SYNOPSIS PROTOCOLE BIG-1

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1 SYNOPSIS PROTOCOLE BIG-1 A) IDENTIFICATION DE L ESSAI CLINIQUE NUMERO DE CODE PROMOTEUR DU PROTOCOLE : VERSION ET DATE : V01 xx/xx/2013 TITRE DE L ESSAI : Essai de phase 3 visant à améliorer la survie globale des LAM de l adulte de 18 à 60 ans en comparant l idarubicine à forte dose à la daunorubicine à l induction, la cytarabine à haute-dose et à dose intermédiaire en consolidation et le mycophénolate mofetil à la prophylaxie standard dans la prévention de la maladie du greffon contre l hôte chez les patients allogreffés en première rémission TITRE ABRÉGÉ : BIG-1 complète : essai Backbone Inter-Group-1 (BIG-1) INVESTIGATEUR PRINCIPAL : Prof. Norbert Ifrah Hôpital : CHU d Angers Tel : Fax : xx NoIfrah@chu-angers.fr NOMBRE DE CENTRES ESTIMES : xx NOMBRE DE PATIENTS : 3000 B) IDENTIFICATION DU PROMOTEUR NOM DE L ORGANISME : Direction de la recherche Angers PERSONNE À CONTACTER : xx C) INFORMATION GENERALE SUR L ESSAI INDICATION : Leucémie aiguë myéloïde de l adulte de 18 à 60 ans. METHODOLOGIE : Étude de phase III, multicentrique, prospective, randomisée OBJECTIF PRINCIPAL : Pour la randomisation n 1 et n 2 : - Survie globale pour idarubicine vs. daunorubicine à l induction et pour Ara-C 1.5g vs. Ara-C 3g en consolidation. Pour la randomisation n 3 : - Incidence cumulative de GVH aiguë de grade 2-4 pour mycophénolate mofetil-ciclosporine vs. prophylaxie standard chez les patients de risque intermédiaire ou de risque favorable mais mauvais répondeurs moléculaires en première rémission complète ayant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques avec conditionnement myéloablatif ou non myéloablatif. OBJECTIFS SECONDAIRES: Pour la randomisation n 1 et 2 :

2 - Taux de rémission complète (RC) et de rémission complète avec restauration incomplète de l hémogramme (RCp/RCi). - Survie sans évènement. - Incidence cumulative de rechute et de décès en première rémission complète. - Survie sans rechute. -Toxicité comparative des deux anthracyclines à l'induction, et des deux doses d Ara-C en consolidation. - Taux de décès précoces à l induction. - Taux de décès pendant les consolidations. - Taux d'allogreffe chez les patients éligibles. - Impact de R1 et R2 chez les patients allogreffés et chez les patients non allogreffés. - Étude des facteurs pronostiques : marqueurs moléculaires, pourcentage de blastes à J15, maladie résiduelle. Pour la randomisation n 3: - Incidence cumulative de GVH chronique sévère. - Mortalité liée à la greffe. - Incidence cumulative de décès en première rémission et de rechute. Survie globale des patients à haut risque avec indications d allogreffe étendues et modalités de conditionnement adaptées (chimiothérapie séquentielle et conditionnement atténué). CRITERES D INCLUSION : Patients âgés de 18 à 60 ans Patients présentant une LAM, de novo ou secondaire à un syndrome myélodysplasique ou à un traitement anticancéreux («therapy-related» AML) Non traités antérieurement pour la LAM sauf par de l hydroxyurée Ayant lu et compris la lettre d information et signé le consentement éclairé Les patients doivent en outre satisfaire les conditions suivantes : État général conservé (échelle de performance ECOG 3) Absence d'infection sévère non contrôlée Absence de contre-indication cardiaque à l utilisation des anthracyclines (insuffisance coronarienne décompensée ou non contrôlée, infarctus du myocarde récent, manifestations actuelles d insuffisance cardiaque, troubles du rythme non contrôlé, fraction d éjection ventriculaire < 50 %) ASAT et ALAT 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale 2 fois la LSN, créatinine < 150 µmol/l sauf si ces anomalies biologiques sont liées à la leucémie Les femmes en âge de procréer doivent disposer d une contraception efficace Tous les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale (assuré ou ayant droit). CRITERES DE NON-INCLUSION : Patients ayant une Leucémie aigüe promyélocytaire (LAM3) ou une LAM rattachée au groupe CBF : t(8;21), t(16,16) ou inv(16) Patients ayant une LAM secondaire à une néoplasie myéloproliférative antérieurement connue selon la classification OMS 2008 Patients ayant une LAM ph1+ ou maladie Ph1 (leucémie myéloïde chronique) antérieure Patients atteints d'une pathologie organique ou psychiatrique sévère, présumée indépendante de la LAM et contre-indiquant le traitement y compris l'allogreffe Patients qui, pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques, ne pourraient être suivis régulièrement en consultation ATCD de cancer non contrôlé depuis au moins deux ans à l exception des carcinomes cutanés basocellulaires et des carcinomes in situ du col utérin Infection sévère non contrôlée au moment de l'inclusion Sérologie positive pour le VIH ou HTLV 1, 2, ou infection virale active VHB ou VHC

3 Femme enceinte (bêta HCG positives) ou en cours d'allaitement Impossibilité de donner un consentement éclairé CRITERE D EVALUATION PRINCIPAL: L'objectif primaire est la survie globale qui est définie, pour tous les patients, comme le délai entre la date d inclusion dans le protocole et la date de survenue du décès quelle qu en soit la cause. D) DESCRIPTION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX MEDICAMENTS : Décrire les différents médicaments étudiés dans le cadre de l essai Daunorubicine Cerubidine Flacons de lyophilisat de 20 mg Intraveineuse 90 mg/m²/jour Cytarabine Aracytine Flacons de lyophilisat de 100 mg, 500 mg, 1 g et 2 g Intraveineuse Et Intrathécal 200 mg/m²/j (iv continu) 1500 mg/m² (perf iv 2h) 3000 mg/m² (perf iv 2h) 40 mg (IT) Idarubicine Zavedos Solution injectable de 5, 10 et 20mg Intraveineuse 9 mg/m² Methotrexate Methotrexate Solution injectable à 5 mg, 25 mg, 50 mg, et 500 mg Intraveineuse et Intrathécal 15 mg/m2 iv 10 mg/m2iv 15 mg en IT Mycophénolate mofétil Cellcept Suspension injectable de 500mg ou comprimés Intraveineuse ou oral 15 mg/kg SCHEMA THERAPEUTIQUE : Traitement d induction selon randomisation R1 : Bras daunorubicine (D) DAUNORUBICINE (DNR) : 90 mg/m 2 /j IV (30 min), J1 à J3 CYTARABINE (Ara-C) : 200 mg/m 2 /j Perfusion IV Continue, J1 à J7 Bras idarubicine (I) IDARUBICINE (IDA) : 9 mg/m 2 /j IV (30 min), J1 à J5

4 CYTARABINE (Ara-C) : 200 mg/m 2 /j Perfusion IV Continue, J1 à J7 Rattrapage selon la randomisation R2 Bras ARACYTINE forte dose (Bras HDAC) CYTARABINE (Ara-C) : mg/m 2 /12h IV (2h), J1, J3, et J5 Bras ARACYTINE dose intermédiaire (Bras IDAC) CYTARABINE (Ara-C) : mg/m 2 /12h IV (2h), J1, J3, et J5 Evaluation de la réponse - En l absence de RC/RCp/RCi après l induction, une cure de rattrapage est proposée. Après 2 échecs, les patients sont sortis d essai. - Les patients en RC/RCp/RCi après une cure recevront 2 ou 3 cures de consolidation en fonction de l indication de l allogreffe. - Chez les patients en RC/RCp/RCi après le rattrapage, la cure de cytarabine ayant permis d obtenir la réponse est considérée comme la consolidation n 1 et les patients recevront 1ou 2 cures de consolidation en fonction de l indication de l allogreffe. Consolidations 1 et 2 selon la randomisation R2 Bras ARACYTINE forte dose (Bras HDAC) CYTARABINE (Ara-C) : mg/m 2 /12h IV (2h), J1, J3, et J5 Bras ARACYTINE dose intermédiaire (Bras IDAC) CYTARABINE (Ara-C) : mg/m 2 /12h IV (2h), J1, J3, et J5 Recommandations et indications d'allogreffe selon l'âge et le groupe de risque Si pas d indication allogreffe Consolidation 3 selon randomisation R2 Bras ARACYTINE forte dose (Bras HDAC) CYTARABINE (Ara-C) : mg/m 2 /12h IV (2h), J1, J3, et J5

5 Bras ARACYTINE dose intermédiaire (Bras IDAC) CYTARABINE (Ara-C) : mg/m 2 /12h IV (2h), J1, J3, et J5 Si indication allogreffe Allogreffe groupe de risque intermédiaire Age < 45 ans et score de Sorror inférieur ou égal à 2: Allogreffe myéloablative standard (MAC) BUSULFAN (Busilvex )*: 3.2 mg/kg/j (1dose par jour) IV (3h), J-7 à J-4 (4 jours) CYCLOPHOSPHAMIDE (Endoxan ) : 60 mg/kg/j IV (4h), J-3 et J-2 (2 jours) + SAL en cas de greffe phénoidentique * : On peut aussi utiliser le Busilvex 130 mg/m²/j (IV, 3h) à de J-7 à J-4 ou encore en quatre doses par jour pendant 4 jours (16 doses) soit 0,8 mg/mg/kg/6h en perfusion de 2h de J-7 à J-4 Prophylaxie de la GVH selon la randomisation R3 BRAS N 1: Bras standard CICLOSPORINE : 3 mg/kg IV ou PO de J-2 à au moins J+100 en l'absence de GVH METHOTREXATE : 15 mg/m² à J+1 puis 10 mg/m² à J+3, J+6, et J+11 ou BRAS N 2: Bras mycophénolate mofétil CICLOSPORINE : 3 mg/kg IV ou PO à partir de J-1 à au moins J+100 en l'absence de GVH MMF (Cellcept ) : 15 mg/kg/12h IV ou PO de J0 à J+28 puis diminution progressive jusqu'à J+80 Age 45 ans ou < 45 ans et score de Sorror >2: Allogreffe avec conditionnement à intensité réduite (RIC) FLUDARABINE (Fludara ) : 30 mg/m² IV (30min), J-6 à J-2 (5 jours) BUSULFAN (Busilvex )*: 3,2 mg/kg/j (1 dose /J) IV (3h), J-4 et J-3 (2 jours) SAL (Thymoglobuline, Sanofi): 2,5 mg/kg IV (8 à 12h), J-3, J-2 (2 jours) * : On peut aussi utiliser le Busilvex 130 mg/m²/j ( IV, 3h) à J-4 et J-3 ou encore en quatre doses par jour pendant 2 jours (8 doses) soit 0,8 mg/mg/kg/6h en perfusion de 2h de J-4 à J-3 Prophylaxie de la GVH selon la randomisation R3 BRAS N 1 : bras ciclosporine seule CICLOSPORINE : 3 mg/kg IV ou PO de J-2 à au moins J+100 en l'absence de GVH ou BRAS N 2 : mycophénolate mofétil CICLOSPORINE : 3 mg/kg IV ou PO à partir de J-2 à au moins J+100 en l'absence de GVH

6 MMF (Cellcept ) : 15 mg/kg/12h IV ou PO de J0 à J+28 puis diminution progressive jusqu'à J+80 Allogreffe groupe de risque défavorable (Haut risque) Allogreffe séquentielle : Première partie chimiothérapie selon le bras de randomisation HDAC ou IDAC suivi d un conditionnement atténué (RIC) Séquence chimiothérapie : CYTARABINE (Ara-C) : mg/m 2 /12h IV (2h), J-13, J-11, J-9 Ou CYTARABINE (Ara-C) : mg/m 2 /12h IV (2h), J-13, J-11, J-9 Séquence conditionnement **: FLUDARABINE (Fludara ) : 30 mg/m² IV (30min), J-6 à J-2 (5 jours) BUSULFAN (Busilvex )*: 3,2 mg/kg/j (1 dose /J) IV (3h), J-4 et J-3 (2 jours) SAL (Thymoglobuline, Sanofi): 2,5 mg/kg IV (8 à 12h), J-3, J-2 (2 jours) * : On peut utiliser le Busilvex 130 mg/m²/j ( IV, 3h) à J-4 et J-3 ou encore en quatre doses par jour pendant 2 jours (8 doses) soit 0,8mg/mg/kg/6h en perfusion de 2h de J-4 à J-3 ** : Prophylaxie de la GVH par ciclosporine et MMF DUREE DE TRAITEMENT : 6 mois E) ANALYSE STATISTIQUE CALCUL DU NOMBRE DE SUJETS NECESSAIRES : Si l'on estime à xx CRITERES D ANALYSE STATISTIQUE : xx F) DUREE DE L ESSAI PERIODE D INCLUSION : XX ANS PERIODE DE TRAITEMENT : 6 MOIS PERIODE DE SUIVI : 3ANS DUREE GLOBALE DE L ESSAI : XX ANS