Problématiques trans-transplantation. Dr Corinne VEZINET Département d Anesthésie-Réanimation Pr. CORIAT Unité de Transplantation Hépatique GHPS

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1 Problématiques trans-transplantation Dr Corinne VEZINET Département d Anesthésie-Réanimation Pr. CORIAT Unité de Transplantation Hépatique GHPS

2 Quelques dates Greffe rénale 1960 Greffe Hépatique Greffe Cardiaque 1969 Ciclosporine 1972 FK 506-Prograf 1986

3 Receveur Donneur EFG / ABM Greffe Post-greffe

4 EFG / Agence de la Biomédecine Agence de la Biomédecine ( loi de bioéthique 08/2004) : établissement public national, sous tutelle du ministère de la santé 4 Missions: Améliorer l accès à la greffe Promouvoir le don d organes et de tissus Gérer la liste d attente nationale Régler l attribution et la répartition des greffons Suivre, évaluer et controler sur le plan quantitatif, qualitatif et médico-économique Assistance médicale à la procréation et au diagnostic prénatal Recherche sur l embryon Réflexion éthique

5 Evolution de l activité de greffe entre 2000 et Rein 1924(84) 2421(164) (222) 2892(283) 2976(302) Foie 806(52) 931(48) (10) 1092(17) 1164(14) Cœur Poumons 70(1) 145(1) Pancréas Cœur-poumons Intestin TOTAL 3211(137) 3945(213) (232) 4708(300) 4945(316) (dont donneurs vivants hors domino)

6 Evolution des malades restant inscrits en liste d attente au 31 décembre de chaque année entre 2000 et ( Tx / an en 2010) Rein (2892) Foie (1092) Cœur (356) Pancréas (96) Poumons (244) Cœur-poumons (19) Intestin (9) TOTAL (4708)

7 Evolution de l'activité de prélèvement de donneurs décédés de mort encéphalique

8 Evolution de la répartition par âge des donneurs décédés de mort encéphalique de 1997 à 2011

9 Evolution de l activité de prélèvement entre 2001 et Sujets recensés Nombre de donneurs prélevés Taux de prélèvement / million d hab. 17,6 22,2 23,1 24,1 Taux d opposition (%) 38,4 39,5

10 Devenir des sujets en état de mort encéphalique recensés en 2011 Antécédents du donneur 10,8% (âge, infections, comorbidités, sérologies) Obstacle médical 7,1 % (maintien hémodynamique) Prélevés 49,5% Opposition 32,4 % (défunt, famille, procureur) Obstacle logistique et autre 0,3%

11 Diagnostic de Mort Encéphalique Disparition des fonctions commandées par le cerveau et le TC Réglementé par décret du Conseil d Etat( 02/12/1996 ) : un examen clinique et un examen complémentaire - 2 EEG à 4 heures d intervalle. - ou, angiographie cérébrale des 4 axes Constat de mort signé par deux médecins titulaires, indépendants d unité de transplantation. 0.7 % des décès survenant à l hôpital en France (2% en Espagne).

12 Registre National des refus de prélèvement Consentement présumé mais.. En service depuis juillet 1998 (n = au 31/12/2009) En l absence d une connaissance directe de cette opposition : «témoignage» des proches. Absence d opposition religieuse.

13 Règles d attribution et de répartition des greffons. Principes d équité, de priorité, de dimension nationale Compatibilité iso groupe. Proposition / Attribution à une équipe médicochirurgicale autorisée à un patient

14 Catégories Prioritaires Super Urgence - après avis collège d experts - priorité nationale - 48 heures Receveur Pédiatrique ( < 16 ans) - priorité nationale si donneur < 16 ans - priorité régionale si donneur < 30 ans

15 Receveur Donneur EFG / ABM Greffe Post-greffe

16 Bilan pré transplantation du receveur Bénéfices - Nature et gravité de la maladie initiale - Valider l indication -Eliminer une contre-indication Risques - Age - Etat général - Comorbidités - Environnement psycho social Staff de Transplantation = Réunion de Concertation Pluridisciplinaire(RCP)

17 Contre Indications à latransplantation Absolues - cancer évolutif (sauf CHC), métastases Relatives - âge, comorbidités organique et/ou psy - cancer en rémission - SIDA non controlé virologiquement - causes anatomiques Temporaires (CIT) - infections

18 Inscription sur liste d attente Copie de la Carte Nationale d Identité, ou de la Carte de Résident. Attestation de prise en charge par la Sécurité Sociale Fiche de renseignements médicaux pour ABM.

19 L Attente De quelques jours à quelques mois Activité irrégulière et imprévisible Disponibilité Suivi régulier par l équipe de transplantation Complications Contre Indication Temporaire Sortie de liste

20 Receveur Donneur EFG / ABM Greffe Post-greffe

21 Proposition de Greffon Anonyme Donneur : Greffon : - âge, sexe - morphologie (poids, taille) - antécédents (HTA,diabète,alcool) - sérologies - origine du «coma» - conditions et durée de réanimation - fonction - anatomie - macroscopie Notion de «qualité du greffon»

22 Donneurs Limites / Greffons à Risque Antécédents Facteurs de risque cardio-vasculaires Alcoolisme Obésité Age? Conditions de réanimation Cause du coma Arrêt cardiaque prolongé Durée de réanimation Stabilité hémodynamique Aspect Macroscopique

23 Sérologies du donneur Interdiction absolue de prélèvements - VIH (sérologies, Ag p 24) - Ag Hbs (témoignant d une Hépatite Aigue) Interdiction relative de prélèvements -VHC (sérologies) Si possible. appariement D- / R- : - CMV - HHV8 - Toxoplasmose (cœur)

24 Receveur Donneur EFG Greffe Post-greffe

25 Biopsies A la demande (foie) Systématique (rein ) Jamais (cœur)

26 Risque de dysfonction Facteurs per-opératoires - «Qualité du greffon» - Durée d ischémie froide - cœur < 6 heures - foie < 12 heures - rein < 36 heures - Transfusions / Stabilité hémodynamique per op => Facteurs additifs voir synergiques

27 Receveur Donneur EFG Greffe Post-greffe

28 Evolution post-greffe Immunologique -rejets aigus/chroniques Non immunologique - dysfonction ou non fonction primaire - récidive de la maladie initiale (virus, cancer, auto-immune ) - effets secondaires des traitements

29 Rejet Réponse immunitaire normale du receveur contre les antigènes du donneur le plus souvent cliniquement asymptomatique Rejet Aigu, immunité cellulaire (Lymphocytes T) - controlable par réajustement de l immunosuppresion - incidence 20 à 50 % Rejet Chronique, immunité humorale (Lymphocytes B) - plus rare, plus tardif, plus difficile à controler - artériopathie oblitérante à l histo

30 Immunosuppression : non spécifique Risque rejet Risque infectieux Risque néoplasique Absence de protocole «idéal» Absence de marqueurs biologiques Associations médicamenteuses Traitement à vie

31 Effets secondaires des immunosuppresseurs Corticoïdes - Solumedrol* - Cortancyl * Anti-calcineurines - Néoral * - Prograf * Anti-purines - (Imurel*) - Cellcept* - Myfortic* Infectieux HTA I. Rénale Diabète Dyslipidémie Surpoids Ostéoporose Neuro-psy I. Rénale HTA Tremblements Convulsions Hyperplasie gingivale Hypertrichose Leucopénie Thrombopénie Troubles du transit

32 Rôle des nouveaux immunosuppresseurs Effet Faible sur l incidence des rejets Pas d effet significatif sur la survie des greffons Effet sur les effets secondaires ++++ => Avenir : créer un état de «tolérance immunologique»

33 Infections post-greffe Acquises - bactériennes - virales (CMV, EBV, ) - myco-parasitaires (candidose, aspergillose,..) Transmises par le greffon, rares

34 Incidence de la maladie à CMV Type de greffe Rein Foie Cœur Cœur-poumons Poumons Intestin Incidence %

35 Incidence et mortalité de l aspergillose après transplantation Type de transplantation Incidence (% pts) Asp. Invasive Mortalité ( % pts) Asp. Invasive Möelle Poumon Foie Cœur Rein Pancréas Paterson DL, Singh N. Medecine 1999, 78:

36 Cancers et Transplantation Risque accru profondeur de l IS durée de l IS Fonction des facteurs de risques (OH, tabac ) Mais risques particuliers viraux induits : Lymphome (EBV) Sarcome de Kaposi (HHV8) =>Intérêt dépistage / prévention +++

37 Autres Effets Secondaires de l IS Hypertension artérielle (X 6 à 8) Insuffisance rénale 10 à 80 % d IRC jusqu à 20% d hémodialysés Diabète Surpoids Dyslipidémies Ostéoporose

38 Prévalence de l HTA, à 5 ans, après transplantation Rein % Foie % Cœur 67 % Poumon 61 % Population française 10 %

39 Hygiène de Vie Compliance, Observance Vigilance accrue / Syndromes infectieux Réduire les FDR Cardiovasculaires et Rénaux Réduire les FDR néoplasiques Activité Professionnelle Voyages Sexualité / Grossesse Alimentation

40 o Profil post-transplantation Amélioration de la QDV tous organes confondus, sans rejoindre celle de la population générale. Physique fonction du greffon tolérance aux immunosuppresseurs Psychologique personnalité antérieure motivation : «envie de vivre / peur de mourir» approche optimiste ou pessimiste nature de la maladie - aigue ou chronique - «curable» ou risque récidive Social réhabilitation familiale réhabilitation socio professionnelle

41 Pour répondre à la pénurie de greffons Foie / Rein : Donneur vivant intra familial Donneur à cœur arrété Foie : Greffe domino Foie partagé Cœur : o Greffe de myocytes?

42 Don Intra-Familial Foie (5%), Rein (8%), (30 à 50% dans les pays nordiques et anglo-saxons), Moelle 4% des greffes en France

43 Evolution de l'activité de prélèvement de greffons hépatiques à partir de donneurs vivants Donneurs vivants prélevés Foie Droit Foie gauche Dominos Moyenne d age 36,9 40,3 36,4 38,1 46,3 42,5 39,5 des donneurs (IC 95 %) (33,7 40,2) (36,8 43,9) (33,7 39,2)(34,5 41,6)(40,9-51,8) (37,9 47,2) (34,6-44,3)

44 Les réticences au don intra-familial Ethiques risque chirurgical précoce / tardif chez donneur (registre géré par l ABM) et receveur Effets centres techniques alternatives logistique risque zéro Aspect sociétal principes de précaution dérive commerciale

45 Donneur vivant Considérations éthiques Peut-on informer sans inciter? A-t-on le droit de ne pas informer? Qui doit informer? Quelle doit être la teneur de l information?

46 Arret Cardiaque Refractaire (ACR) arrets cardiaques / an en France Survie 3 à 5% Arret Cardiaque Réfractaire : pas de reprise d activité circulatoire spontanée après 30 min de RCP médicalisée en normothermie Le sujet est examiné comme potentiel donneur seulement après le constat du caractère irréversible de l arrêt des fonctions cardio-respiratoires.

47 Donneurs à Cœur Arreté Conférence internationale de Maastricht 1995 «Non Controlés» I- Réanimation inefficace d un AC survenu en dehors de tout secours médical ou paramédical(reanimation entreprise < 30 min) II- Réanimation inefficace d un AC survenu en presence des secours «Contrôlés» III- Arrêt cardiaque attendu / arrêt de soins IV- Arrêt cardiaque au décours d un EME

48 Protocole Médical depuis fin 2006, dans 9 établissements pilotes < 150 min < 180 min Gillot < 240 min CRN < 30 mn RCP médicale > 30 mn Effondrement Arrivée à l'hôpital : Vérification des critères d'éligibilité Echec RCP med. Test d'asystolie Poursuite massage cardiaque Préservation d organes Mise en alerte des équipes hospitalières - Circulation Régionale Normothermique (R+F) - Sonde de Gillot (R) Consulter le RNR Levée d'opposition Merci au Dr A. Nicolas-Robin (SSPI-GHPS) Témoignage des proches

49 Particularités DDAC vs. DDME Décès inattendu Délais de procédure très courts Annonce du décès et entretien très proches Absence d information du grand public Rôle majeur de l équipe pré-hospitalière dans l annonce Groupe de travail ABM sur l abord des proches Pas d évaluation préalable à l explantation Reins: machines à perfuser Foie: transaminases < 200 UI.l -1 Liste de receveurs spécifiques Merci au Dr A. Nicolas-Robin (SSPI-GHPS)

50 Limites et Ethique certitude de l'irréversibilité de l'arrêt cardiaque? risques de dérive des équipes médicales confrontées à une demande forte de greffes et à un faible nombre de donneurs? => protocole médical rédigé par l ABM

51 Donneurs décédés après arrêt cardiaque (DDAC) Donneurs recensés Donneurs prélevés Nb reins prélevés Nb foies prélevés 6 Nb reins greffés Nb foies greffés 3 Moyenne d age des 50,0 41,2 41,7 41,3 42,9 donneurs prélevés (IC 95 %) [NO] [38,3-44,1] [39,0-44,4] [39,0-43,7] [40,5-45,2]

52 Merci de votre attention!

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