La fièvre est un symptôme majeur
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- Jean-Bernard Paul
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1 Dossier Démarche clinique devant une fièvre récidivante de l enfant Véronique Hentgen Service de pédiatrie, Centre hospitalier de Versailles, Centre de référence des maladies auto-inflammatoires de l enfant, 177 rue de Versailles, Le Chesnay <vhentgen@ch-versailles.fr> doi: /mtp mtp Tirés à part : V. Hentgen La fièvre est un motif de consultation banal et fréquent en pédiatrie. Néanmoins, la fièvre qui se répète peut être le premier signe d une pathologie plus grave et nécessite des explorations spécifiques. Nous proposons ici une démarche diagnostique pratique pour les fièvres récurrentes de l enfant en se basant sur la clinique et des examens biologiques simples. Mots clés : diagnostic, fièvre récidivante, fièvre récurrente La fièvre est un symptôme majeur d un grand nombre de pathologies de l enfant : il s agit d un signe objectif et facilement mesurable. Au cours de sa vie, l enfant va contracter de nombreuses pathologies qui génèrent de la fièvre ce qui rend la notion de fièvre «à répétition» difficile à appréhender en pédiatrie. Le signe d alerte d une fièvre récidivante est habituellement donné en premier lieu par les parents : ceux-ci trouvent que la fièvre revient «trop souvent» pour être normale. Mais cette notion est dépendante de l anxiété et de l état d esprit de la famille. Effectivement la fièvre de l enfant génère trop souvent une angoisse excessive et peut entraîner une demande d explorations invasives et inutiles, alors que le plus fréquemment elle s intègre dans le parcours normal de l enfant qui se familiarise avec son environnement antigénique. Toute la difficulté de notre rôle de médecin de l enfant sera donc de rassurer les familles lorsque la fièvre signe les infections banales de la petite enfance, mais aussi de dépister les rares cas où la fièvre qui revient est effectivement un avertissement d une pathologie plus grave qui nécessite une attention, si ce n est un traitement particulier. Cet article s efforce de donner une démarche clinique devant un enfant qui souffre d une fièvre qui revient «trop souvent» sans pour autant évoquer le diagnostic d une fièvre récurrente héréditaire chez chacun de nos patients qui ont eu plus de 3 épisodes de fièvre inexpliqués dans leur vie. Définitions Fièvre récurrente La fièvre récurrente est caractérisée par des épisodes de fièvre de durée spontanément limitée dans le temps, séparés par des intervalles d apyrexie, se reproduisant pendant des mois voire des années. Afin de pouvoir retenir le diagnostic de fièvre récurrente, il faut en plus que ces épisodes fébriles soient d étiologie unique. 135
2 Démarche clinique devant une fièvre récidivante de l enfant Fièvre récidivante (ou fièvre à répétition) Toutes les fièvres ne répondant pas à tous les critères de la définition de fièvre récurrente sont à considérer comme des fièvres récidivantes (ou fièvres à répétition). Première étape : affirmer le caractère récurrent ou non de la fièvre «qui revient» Interrogatoire et anamnèse L interrogatoire d un enfant qui présente des fièvres à répétition est une étape essentielle dans la démarche diagnostique. Pour un certain nombre d entre eux et avec un peu d habitude un diagnostic peut être posé dès cette phase de la consultation. L interrogatoire s efforce donc de retrouver un certain nombre d éléments indispensables à l orientation diagnostique. Faire préciser aux parents les caractéristiques des épisodes fébriles en insistant sur : Leur date d apparition (avant ou après 1 an de vie ; reliée aux vaccinations ou non, entrée en crèche, etc.). Leur nombre depuis la naissance de l enfant. La stéréotypie ou non des épisodes observés. La recherche de signes d accompagnement au cours de la fièvre (rhinite, toux, symptômes ORL, aphtes, douleurs, adénopathies, etc.). Leur caractère spontanément limité dans le temps ou non. L interrogatoire s efforce ensuite de rechercher des symptômes en dehors des épisodes fébriles qui pourraient aider à orienter vers une pathologie particulière. De même, l établissement d une courbe de croissance est indispensable à ce stade de la démarche diagnostique. Examen clinique et examens complémentaires L examen clinique de l enfant doit idéalement être fait pendant et en dehors d un épisode de fièvre. De la même manière, certains examens complémentaires devraient être effectués pendant l épisode fébrile, alors que d autres devraient l être plutôt en dehors de la fièvre (tableau 1). Ces examens ne sont pas exhaustifs et doivent être complétés par des examens plus spécifiques (échographie abdominale ou rénale par exemple) au moindre signe d appel et d orientation après cette 1 re étape diagnostique. Éliminer toutes les pathologies qui ne sont pas des fièvres récurrentes Cette première étape permettra de poser dans la majorité des cas un diagnostic et d éliminer un certain nombre de pathologies responsables de fièvre à répétition, telles que : Infections ORL à répétition. Viroses banales récurrentes (crèche). Malformation urinaire passée inaperçue. Abcès profond. Endocardite ou autre maladie infectieuse. Infections récidivantes sur terrain particulier (déficit immunitaire ou neutropénie cyclique par exemple). Maladie tumorale. Affirmer le caractère récurrent de la fièvre À ce stade du raisonnement et après élimination des pathologies citées ci-dessus, il est licite de se poser la question de savoir si l enfant n est pas atteint d une fièvre récurrente : afin de pouvoir retenir cette dernière, une condition supplémentaire doit être remplie : l épisode fébrile doit être spontanément limité dans le temps. L observation de cette condition nécessite de laisser évoluer un épisode fébrile sans intervention thérapeutique extérieure en dehors d un traitement symptomatique de la fièvre. Pour certains parents, cette phase d observation est trop anxiogène pour être faite à domicile. Une hospitalisation peut donc être proposée en définissant clairement le but et la conduite à tenir aux parents et à l équipe soignante. L avantage d une telle hospitalisation est aussi d observer la réalité des symptômes décrits et de dépister des signes cliniques qui seraient passés inaperçus jusqu alors. Tableau 1. Bilan minimal à effectuer en dehors et pendant une poussée fébrile Bilan minimal à effectuer pendant une poussée fébrile NFS, plaquettes CRP (± procalcitonine) Hémoculture ECBU Radiographie de thorax Bilan minimal à effectuer en dehors d une poussée fébrile NFS, plaquettes CRP VS (à jeun) Iono sang, urée, créat Bilan hépatique complet IgG, A, M ± bilan immunitaire de débrouillage (sérologies vaccinales, complément, phénotypage lymphocytaire, étude du PNN) 136
3 Deuxième étape : affirmer le caractère auto-inflammatoire de la fièvre récurrente Par ailleurs, pour affirmer le diagnostic de fièvre récurrente auto-inflammatoire, l inflammation doit spontanément régresser en dehors des épisodes fébriles. La notion de maladie auto-inflammatoire est apparue dans la littérature après la découverte des gènes impliqués dans les fièvres récurrentes héréditaires. Il s agit d un groupe de maladies pour lesquels il existe un dérèglement du système immunitaire «archaïque», c est-à-dire de la première réponse immunitaire non spécifique. Cette anomalie se situe principalement au niveau des monocytes et polynucléaires neutrophiles et se traduit par une stimulation excessive de ces derniers. Par définition, un malade atteint d une maladie auto-inflammatoire ne produit ni des auto-anticorps spécifiques, ni des lymphocytes activés par un antigène spécifique. En pratique, il n existe pas de test spécifique pour retenir le diagnostic de maladie autoinflammatoire dont le domaine est très vaste (figure 1). Néanmoins, la présence d un syndrome inflammatoire non spécifique (élévation de la CRP et polynucléose neutrophile) en l absence de marqueurs d auto-immunité ou auto-réactivité T permet de s orienter vers le caractère auto-inflammatoire de la symptomatologie. Gène(s) inconnus Behçet AJI - Still CRMO (LPIN2) PAPA (PSTPIP1) Maladies pyogéniques PFAPA Fièvres récurrentes FMF (MEFV) - MKD (MVK) TRAPS (TNFRSF1A) CAPS (CIAS1/NALP3/PYPAF1/CLR1.1) Crohn Blau Sarcoïdose à début précoce Rejets de greffe* Troisième étape : orienter le diagnostic vers une fièvre récurrente héréditaire (FRH) L interrogatoire s efforce de trouver des facteurs de risque ou des signes cliniques permettant d orienter le diagnostic vers une des quatre fièvres récurrentes héréditaires actuellement connues : fièvre méditerranéenne familiale, CAPS (pathologies liées à la cryopyrine), HIDS (syndrome d hyper IgD) et TRAPS (pathologies liées au récepteur du TNF) ; ainsi que des critères cliniques qui permettraient d orienter le diagnostic vers une pathologie exclusivement pédiatrique, sporadique, non héréditaire : le syndrome de Marshall ou PFAPA. L interrogatoire de la première étape a déjà permis d établir un certain nombre de critères tels que les caractéristiques détaillées de la fièvre, néanmoins à ce stade de la démarche diagnostique d autres données sont indispensables. Morts-nés*, Môles hydatiformes récurrentes Susceptibilité aux infections (récepteurs Toll) Tuberculose, Lèpre Méningite à Neisseria Choc septique Angiœdème héréditaire (C1NH) Maladies granulomateuses (CARD15/NOD2/CLR16.1) Echecs de la reproduction (NALP7/PYPAF3/CLR19.4) * : Certaines formes de AJI : Arthrite juvénile idiopathique PFAPA : Fièvre périodique avec aphtose, pharyngite et adénite FMF : Fièvre méditerranéenne familiale MKD : Déficit en mévalonate kinase TRAPS : Syndrome périodique associé au TNF récepteur CAPS : Syndrome périodique associé à la cryopyrine CRMO : Ostéomyélite multifocale chronique récurrente PAPA : Arthrite pyogénique avec pyoderma gangrenosum et acné Figure 1. Le spectre élargi des maladies auto-inflammatoires. 137
4 Démarche clinique devant une fièvre récidivante de l enfant L arbre généalogique détaillé doit être tracé à cette phase de la consultation en s efforçant de relever les origines du patient (sans omettre la question cruciale sur les ascendants, nécessaire parfois jusqu à la 3 e génération). En dehors de la présence de fièvres inexpliquées chez d autres membres de la famille, il faut rechercher des cas d insuffisance rénale, des maladies inflammatoires du tube digestif (Crohn et rectocolite hémorragique), des surdités ou autres atteintes neurosensorielles, un retard mental, des maladies articulaires ou autres pathologies pouvant évoquer une maladie auto-inflammatoire toutes ces pathologies pouvant être liées à une des FRH actuellement connues. À partir de ce stade, la démarche diagnostique diffère en fonction de l origine du malade. En cas d origine méditerranéenne de l enfant et en présence d une «vraie» fièvre récurrente auto-inflammatoire et d au moins 4 à 6 épisodes de fièvres inexpliquées, il est licite de demander une génétique à la recherche d une mutation dans le gène MEFV, gène impliqué dans la fièvre méditerranéenne familiale. En fonction du résultat de cette génétique ainsi que du remplissage ou non des critères cliniques simplifiés de Livneh (tableau 2) qui ne sont applicables que pour une population originaire méditerranéenne avec prévalence élevée de la maladie, le diagnostic de fièvre méditerranéenne familiale est retenu ou rejeté. Pour l interprétation détaillée des résultats de la génétique combinés aux critères cliniques de Livneh, le lecteur peut se reporter à la figure 2. Pour les enfants qui n ont pas d ascendance méditerranéenne, la fièvre méditerranéenne familiale est exceptionnelle, ce qui fait que le test génétique de la FMF ne doit pas être effectué en première intention dans cette population. Par ailleurs, les critères cliniques de Livneh ne sont pas validés dans une population à faible prévalence de FMF, ce qui les rend obsolètes dans une population non méditerranéenne. La démarche diagnostique dans cette population se fonde donc sur d autres critères qui sont Tableau 2. Critères de Livneh pour le diagnostic de la maladie périodique Critères majeurs Péritonite (généralisée) Pleurite (unilatérale) ou péricardite Monoarthrite (hanche, genou, cheville) Fièvre isolée Critères mineurs Attaques incomplètes sur un ou plusieurs sites : Abdomen Poumon Articulation Douleur des jambes induite par effort Réponse à la colchicine Diagnostic positif de fièvre méditerranéenne familiale* * Présence d au moins 1 critère majeur, ou au moins 2 critères mineurs au cours de chaque épisode fébrile. détaillés dans la figure 3. Cet arbre de conduite à tenir est aussi applicable à un enfant d origine méditerranéenne pour lequel on a rejeté le diagnostic de FMF et évoqué le diagnostic de fièvre récurrente ayant une autre origine. Par ailleurs, à ce stade du raisonnement doit intervenir la possibilité d être en présence d un enfant atteint d un PFAPA. Les critères cliniques de ce dernier sont détaillés dans le tableau 3. Conclusion La démarche diagnostique devant une fièvre récurrente est complexe. Notre rôle en tant que médecin de l enfant est de dépister les rares cas de fièvres récurrentes héréditaires, sans pour autant oublier qu un enfant normal qui entre en collectivité a de multiples raisons pour souffrir d une fièvre à répétition. Le médecin confronté à ces fièvres a la lourde tâche de trouver le juste milieu entre I II III IV V VI 2 mutations FMF Colchicine Génétique MEFV 1 mutation Test à la colchicine positif FMF négatif 0 mutation Critères cliniques de Livneh Autre fièvre récurrente? Figure 2. Démarche diagnostique devant un enfant d origine méditerranéenne. Tableau 3. Critères cliniques d un syndrome de Marshall (ou PFAPA). Diagnostic positif de PFAPA si les 6 critères majeurs sont remplis Fièvre récurrente périodique avec un âge de début précoce (entre 12 mois et 5 ans) Présence d au moins un des trois signes suivants, en l absence de toute atteinte des voies respiratoires supérieures : a) Stomatite aphteuse b) Adénopathies cervicales c) Pharyngite Présence de marqueurs d inflammation pendant les accès Exclusion d une neutropénie cyclique, ainsi que des autres syndromes récurrents Enfant totalement asymptomatique en dehors des accès Développement psychomoteur et croissance normale 138
5 Critères cliniques de PFAPA? Poussées provoquées par les vaccinations? Vomissements? Autres caractères du HIDS? Mévalonaturie pendant les accès Élevée Normale Éruption cutanée? Rythme circadien? Autres caractères du CAPS? Génétique CIAS1 CAPS Négative Fièvre récurrente inexpliquée Génétique TNFRSF1A banaliser le symptôme observé et faire des explorations invasives et chères afin de poser coûte que coûte un diagnostic de FRH. Le problème devient encore plus complexe si on considère qu un certain nombre d enfants sont atteints d une réelle fièvre récurrente auto-inflammatoire TRAPS Figure 3. Démarche diagnostique devant un enfant d origine non méditerranéenne. Dosage MVK Génétique MVK HIDS Négative Sd de Marshall Fièvre récurrente inexpliquée pour laquelle la génétique est non contributive. Seul un suivi prolongé et attentif permettra éventuellement à ces enfants d accéder à un diagnostic, mais le problème du traitement pour ces enfants n est pas prêt d être résolu dans un avenir proche. 139
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