Infections invasives à pneumocoque Prévention vaccinale de l enfant à l adulte

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1 Infections invasives à pneumocoque Prévention vaccinale de l enfant à l adulte Pr Odile Launay CIC de vaccinologie Cochin Pasteur Hôpital Cochin, Paris 16eme congrès de pneumologie de langue française, Lyon 27 janvier 2012

2 Liens d intérêts Odile LAUNAY Participation à des groupes de travail: sanofi pasteur MSD, GlaxoSmithKline bio : pas de rémunération Invitations à des congrès ou des journées scientifiques: GSK bio, Abbott, Pfizer, MSD, Gilead Autres : investigateur coordonnateur pour des essais vaccinaux : MSD, GSK bio, spmsd, sanofi pasteur : financement organismes d appartenance

3 Pneumocoque pathogène majeur de l enfant et de l adulte Enfants Méningites : cas/an Pneumonies : Bactériémies : Otites : Adultes: sujets âgés Groupes à risque

4 Facteurs de risque d IIP de l adulte Immunodépression Etude Facteur étudié OR ou risque relatif, Facteurs de risque ajusté (IC 95%)* Immunodéprimés Klemets Thorax 2010 Immunodépression congénitale ou acquise ou rhumatisme inflammatoire traité par IS 3,1 (2,3-4,4) Asplénie (orga ou fonct.) Klemets Thorax 2010 Pathologie splénique 35,6 (3-428,5) Hemopathie maligne Klemets Thorax 2010 Hémopathie maligne 56 (20-157) Kyaw JID 2005 Hemopathie maligne 38.3 ( ) Tumeurs solides Klemets Thorax 2010 Cancer solide 5,1 (2,4-10,9) Kyaw JID 2005 Cancer solide 22.9 ( ) Transplantation Klemets Thorax 2010 Transplantation (moelle ou organe solide) 2.9 ( ) VIH Klemets Thorax 2010 VIH ou SIDA 14,3 (5,3-38,5) Kyaw JID 2005 VIH ou SIDA 48.4 ( ) Risques relatifs : 3-56 fonction des études et du type d immunodépression

5 Facteurs de risque d IIP (2) Facteur de risque Etude Facteur étudié OR ou risque relatif, ajusté (IC 95%)* Pathologie chronique pulmonaire Kyaw JID 2005 Pathologie pulmonaire chronique (BPCO ou emphysème) 5.6 ( ) Asthme Juhn J Allergy Clin Immunol 2008 Asthme, tous âges 2.4 (0,9-6.6) Asthme, adulte ( 18 ans) 6,7 (1,6-27,3) Talbot NEJM 2005 Asthme (sévère ou modéré) 2.4 ( ) Asthme modéré 1.7 ( ) Asthme sévère (hospitalisé, tt corticostéroides, ou 2 βagonistes) 2,6 ( ) Klemets Thorax 2010 Asthme modéré (traité) 2,8 (2,1-3,6) Asthme sévère (traité et hospitalisé) 12,3 (5,4-28) Insuffisance rénale chronique Watt AJE 2007 Insuffisance rénale chronique 2.6 ( :0.9,7.7)a Pathologie chronique cardiaque Watt AJE 2007 Pathologie cardiaque congestive 2,6 (2,2-14,5) Kyaw JID 2005 Pathologie cardiaque chronique 6.4 ( ) Klemets Thorax 2010 Insuffisance cardiaque 2,8 (1.0-8,2) Pathologie chronique hépatique Klemets Thorax 2010 Pathologie hépatique chronique 96,6 (10,6 886,9) Diabète Thomsen Diabetes Care 2004 Diabète traité (97% de diabète de type II) 1.5 (1.1-2) Kyaw JID 2005 Diabète 3.4 ( ) Klemets Thorax 2010 Diabète 2,3 (1,6-3,5) Alcoolisme Kyaw JID 2005 Alcoolisme (consommation excessive) 11.4 ( ) Watt AJE 2007 Alcoolisme ou pathologie liée à l alcool 2,9 (1,5-5,4) Klemets Thorax 2010 Pathologie liée à l alcool, consultation pour alcoolisme 27,2 (19,9-37,3) Tabagisme Nuorti NEJM 2000 Tabagisme actif 4.1 ( )b Tabagisme passif 2.5 ( ) Age Kyaw JID 2005 Age 50 ans 2,9 ( )

6 Pneumocoque Cocci à gram positif Commensal du rhinopharynx Capsule polyosidique : > 90 sérotypes Facteur de virulence Interaction avec les cellules phagocytaires Inhibition de l opsonisation Résistance à la lyse bactérienne dépendant du complément Induit une réponse anticorps protective Bon candidat pour un vaccin

7 Vaccin pneumocoque polyosidique non conjugué 23 valences : Pneumo23 AMM depuis 1983 : enfants > 2ans et adultes 23 sérotypes, polyoside dosé à 25 µg : B-7F-8-9N-9V-10A-11A-12F-14-15B-17F-18C-19A-19F-20-22F-23F- 33F. Immunogénicité variable en fonction du sérotype Peu efficace chez l enfant (réponse T indépendante) Pas d effet sur le portage Efficacité limitée: 50-70% sur les bactériémies Protection transitoire (5 ans) sans effet rappel Augmentation de la sévérité des réactions avec la revaccination Induction d un état immunitaire réfractaire hyporesponsiveness Immunogénicité faible chez les sujets âgés et les immunodéprimés

8 Vaccin pneumocoque polyosidique 23 valences et infection VIH Absence d efficacité dans un essai randomisé avant HAART en Ouganda (+60% pneumonies ttes causes confondues), 1392 sujets adultes (French N et al. Lancet 2000;355(9221): ) Etude rétrospective cas-témoin 01/ /2005, 4 hôpitaux espagnols 184 patients ayant fait une infection prouvée à pneumocoque et 552 contrôles Facteurs associés au risque d infection à pneumocoque en analyse multivariée: - Cirrhose: OR: 5,64; IC95%, 2,53-12,53 - BPCO: OR: 2,9; IC95%, 1,21-6,94 - Alcool: OR:2,15; IC95%, 1,11-4,19 - ARV: 0,23; IC95%, 0,14-0,36 - Vaccination contre le pneumocoque: 0,44; IC95%, 0,22-0,88 (Penaranda M et al, Clin Infect Dis 2007;45(7):e82-7) Méta-analyse récente des études publiées: «The current clinical evidence provides only moderate support for PPV-23 immunization of HIV-infected adults» (Pedershen RH et al, HIV Medicine, 2011 Jul;12(6):323-33)

9 Vaccins polyosidiques et hyporéponse Schéma MPV/MPV nourrissons 3, 7, 12 mois Pas de réponse mémoire, Réponse diminuée au rappel fortes doses de PS (25 or 100 mg) Saturation des cellules B mémoires? 1 = priming 2 = booster Schéma PPV/PPV Réponse Ac diminuée chez l enfant et l adulte Intervalle? Gold R et al. J Clin Invest1975; 175: O Brien KL et al. Lancet Infect Dis 2007; 7:

10 Vaccin pneumocoque polyosidique 23 valences : recommandations Recommandations actuelles BEH 2011 Recommandations variables selon les pays: âge > 65 ans dans certains pays (USA, Canada, Suède, Norgève, Danemark, Finlande, Allemagne, Autriche, Suisse, Belgique, Grèce) populations à risque dans d autres immunodéprimés? Enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans (soit 59 mois au plus), non préalablement vaccinés avant 24 mois et appartenant aux groupes à risque élevé d IIP suivants Asplénie fonctionnelle ou splénectomie Drépanocytose homozygote Infection à VIH, quel que soit leur statut immunologique Déficits immunitaires congénitaux ou secondaires à : - insuffisance rénale chronique ou syndrome néphrotique - traitement immunosuppresseur ou radiothérapie pour néoplasie, lymphome ou maladie de Hodgkin, leucémie, transplantation d organe Cardiopathie congénitale cyanogène, insuffisance cardiaque Pneumopathie chronique (à l exception de l asthme, sauf asthme sous corticothérapie prolongée) Brèche ostéo-méningée Diabète Candidats à l implantation ou porteurs d implants cochléaires Adultes et enfants âgés de 5 ans et plus présentant une pathologie les exposant à un risque élevé d IIP Asplénie fonctionnelle ou splénectomie Drépanocytose homozygote Infection à VIH, quel que soit leur statut immunologique Syndrome néphrotique Insuffisance cardiaque Insuffisance respiratoire Patients alcooliques avec hépatopathie chronique Personnes ayant des antécédents d infection pulmonaire ou invasive à pneumocoque

11 Vaccins polyosidiques conjugués Objectifs Réponse primaire forte: niveaux élevés d anticorps Effet rappel et mémoire immunitaire (réponse T) Développement des vaccins conjugués 1992 : Hib (monovalent) 2000 : Men C (monovalent) 2001 : Pnc (7-valent) 2009 : PNC (10- and 13-valent) 2010 : Men ACYW135 (4-valent)

12 Prevenar PCV 7 4 6B 9V 14 18C 19F 23F Streptococcus pneumoniae Corynebacterium diphtheriae capsule (polysaccharide) 2-4 µg capsule polysaccharide CRM Crossreactive Material (CRM) link CRM CRM Fritzell B. Les vaccins conjugués. Thérapie 2005 Mai-Juin 60(3):

13 Effectiveness of PCV-7 in the USA Schéma 3+1 chez le nourisson Pilishvili JID 2010;201:32

14 Effectiveness of PCV-7 in the USA Enfants < 5 ans Pilishvili JID 2010;201:32

15 Incidence des IIP en France Entre et Tous âges confondus: + 23% Enfant 0-23 mois: - 25% (98 cas évités/an), -90% des IIP d STV Enfant 2-15 ans: + 41%, - 84% STV ans: + 40%, - 57% STV > 64 ans: + 13%, - 60% STV

16 New pneumococcal conjugate vaccines PCV 7 4 6B 9V 14 18C 19F 23F PCV 10* 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F PCV B 9V 14 18C 19F 23F A 7F 19A

17 Sérotypes et IIP En 2009: 88% des IIP étaient dus à des sérotypes non vaccinaux 94% enfants < 2 ans parmi les IIP dues à des sérotypes non vaccinaux: 58% étaient dues à l un des 6 sérotypes additionnels de PCV-13 72% enfants < 2 ans

18 Prévenar13 13 sérotypes, dosé à 2,2 µg polyoside, sauf sérotype 6B (4,4 µg) A-6B-7F-9V-14-18C-19A-19F-23F (communs Pneumo 23: B-7F-9V-14-18C-19A-19F-23F) 6A n est pas compris dans le Pneumo23 Immunogène chez le nourrisson (réponse T) Impact sur le portage Efficacité chez l enfant vis-à-vis des méningites et bactériémies AMM 2009 : - prévention des maladies invasives, pneumonie et otite moyenne aiguë causées par Streptococcus pneumoniae - chez les nourrissons et les enfants âgés de 6 semaines à 5 ans.

19 Prévenar 13 : recommandations

20 Évolution de l incidence des IIP entre et 2010 Diminution de 4% tous âges confondus - baisse de l incidence des IIP dues aux 6 sérotypes additionnels de PCV-13 - et une poursuite de la baisse des IIP dues aux sérotypes du PCV-7

21 Étude sur le portage Prélèvement naso-pharyngé chez des enfants présentant une OMA Année : 943 patients inclus < 1% non vaccinés 30% vaccinés avec PCV-7 69% ont reçu au moins 1 dose de PCV-13 Cohen R & al. Impact of 13 valent conjugate vaccine on nasopharyngeal carriage in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2012; in press

22 Résultats Distribution des sérotypes et sensibilité à la péniciline NP Sp carriage % Patients only vaccinated with PCV7 N = 285 Patients vaccinated with at least 1 dose of PCV13 N=651 Overall carriage PCV7 serotypes PCV13, 6 additional serotypes Non PCV13 serotypes < PI S. pneumoniae PR S. pneumoniae P

23 Prévenar 13 : perspectives chez l adulte Extension d AMM fin 2011 : adulte > 50 ans Quelles recommandations? Place du Pneumo23 : élargissement de la couverture sérotypique mais phénomène d hyporéponse Quelle place dans les populations à haut risque en particulier les immunodéprimés?

24 Combinaison vaccin PS23 (PS) et vaccin conjugué 7 valences (PnC) Essai randomisé chez le sujet âgé > 70 ans Année 1 Année 2 PnC N = 110 PnC Ps (PnC/PnC) N=43 (PnC/Ps) N=38 Ps N = 109 PnC (Ps/PnC) N=78 Prélèvements pour IgG (ELISA) et capacité fonctionnelle des Ac (OPA) avant et un mois après vaccination de Roux, A., B. Schmöele-Thoma, et al. (2008) Clinical Infectious Diseases 46(7):

25 Immunogenicité après 1 dose du Prevenar > Pneumo23 18 * 16 GMC (µg/ml) * * * * 7vPnc 23vPS * 4 6B 9V 14 18C 19F 23F > 70 ans : 7vPnC N = 110; 23vPs N = 109 * statistically significant Ac ELISA De Roux, et al, CID, 2008

26 Séquence Pneumo 23 + Prevenar Hyporéponse au PnC induite par PS 18 PCV7 PPS23/PCV7 PCV7 PPS23/PCV ELISA OPA GMC (µg/ml) 10 8 OPA GMT B 9V 14 18C 19F 23F 0 4 6B 9V 14 18C 19F 23F De Roux, et al, CID, 2008

27 Séquence Prevenar + Pneumo 23 Réponse au PS améliorée PPS23 PCV7/PPS23 PPS23 PCV7/PPS ELISA OPA 12 GMC (µg/ml) OPA GMT B 9V 14 18C 19F 23F 4 6B 9V 14 18C 19F 23F *Statistically significant De Roux, et al, CID, 2008

28 Seconde dose de PnC à 1 an : réponse similaire à la première dose 18 PCV7 PCV7/PCV PCV7 PCV7/PCV ELISA 3000 OPA GMC (µg/ml) OPA GMT B 9V 14 18C 19F 23F 0 4 6B 9V 14 18C 19F 23F De Roux, et al, CID, 2008

29 Prevenar 13 : données disponibles immunogénicité > 50 ans Etudes de non inferiorité/pneum23 Immune response: Age Groups 50-59y 60-64y 65y Immunization Status PPV naive PPV pre-immunised Opsonophagocytic activity (OPA) of Prevenar 13 compared to PPV Sequence of vaccines Prevenar 13 and PPV Concomitant administration Prevenar 13 and influenza vaccine (TIV)

30 Study 004: Pivotal non-inferiority study in PPVnaïve adults years of age Study design Cohort 1 mean age : 62 Cohort 2 mean age : 54

31 Prevenar 13 elicits functional antibody responses in pneumococcal vaccine-naïve adults aged Study 004: Antibody responses elicited by Prevenar 13 were non-inferior to PPV among shared serotypes* Prevenar 13 induced superior antibody responses for 8 common serotypes** and for serotype 6A* * Primary endpoints ** Secondary endpoints 1 month after dose For serotype 6A, which is unique to Prevenar 13, a statistically significantly greater response was defined as the lower bound of the 2-sided 95% CI for the GMR being greater than 2.

32 Study 3005: Pivotal non-inferiority study in PPV pre-immunised* adults 70 years of age Study design

33 Prevenar 13 elicits functional antibody response in adults 70 years of age previously vaccinated with PPV Study 3005 Antibody responses elicited by Prevenar 13 were non-inferior to PPV among shared serotypes* Prevenar 13 induced superior antibody responses for 10 common serotypes** and for serotype 6A* * Primary endpoint ** Secondary endpoint 1 month after dose For serotype 6A, which is unique to Prevenar 13, a statistically significantly greater response was defined as the lower bound of the 2-sided 95% CI for the GMR being greater than 2.

34 Prevenar 13 elicits similar functional antibody response in adults 80 years of age previously vaccinated with PPV Study 3005: Previously vaccinated adults 80 years of age Geometric Mean Ratio (GMR) Jackson L et al. ECCMID 2011

35 Screening/Recruitment 84,496 Healthy volunteers aged 65 years and older Hollande R Placebo PCV-13 Adult Vaccine* 1 Objective: - Bacteremic Vaccine-Type CAP 2 Objectives: - Non-bacteremic Vaccine-Type CAP - Vaccine-Type Invasive Pneumocc Disease (IPD) Timeline Start of enrollment Sept 2008 End of Recruitment Jan 2010 Results available ~ III Quarter 2013 Phase IV, 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Efficacy in Prevention of Vaccine-Serotype - Pneumococcal Community-Acquired Pneumonia (CAP) - Invasive Pneumococcal Disease (IPD) R=randomization Data on file, Pfizer Inc

36 Vaccins conjugués pneumo et immunodéprimés Données limitées: patients VIH+, tranplantés rénaux, allogreffés de moelle: - immunogénicité Prevenar > Pneumo23 - tolérance satisfaisante du vaccin PnC 1 essai d efficacité chez les adultes VIH+ (French N, et.al. N Engl J Med 2010;362:812-22). Essai randomisé réalisé au Malawi - antécedent d IPP - randomisation : PCV7 vs Placebo Vaccine Endpoint Vaccine Efficacy (95% CI) PCV7 Vaccine serotype IPD 74% (30%, 90%) All cause pneumonia 25% (-19%, 53%)*

37 Conclusion Les vaccins conjugués : haut niveau de protection contre les IIP chez l enfants avec un effet d immunité de groupe Phénomène de remplacement par des SNV justifiant le développement du Prevenar13 Prevenar 13 est immunogéne > 50 ans. Son efficacité clinique reste à démontrer. Dans les populations immunodéprimées à haut risque d IIP, des données complémentaires sont nécessaires pour guider les recommandations concernant l utilisation du Prevenar (nombre de doses, place du vaccin Ps) Les schémas de vaccination doivent prendre en compte: 1. Le spectre d activité des 2 vaccins et l épidémiologie des IIP 2. L hyporéponse induite par le vaccin PS.

38 Place des stratégies de prime-boost? Intérêt du vaccin conjugué dans une stratégie de primeboost: Prevenar + Pneumo23 vs Pneumo 23 seul Essai ANRS Pneumovac chez des patients CD4 entre 200 et 500/mm3 Meilleure réponse immunitaire dans le bras prime-boost Pas de donnée d efficacité de cette stratégie Lesprit P et al, AIDS 2007,