PREDISPOSITION HEREDITAIRE AU CANCER

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1 PREDISPOSITION HEREDITAIRE AU CANCER Le cancer est une maladie multifactorielle. Il résulte des effets conjugués de facteurs environnementaux, du patrimoine génétique du patient, et de phénomènes aléatoires. Sa survenue peut parfois être favorisée par un facteur génétique puissant (anomalie dans un gène dit «majeur» ou «à effet fort»), suffisant pour conférer à la personne porteuse un risque très élevé d être atteint de cancer. Certaines bases génétiques du caractère héréditaire des cancers sont assez bien établies aujourd hui, qu il s agisse de la prédisposition aux cancers fréquents ou des maladies héréditaires connues dans lesquelles le cancer est une des manifestations. Les connaissances apportées par la recherche fondamentale sont désormais transférées en pratique courante, dans le cadre d une nouvelle discipline : l oncogénétique. Les médecins ne peuvent méconnaître l éventuelle dimension héréditaire du cancer de leur patient. De cette information découle en effet une adaptation de la prise en charge du patient et de ses apparentés. 1. Qu est-ce qu une prédisposition? Historiquement, les syndromes de prédisposition au cancer correspondaient à l observation de concentrations familiales inhabituelles de cancers. Différents critères permettent de suspecter le caractère héréditaire d un cancer et doivent retenir l attention du clinicien : nombre inhabituel de cancer dans une famille âge précoce au diagnostic tumeurs primitives multiples chez une même personne certaines tumeurs rares Dans certains cas, les cancers sont au second plan et sont associés à d autres manifestations cliniques évocatrices de maladie génétique. Les progrès de la génétique moléculaire ont permis de caractériser certains de ces syndromes et de d identifier certaines anomalies génétiques sous-jacentes. Les prédispositions concernent des anomalies dans des gènes présentes dans le patrimoine génétique d un individu : on parle d anomalie constitutionnelle par opposition aux anomalies somatiques, qui ne concernent que les cellules malades.

2 . Page 2 11/09/2015 L ensemble des prédispositions majeures ne sont impliqués que dans une petite partie des cancers, de l ordre de 5%. Certaines prédispositions sont très fréquentes, concernant une personne sur 500 en population générale, comme BRCA1/BRCA2, et d autres sont exceptionnelles : quelques familles décrites dans le monde pour le gène CDK4. A quelques rares exceptions, ce sont des syndromes en général à transmission autosomique dominante, de pénétrance incomplète et d expressivité variable. La majorité des gènes impliqués sont des gènes suppresseurs de tumeur, et/ou des gènes de réparation de l ADN. Ces gènes sont, en général, impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire, l apoptose ou la détection/réparation des altérations de l ADN. Ils agissent par inactivation successive de leurs 2 allèles. Plus rarement, les gènes en cause sont des oncogènes, tels que RET (néoplasies endocriniennes multiples de type II), MET (cancer papillaire du rein), CDK4 (mélanome familial), KIT et PDGFRA (tumeurs stromales gastro-intestinales) et plus récemment, ALK dans les neuroblastomes. 2. Comment identifier les prédispositions? En cas de suspicion, le médecin peut s appuyer sur les consultations de génétique, organisées dans un réseau de plus d une cinquantaine de centres, soutenus par l Institut National du Cancer ( ). Ces consultations ont pour objectif d évaluer le risque de cancer en posant éventuellement un diagnostic de suspicion de syndrome héréditaire et en s aidant le cas échéant d analyse génétique. Il est indispensable d adresser en consultation la personne d une famille chez laquelle la probabilité de prédisposition est la plus forte : il s agit d une personne atteinte d un cancer, à un âge ou avec une présentation évocatrice de prédisposition. Dans certains cas, avant de référer le patient en consultation de génétique, le médecin peut s appuyer sur les caractéristiques du cancer qu il traite : la génétique somatique (patrimoine génétique de la tumeur) peut apporter des éléments

3 . Page 3 11/09/2015 d orientation dans la démarche. Par exemple, l étude des caractéristiques somatiques des cancers colo-rectaux (immunohistochimie IHC- des protéines MSH2, MLH1, MSH6 et et test d instabilité de marqueurs microsatellites tumoraux) est recommandée chez toute personne présentant un cancer du spectre du syndrome de Lynch (colon / endomètre / ovaire notamment), diagnostiqué avant 60 ans. Seuls les cas avec extinction protéique ou instabilité des marqueurs devraient être orientés vers les consultations de génétique, en dehors d arguments supplémentaires (âge, histoire familiale). Le deuxième exemple concerne l extinction tumorale de la protéine SDHB visible par IHC dans les phéochromocytomes/paragangliomes liés à une mutation germinale de SDHB, SDHC ou SDHD, 10 à 30% étant d apparence sporadique (van Nederveen FH et al, Lancet Oncol, 2009). En consultation de génétique, le recueil de l histoire familiale détaillée permet la construction d un arbre généalogique. Pour chaque individu atteint, on note le site précis du cancer primitif, l âge au diagnostic, l exposition éventuelle à des toxiques. La taille de la famille, parfois l origine ethno-géographique permettent d étayer l hypothèse d une prédisposition. Ces éléments peuvent être réunis par un conseiller en génétique. Dans la mesure du possible les diagnostics des apparentés sont vérifiés selon les modalités légales habituelles d accès au dossier de tiers (demande d autorisation d accès systématiquement remplies). En fonction de cette histoire familiale, la notion de prédisposition est retenue et l indication d un test est éventuellement posée. Les tests génétiques sont extrêmement encadrés sur le plan légal. Ils ne peuvent être prescrits que dans le cadre d une consultation, où les tenants et aboutissants du test sont clairement exposés, qu une anomalie soit trouvée ou non. Le fac-similé ci-dessous précise l ensemble des informations nécessaires à exposer au patient avant toute prescription. Le patient signe un consentement préalable au prélèvement. Dans le cas particulier du test chez un sujet asymptomatique, le test ne peut être prescrit que par un médecin généticien ou qui œuvre au sein d une équipe pluridisciplinaire déclarée à l Agence de biomédecine.

4 . Page 4 11/09/2015 Figure 1: Fac-similé de l'arrêté du 27 mai 2013, définissant les règles de bonne pratique applicables à l'examen des caractéristiques d'une personne à des fins médicales 3. La réalisation du test génétique Les analyses moléculaires constitutionnelles ne peuvent être réalisées en France que dans des laboratoires autorisés par l ARS et les résultats signés par des praticiens eux-mêmes agréés individuellement. Les explorations sont menées à partir de l ADN extrait de leucocytes circulants. Pour la plupart des gènes, il existe presque autant de mutations différentes que de familles. En conséquence, pour tout nouveau cas index, le laboratoire doit analyser l intégralité du gène suspecté. Les délais de rendu des résultats par les laboratoires sont encore longs, environ 6 mois pour un cas index. Parfois, le laboratoire peut orienter ses premières analyses en fonction de l origine ethnogéographique ou de la présentation familiale. Dans certains cas, les manifestations cliniques sont corrélées à une position particulière de la mutation dans le gène. Dans certaines populations, il existe une surreprésentation de certaines mutations précises, apparues chez un ancêtre commun (effet fondateur). Pour une recherche ciblée sur la mutation familiale pour un apparenté, les délais ne sont en revanche que de quelques semaines.

5 . Page 5 11/09/2015 A l avenir, de nouvelles technologies (NGS : Next Generation Sequencing) permettront de réduire considérablement les délais d analyse. Par exemple, l analyse des gènes BRCA1 et BRCA2 nécessite environ 6 mois à l heure actuelle. Le NGS devrait permettre l obtention du résultat en quelques semaines seulement. L interprétation des résultats est parfois complexe, il peut être difficile de démontrer qu une variation détectée est bien délétère c est-à-dire en lien avec une augmentation du risque de cancer. On parle de variant de signification inconnue (VSI). Pour certains gènes, ils peuvent être très fréquents (BRCA2). En France, les laboratoires partagent leurs données pour tenter de classer ces VSI. 4. Les résultats Si une mutation délétère est identifiée, le test est dit positif : la prédisposition est objectivée. L estimation du risque de développer un cancer dans la famille repose alors sur la connaissance de la pénétrance de la mutation. Une conduite à tenir en découlera pour le cas index, et ses apparentés pourront réaliser des tests ciblés sur cette anomalie (tests dits «asymptomatiques» ou «présymptomatiques»), pour savoir s ils sont porteurs ou non de l anomalie familiale. En cas d absence d identification de mutation, le test est dit non contributif : il ne permet pas d éliminer l hypothèse de la prédisposition. Les variations de signification inconnue ne sont pas utilisables, par définition. Les tests génétiques n apportent que peu souvent des résultats pertinents : par exemple, dans environ 90% des cas d analyse BRCA, on ne trouve pas de mutation constitutionnelle dans les gènes explorés. Ces situations non élucidées peuvent être expliquées : - Soit par les limites techniques laissant inexplorée une proportion non négligeable du gène. - Soit par l implication d un autre gène que ceux qui ont été étudiés.

6 . Page 6 11/09/ Soit parce que la présentation familiale résulte du simple fruit du hasard. Des efforts de recherche importants sont en cours afin d identifier d autres gènes en cause, le plus souvent par des analyses pangénomiques sur de grandes collections de cas ou de témoins. Le génotypage à grande échelle de SNP ou le séquençage d exome voire du génome complet génèrent des quantités dantesques de données, à l interprétation délicate. La plupart de ces résultats sont absolument inutilisables en routine à l heure actuelle. Néanmoins, le panel de gènes étudiés à l heure actuelle s élargira probablement à l avenir. Sur un plan technologique, il est possible que pour des raisons pratiques, l intégralité du génome codant sera analysé, mais seule la partie utile au prescripteur sera interprétée. 5. A quoi sert l identification des prédispositions? a. Adapter une prise en charge La connaissance d une prédisposition permet de prendre des mesures pour la personne porteuse, en fonction du gène concerné : Surveillance : imagerie, endoscopies, examens biologique, dont le rythme et l âge de début peuvent être précisément définis Chirurgie prophylactique Traitements préventifs L intérêt médical d un diagnostic moléculaire dépend de la connaissance de la pénétrance en fonction de l âge et de l expressivité d une mutation, à savoir son spectre : ensemble des organes concernés par le surrisque. Au-delà, même lorsque ces deux paramètres sont connus, l efficacité des moyens de prévention n est pas toujours évidente. Par exemple, le dépistage du cancer du colon a prouvé son intérêt. L utilité d un dépistage de tumeur cérébrale est beaucoup plus discutable. Un consensus international restreint la pratique des tests génétiques aux formes héréditaires de cancers dans lesquelles le résultat du test est susceptible d influencer la prise en charge médicale.

7 . Page 7 11/09/2015 Ces différentes modalités sont proposées au «cas index», mais également à tous les apparentés porteurs de la mutation. Les apparentés qui n en sont pas porteurs sont rassurés et n ont pas de prise en charge particulière. b. Adapter le traitement Dans un nombre croissant de situations, la présence d une anomalie constitutionnelle permet d adapter le traitement dans certaines situations. C est le cas de femmes porteuses d une mutation BRCA et atteintes d un cancer de l ovaire en rechute, platine sensible, qui peuvent désormais bénéficier d une nouvelle classe thérapeutique : les inhibiteurs de Parp. Cette même classe fait l objet de nombreux essais thérapeutiques, dans les cancers de l ovaire ou du sein. De même, il est d ores et déjà justifié d éviter une radiothérapie chez une personne porteuses d une mutation constitutionnelle de TP53. Ceci modifie considérablement les pratiques puisque l oncogénétique prend une part active dans le schéma thérapeutique. La démarche d information du patient, de prescription et de réalisation des tests doivent désormais être réalisée dans des délais compatibles avec le traitement. Il est probable que ces exemples se multiplient. Par ailleurs, dans le but de «personnaliser» le traitement, l étude des caractéristiques génétiques somatiques du cancer devient de plus en plus fréquente. Ces analyses sont parfois l occasion de l identification de mutation constitutionnelle. Les deux génétiques, somatiques et constitutionnelles, tendent à se rapprocher

8 . Page 8 11/09/2015

9 . Page 9 11/09/2015 DEFINITIONS Cas sporadique : cas isolé sans contexte familial. N est pas incompatible avec une prédisposition héréditaire. Corrélation phénotype/génotype : Situation dans laquelle l impact de la mutation génétique sa nature et/ou de la position de la mutation dans le gène (génotype) est associée aux manifestations cliniques ou à l échelon cellulaire (phénotype). Par exemple, la localisation d une mutation dans le gène APC module le nombre d adénomes coliques. Gènes modificateurs : gènes dont certains allèles modifient l expression (l âge de survenue, la gravité de la maladie ) d une mutation délétère du gène de prédisposition. Génotype : constitution de l individu au niveau des 2 copies des gènes (=allèles). Si les 2 copies sont identiques, le génotype est homozygote, si elles sont différentes, il est hétérozygote. Mutation constitutionnelle : tout changement dans un gène, présent dans toutes les cellules de l organisme, a fortiori dans les cellules sexuelles, donc transmissible. Terme employé quel que soit le type de modification dans le gène (mutations ponctuelles, délétions, insertions...). Le terme «mutation» implique le plus souvent une modification fonctionnelle de la protéine codée par le gène, qu il s agisse d un gain ou d une perte de fonction. Parfois, on précise ceci en utilisant le mot «délétère». Mutation de novo, néo-mutation : mutation présente chez une personne mais non retrouvée dans les lymphocytes des parents. La mutation peut survenir dans un gamète parental (prézygotique) ou lors des premières divisions des cellules embryonnaires (post-zygotique). Pénétrance : probabilité de développer la maladie à un âge donné quand on est porteur d une mutation constitutionnelle du gène impliqué dans cette pathologie.

10 . Page 10 11/09/2015 Phénotype : manifestation clinique de la constitution génétique. Prédisposition ou susceptibilité héréditaire au cancer : présence d une mutation délétère constitutionnelle qui favorise le développement des cancers. Pour certains, le mot prédisposition est utilisé pour parler de facteurs génétiques à effet forts,; le mot susceptibilité est utilisé pour parler de facteurs génétiques à effet faible à modéré. Polymorphisme : allèle présent dans une proportion fréquente de la population générale, en principe, sans conséquence fonctionnelle. Quand ce polymorphisme touche un seul nucléotide, on parle de SNP (single nucleotide polymorphism). Une cartographie de plus en plus dense des SNP du génome humain permet aujourd hui de conduire des études de liaison ou d associations pan-génome avec des puces à SNP, visant à localiser puis identifier de nouveaux gènes de susceptibilité. Mosaïque : La mosaïque est le fait qu'un individu un patrimoine génétique diffèrent selon le contingent cellulaire considéré. L'origine se trouve dans les premiers stades du développement, de quelques cellules embryonnaires. Lorsque seuls les gamètes diffèrent des autres cellules de l organisme, on parle de mosaïque germinale.

11 . Page 11 11/09/2015 Table 1 Syndromes de prédisposition au cancer SYNDROMES DE PREDISPOSITION GENES Sein BRCA1, BRCA2, TP53 Sein / ovaire ou ovaire seul BRCA1, BRCA2 Sd de Lynch (variantes : Turcot, Muir- MLH1, MSH2, MSH6, Torre) : colon, endomètre, ovaires, voies urinaires, voies biliaires, grêle Prostate BRCA2? HOXB13? Estomac (cellules dissociées) CDH1 Polypose adénomateuse colique familiale APC, MYH (Gardner, Turcot) Phéochromocytomes/paragangliomes VHL, RET, SDHA-B-C-D, SDHAF2, TMEM127, MAX NEM type I MEN1 NEM type II (CMT isolé) RET Li-Fraumeni TP53 Mélanome CDKN2A, CDK4 Maladie de von Hippel-Lindau VHL Rein MET, VHL, FH, BHD, t (3 ;8), SDHB Rétinoblastome RB1 Neuroblastome familial PHOX2B, ALK Néphroblastome familial WT1 Syndrome de Gorlin PTCH Syndrome de Cowden PTEN Anémie de Fanconi FA-A, B, C, D1 (=BRCA2), D2, E Ataxie télangectasie ATM Xeroderma pigmentosum XPA, B, C, D, E, F, G, XP-variant Table 2 Maladies héréditaires dont les manifestations peuvent comporter des cancers : SYNDROMES HEREDITAIRES GENES NF type I NF1 NF type II NF2 Exostoses multiples EXT1,EXT2, EXT3 Peutz-Jeghers STK11 Sclérose Tubéreuse de Bourneville TSC1,TSC2 Syndrome de Drash WT1 Syndrome de Beckwith Wiedemann 11p15 Syndrome WAGR Grande délétion emportant WT1, PAX6, p57 HLRCC (léiomyomatose et cancer du FH rein) Syndrome de Bloom BLM

12 . Page 12 11/09/2015 Table 3 : Types de cancer et anomalies génétiques constitutionnelles éventuellement associées. ORGANES TYPE SYNDROME GENE Tumeurs cérébrales glio(blast)ome médulloblastome Li-Fraumeni Ataxie-télangiectasie Lynch (CMMRD) Neurofibromatose type I Neurofibromatose type II Sclérose Tubéreuse de Bourneville Li-Fraumeni Ataxie-télangectasie Polypose adénomateuse Turcot-Gardner Syndrome de Gorlin Méduloblastomes familiaux TP53 ATM MLH1-MSH2- bialléliques) NF1 NF2 TSC1-TSC2 TP53, CHK2 ATM APC APC PTCH SUFU MSH6- (mutations carcinome des plexus choroïdes méningiome Thyroide carcinome médullaire carcinome non médullaire Parathyroide hyperparathyroidie Li-Fraumeni Neurofibromatose type I Neurofibromatose type II NEM type II A/B PAF NEM type I NEM type II A/B TP53 NF1 NF2 RET APC MENI RET Œil Côlon rétinoblastome mélanome (choroide) polypose adénomateuse polypose adénomateuse adénocarcinome non Rétinoblastome Mélanome typique-paf atténuée-paf ou Lynch Cowden Peutz-Jeghers Polypose juvénile Lynch RB1 CDKN2A? BAP1 APC MUTYH ou APC PTEN STK11 SMAD4-BMPR1 MLH1-MSH2- MSH6- Estomac diffus (linite) estomac familial CDH1 forme «intestinale» Lynch MLH1-MSH2-MSH6-

13 . Page 13 11/09/2015 Pancréas GISTs adénocarcinome GIST familial mélanome et pancréas Peutz-Jeghers KIT, PDGFRA CDKN2A STK11 (Lynch) sein/ovaire (MLH1-MSH2- ) BRCA2, PALB2? MSH6- neuro-endocrine NEM I Von Hippel Lindau MEN1 VHL Voies biliaires carcinome Lynch MLH1-MSH2- MSH6- Intestin grêle carcinome Lynch MLH1-MSH2- MSH6- Foie hépatoblastome PAF APC Rein carcinome à cellules claires Von Hippel Lindau VHL FH t (3p) carcinome papillaire MET(type I), FH (type II) Vessie voies urinaires et néphroblastome WAGR-Drash-Beckwith WT1 Wiedmann carcinome urothélial Lynch MLH1-MSH2- MSH6- Prostate adénocarcinome prostate familiale sein/ovaire HOXB13? BRCA1-BRCA2? Sein (femme) carcinome sein/ovaire Cowden Li-Fraumeni Ataxie télangiectasie Peutz-Jeghers BRCA1-BRCA2 PTEN TP53 ATM (hétérozygote) STK11 Ovaire adénocarcinome sein/ovaire (séreux) Lynch (mucineux) BRCA1-BRCA2 MLH1-MSH2- MSH6- tumeur granulosa Peutz-Jeghers STK11

14 . Page 14 11/09/2015 Endomètre adénocarcinome Lynch MLH1-MSH2- MSH6- Surrénales phéochromocytome Néoplasie multiples 1 Néoplasie multiples 2 endocrinienne endocrinienne MEN1 RET phéo et paragangliome Neurofibromatose 1 Von Hippel Lindau NF1 VHL corticosurrénalome Phéo et paragangliomes familiaux SDHA-B-C-D, SDHAF2, TMEM127, MAX Peau neuroblastome mélanome Li-Fraumeni Neuroblastome familial mélanome xeroderma pigmentosum rétinoblastome TP53 PHOX2B CDKN2A CDK4 XP RB1 carcinome épidermoïde adénome sébacé carcinome basocellulaire Muir-Torre xeroderma pigmentosum Gorlin Xeroderma pigmentosum hmlh1-hmsh2 XP PTCH XP Tissus mous sarcome tumeurs desmoïdes Li-Fraumeni Rétinoblastome PAF TP53 RB1 APC Système nerveux périphérique schwannome neurinome Néoplasie endocrinienne mult 1 Neurofibromatose 1 Neurofibromatose 2 Neurofibromatose 2 MEN1 NF1 NF2 NF2 Hématologie leucémie Li-Fraumeni TP53 Abréviations: PAF : polypose adénomateuse familiale, STB : sclérose tubéreuse de Bourneville, NEM : néoplasie endocrinienne multiple, CNMT : cancer non médullaire de la thyroïde

15 . Page 15 11/09/2015 Références en français Identification et prise en charge des prédispositions aux cancers du sein et de l ovaire. John Libbey Eurotext, Paris, Prédisposition héréditaire aux cancers : colon, rectum, utérus. John Libbey Eurotext, Paris, Références générales sur les prédispositions génétiques au cancer Garber JE, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes. JCO, 2005, 23: Robson et al: ASCO policy statement update: genetic and genomic testing for cancer susceptibility. JCO, 2015, august 31. Marsh D, Zori R. Genetic insights into familial cancers-- update and recent discoveries. Cancer Lett. 2001, 81(2): Revues récentes Syndrome de Lynch/LYNCH: Vasen HF, Blanco I, Mallorca group. Revised guidelines for the clinicalmanagement of Lynch syndrome (HNPCC): Recommendations by a group of European experts. Gut Jun;62(6): Multiplex genetic testing for cancer susceptibility: out on the high wire without a net? Domchek SM, Bradbury A, Garber JE, Offit K, Robson ME. J Clin Oncol Apr 1;31(10):