnu. En cas d échec de ce dernier, il faut principalement rechercher une non-compliance ou une consommation involontaire de gluten Adresse Drs Sébastien Godat, Dominique Velin, Alain M. Schoepfer et Michel H. Maillard Service de gastroentérologie et d hépatologie Dr Vincent Aubert Service d immunologie et d allergologie Dr Andreas Nydegger Unité de gastroentérologie Service de pédiatrie CHUV, 1011 Lausanne sebastien.godat@chuv.ch dominique.velin@chuv.ch alain.schoepfer@chuv.ch michel.maillard@chuv.ch vincent.aubert@chuv.ch andreas.nydegger@chuv.ch Bibliographie 1 * Green PH, Cellier C. Celiac disease. New Engl J Med 2007;357: ** Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac disease : From pathogenesis to novel therapies. Gastroenterology 2009;137: Tommasini A, Not T, Kiren V, et al. Mass screening 1588 Revue Médicale Suisse 4 septembre _29_37357.indd :37

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