du diabète de type 2.

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1 Article Journées Nationales du DES d Endocrinologie- Diabète et Maladies Métaboliques Place des nouvelles molécules dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2 Jean Michel Petit 1, Bernard Charbonnel 2 1. Service de Diabétologie et d Endocrinologie, CHU du Bocage, Dijon. 2. Service de Diabétologie et d Endocrinologie CHU Nantes Correspondance : Jean-Michel Petit, Service de Diabétologie et d Endocrinologie, CHU du Bocage, BP 77908, Dijon cedex, France. Tél. : Fax : jeanmichel.petit@chu-dijon.fr Mots clés : diabète, GLP1, DPP4, rimonabant, sitagliptine Le diabète de type 2 est une pathologie métabolique complexe caractérisée par une hyperglycémie progressive associée à un haut risque de complications micro et macrovasculaires [1]. Le maintien d un contrôle glycémique stable est indispensable pour la prévention de ces complications. L étude UKPDS en 1998 avait clairement démontré que la prise en charge glycémique intensive permettait d obtenir 25 % de réduction du risque microvasculaire rétinien ou rénal [2]. Les résultats récents de l étude de suivi de cette cohorte ont montré que l effet du bon contrôle glycémique se poursuivait concernant les complications microvasculaires et qu il devenait significatif pour les complications macrovasculaires. Une réduction de 15 % des infarctus myocardiques est observée dans le groupe traité de façon intensive [3]. Ces effets favorables d un bon équilibre glycémique ont été démontrés pour l insuline et les sulfamides et bien évidemment pour la metformine. Toutefois leur capacité à obtenir un strict équilibre glycémique dans le temps est malheureusement insuffisante. Une détérioration progressive de l équilibre glycémique dans la plupart des essais thérapeutiques confirme qu il est nécessaire de disposer de nouvelles molécules pour maintenir les patients diabétiques dans l objectif fixé. De même les effets secondaires de ces molécules (intolérance digestive; prise de poids et hypoglycémie) sont des arguments justifiant le recours à de nouvelles classes médicamenteuses (Tableau 1). L apparition de nouvelles thérapeutiques comme les glitazones, les incrétines ou les antagonistes des récepteurs CB1 nous permet de disposer de nouveaux agents thérapeutiques pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2. Cependant les recommandations des sociétés savantes publiées ces dernières années ne prennent pas en compte l apparition de ces nouveaux traitements [4, 5]. L utilisation de ces différentes molécules commence à devenir complexe, et un des écueils serait une accumulation de ces traitements sans stratégie validée, avec une augmentation du risque d effets indésirables. Dans cette revue nous allons essentiellement aborder les deux nouvelles classes médicamenteuses que sont les incrétines et les antagonistes des récepteurs CB1. Nous essaierons, d évaluer leur efficacité en monothérapie et en association ainsi que et leurs effets secondaires principaux et discuterons de leur place dans la nouvelle stratégie thérapeutique du diabète de type 2. Les incrétines L effet incrétine désigne l amplification de la sécrétion d insuline liée à l action d hormones du tube digestif. L existence d une augmentation de la sécrétion d insuline lors de l administration de glucose par voie orale en comparaison à la voie veineuse a mis en évidence l action de deux peptides sécrétés par l intestin, le glugagon-like-peptide-1 (GLP-1) et le glucose dependent-insulin-releasing-poplypetide (GIP). Le GLP-1 est l hormone la plus intéressante sur le plan pharmacologique. Il est secrété notamment par les cellules L de l iléon, il stimule la sécrétion d insuline, inhibe la sécrétion du glucagon, ralentit la vidange gastrique et réduit la prise alimentaire [6]. Son action est 25

2 Tableau 1. Principaux agents thérapeutiques utilisés dans le traitement du diabète de type 2 Mécanismes Réduction AMM Coût Effet secondaires Effet sur d action HbA1c mensuel principaux le poids Insuline Insuline exogène 1,5 à 2,5 % Traitement diabète de type 2 60 à 70 Hypoglycémies Biguanides Diminution de la production 1,5 % Traitement diabète de type 2 11 à 13 Troubles digestifs hépatique de glucose Sulfamides Augmentation de la sécrétion 1,5 % Traitement diabète de type 2 4 à 30 Hypoglycémies d insuline Glinides Augmentation de la sécrétion 1,0 à 1,5 % Traitement diabète de type 2 18 Hypoglycémies d insuline Glitazones Diminution de 0,8 à 1,0 % Monothérapie si intolerance 28 à 42 Rétention HS l insulinorésistance à la metformine ostéoporose Association à la metformine et /ou sulfamides GLP-1 Potentialise la sécrétion d insuline 0,5 à 1,5 % Association à la metformine 110 Nausées Diminue la sécrétion de glucagon et /ou sulfamides vomissements Ralentit la vidange gastrique Inhibiteurs Inhibe le métabolisme du GLP-1 0,5 à 0,8 % Association à la metformine 49 DPP4 et /ou sulfamides Inhibiteurs Réduction de la digestion 0,5 à 0,8 % Monothérapie ou en 16 à 22 Troubles digestifs alphaglu- des sucres complexes association aux autres ADO cosidase Rimonabant Antagonistes récepteurs 0,5 à 0,7 % Association à la metformine 76 Troubles CB1 ou sulfamides thymiques très courte avec une demi-vie de quelques minutes. En effet le GLP-1 est inhibé très rapidement par une enzyme la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). L action du GLP- 1 cible d autres tissus que ceux impliqués directement dans le métabolisme glucidique ; il a une action sur la perfusion myocardique, sur la fonction endothéliale, il augmente également la diurèse et aurait peut être un rôle protecteur rénal [7-9]. Deux cibles sont donc actuellement utilisées sur le plan pharmacologique, les agonistes GLP-1 de longues durées d action résistant à l inaction de la DPP-4, et les inhibiteurs des DPP-4. Les agonistes GLP-1 de longue durée d action La concentration de GLP-1 est abaissée chez le sujet diabétique de type 2 [10]. Dès le début des années 90, il a été observé que l administration de GLP-1 en perfusion, permettait d obtenir une normalisation glycémique de sujets diabétiques de type 2 [11]. Il existe actuellement un agoniste longue durée du GLP- 1 commercialisé en France, l éxénatide (Byetta ), d autres molécules devraient être disponibles prochainement. L exénatide, peptide de 39 acides aminés, analogue du GLP-1, possède les effets du GLP-1 mais avec une plus longue durée d action. Il a une homologie de structure (53 %) avec le GLP-1, et doit être injecté en sous-cutané deux fois par jour. Une forme avec injection hebdomadaire est en voie de développement. Le liraglutide dont la commercialisation en France est attendue prochainement, a une forte homologie de structure avec le GLP1 endogène (97 %), il est lié à un acide gras ce qui lui donne un profil de diffusion permettant le traitement avec une seule injection quotidienne. La présence de cet acide gras permet au liraglutide une liaison à l albumine ce qui augmente sa demi-vie plasmatique. Essais thérapeutiques avec les agonistes du GLP-1 Les essais cliniques avec les agonistes du GLP-1 ont été conduits chez des sujets diabétiques de type 2 mal équilibrés traités en monothérapie par metformine, sulfamides ou glitazones. Ils ont également été évalués en association chez des patients sous bi ou trithérapies d antidiabétiques oraux. En France, l exénatide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 en association à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant chez les sujets n ayant pas obtenu un contrôle glycémique adéquat aux doses maximales tolérées de ces traitements oraux. Les principales études concernant l exénatide sont résumées dans le tableau 2. L exénatide versus placebo permet d obtenir une réduction de l Hba1c de 0,8 à 26

3 Tableau 2. Efficacité de l éxenatide versus placebo Auteurs (référence) Durée Patients HbA1c Résultats sur % HbA1C Poids Tolérance et principe de l étude semaines de base l HBA1C < 7 % Buses JB [12] ,6 % Exénatide 5 : -0,46 % Exénatide 5 : 33 % Exénatide 5 : -0,9 Kg Exenatide 10 vs placebo Patients mal contrôlés Exénatide 10 : -0,86 % Exénatide 10 : 41 % Exénatide 10 : -1,6 Kg Nausées (51 vs 7 %) sous sulfamides Placebo : +0,12 % Placebo : 9 % Placebo : -0,6 Kg Vomissements (13 vs 2 %) Exénatide Hypoglycemies (36 vs 7 %) (5 ou 10 µg*2/j) vs PCB DeFronzo R [13] ,2 % Exénatide 5 : -0,4 % Exénatide 5 : 32 % Exénatide 5 : -1,6 Kg Exenatide 10 vs placebo Patients mal contrôlés Exénatide 10 : -0,8 % Exénatide 10 : 46 % Exénatide 10 : -2,8 Kg Nausées (45 vs 23 %) sous metformine Placebo : +0,1 % Placebo : 13 % Placebo : -0,3 Kg Vomissements (12 vs 4 %) Exénatide Diarrhées (16 vs 8 %) (5 ou 10 µg*2/j) vs PCB Kendall DM [14] ,5 % Exénatide 5 : -0,6 % Exénatide 5 : 27 % Exénatide 5 : -1,6 Kg Exenatide 10 vs placebo Patients mal contrôlés Exénatide 10 : -0,8 % Exénatide 10 : 34 % Exénatide 10 : -1,6 Kg Nausées (48 vs 20 %) sous metformine Placebo : +0,2 % Placebo : 9 % Placebo : -0,9 Kg Vomissements (13 vs 4 %) et/ou sulfamides diarrhées (17 vs 6 %) Exénatide (5 ou 10 µg*2/j) vs PC 0,9 %, chez des patients avec une HbA1c de départ aux environs de 8,5 % [12-14]. Les résultats de réduction glycémique sont comparables lorsque l éxénatide est ajouté à la metformine, ou à un sulfamide ou à une association de ces deux molécules [12-14]. L exénatide a également été évalué en étude de non-infériorité à l insuline glargine [15]. Les 549 patients de cette étude ont donc été randomisés pour recevoir pendant 26 semaines soit de l éxénatide soit de l insuline glargine [15]. Les résultats dans les 2 groupes sont similaires concernant la réduction d HbA1C. Les patients sous insuline prennent du poids (+1,8 Kg) alors que les patients sous exénatide perdent 2,3 kg. Ces résultats sont toutefois à interpréter avec prudence car seulement 21 % des sujets sous glargine obtiennent une glycémie au réveil inférieure à 5,6 mmol/l, et les doses de glargine semblent plus faibles (moyenne de 25 U/jour) que celles habituellement utilisées dans des essais comparables. Les résultats sur la glycémie à jeun diffèrent entre l insulinothérapie et les traitements par agonistes GLP-1. L insuline glargine permet d obtenir une glycémie à jeun inférieure à 5,5 mmol/l pour 21,6 % des patients versus 8,6 % pour l exenatide ; (P<0,001) [15]. A l inverse, les glycémies post-prandiales sont moins élevées sous exénatide. La forme d exénatide à 2 injections par jour a été comparée à une forme à 1 injection hebdomadaire [16]. Les résultats sur la réduction d HbA1c sont meilleurs avec la forme à une injection hebdomadaire (-1,9 % vs -1,5 %, p = 0,0023). Les effets secondaires et la perte de poids sont identiques dans les deux groupes. Le liraglutide avec une injection quotidienne, a été évalué chez des sujets diabétiques type 2 récemment diagnostiqués (HbA1c initiale à 8,3 %). Comparé au glimépiride,un sulfamide, le liraglutide donne une baisse d HbA1c plus importante (1,14 % vs 0,51 %), [17]. La proportion de sujets naïfs de tout traitement atteignant une valeur d HbA1c inférieure à 7 % est de 62 % sous liraglutide et de 30,8 % sous sulfamide [17]. Tolérance sous agoniste GLP-1 Les nausées sont l effet secondaire le plus fréquent lié à l utilisation des agonistes GLP-1, avec une augmentation de l incidence lors de l augmentation des doses. Quarante à 50 % des sujets sous exénatide ont présenté des nausées. La fréquence et l intensité de ces troubles diminuent avec le temps. A noter que la fréquence des nausées était plus faible avec la forme d exénatide à durée d action prolongée hebdomadaire qu avec la forme biquotidienne (26,4 % vs 36,5 %), [16]. Les agonistes GLP-1 ne donnent pas d hypoglycémie. Cependant l association avec les sulfamides majore le risque d hypoglycémies de ces derniers. La FDA américaine a récemment signalé des cas de pancréatite aiguë survenus chez des sujets sous exénatide, 36 cas ont été répertoriés [18]. L exénatide doit donc être stoppé en cas de douleurs abdominales évocatrices de pancréatite aiguë. Une alternative à l exénatide doit être recherchée chez les sujets diabétiques avec des antécédents de pancréatite [19]. Le développement d anticorps anti-exénatide apparaît chez 40 à 49 % des patients, il ne semble pas être associé au contrôle glycémique [19]. Inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 Deux inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 (IDDP4) ont obtenu une AMM européenne, la sitagliptine et la vidagliptine. Il s agit donc d une nouvelle classe médicamenteuse qui augmente la concentration des hormones incrétines actives en diminuant leur métabolisme grâce à une inhibition puissante de la DPP4. En France, seule la sitagliptine est commercialisée, elle est indiquée en association à la metformine chez les patients insuffisamment contrôlés, ou en association à une glitazone. 27

4 Tableau 3. Principales études évaluant la sitagliptine versus placebo Auteurs (référence) et principe de l étude Durée Patients HbA1c Résultats sur l HBA1C % HbA1C <7 % Poids semaines de base Charbonnel B [21] ,0 % Sitagliptine : -0,67% Sitagliptine : 47 % Sitagliptine : -0,6 Kg Patients mal contrôlés sous metformine Placebo : -0.02% Placebo : 18,3 % Placebo : -0,6Kg Sitagliptine 100mg/j vs PCB Raz I [20] ,1 % Sitagliptine 100 : -0,48 % Effet neutre sur le poids Sitagliptine en monothérapie Placebo : +0,12 % Sitagliptine 100mg/j ou 200mg/j vs PCB Sitagliptine 200 : -0,36 % Goldstein BJ [22] ,8 % S100/M2000 : -1,90 % Effet neutre sur le poids Sitagliptine 100 en complément S100/M1000 : -1,40 % de la metformine M2000 : -1,13 % S100 : -0,66 % Placebo : +0,17 Essais thérapeutiques avec les Inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 Les principaux essais thérapeutiques avec la sitagliptine sont décrits dans le tableau 3. En monothérapie versus placebo, la sitagliptine diminue l HbA1c de 0,6 % [20]. Les patients avec une HBA1c initiale à plus de 9 % présentent une diminution d HbA1c plus élevée sous sitagliptine (-1,2 %). La sitagliptine en association à la metformine permet l obtention d une réduction de 0,65 % de l HbA1c [21]. De même, toujours en association avec la metformine, la sitagliptine permet d obtenir une HbA1C <7 % chez 66 % des patients contre seulement 38 % des patients sous metformine seule [22]. En adjonction à la pioglitazone, dans une étude contre placebo, la sitagliptine diminue l HbA1c de façon plus significative que le placebo (-0,85 % vs - 0,15 %), [23]. Dans une méta-analyse publiée en 2007, Amori montre que la sitagliptine diminue en moyenne l HbA1c de 0,74 % en comparaison d un placebo et qu elle est neutre sur la prise pondérale ce qui est un avantage non négligeable en comparaison des sulfamide ou des glitazones [24]. Une seule étude a évalué la sitagliptine contre un sulfamide en étude de non infériorité. Les résultats sont comparables dans les 2 groupes pour la baisse d HbA1c (-0,67 %), [25]. Les résultats sont à interpréter avec prudence car le sulfamide n a pas été utilisé aux doses maximales tolérées. La proportion de patients présentant une hypoglycémie est plus élevée dans le groupe sous sulfamide que dans le groupe sous sitagliptine (5 % vs 32 %, p<0,001). De même l effet sur le poids est plus favorable avec la sitagliptine, avec une différence de 2,5 Kg entre les 2 groupes [25]. Comparée en monothérapie à la rosiglitazone, la vildagliptine produit une diminution identique de l HbA1C avec, par contre, un effet beaucoup plus favorable sur le poids (-0,3 kg vs + 1,6 kg, p < 0,001), [26]. Tolérance sous inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 Les IDDP4 sont plutôt bien tolérés, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés sont digestifs (douleurs abdominales (2,3 %) ; nausées (1,4 %) et diarrhées (3 %)). Les hypoglycémies sont rares. La sitagliptine ne doit pas être utilisée en cas d insuffisance rénale modérée à sévère. Les IDDP4 seraient également associés à une augmentation des infections des voies aériennes supérieures. Les antagonistes des récepteurs endocannabinoides Les récepteurs CB1 jouent un rôle important dans la régulation du métabolisme énergétique et dans le contrôle de la prise alimentaire. Ces récepteurs sont exprimés dans les adipocytes, le foie, le pancréas, l intestin, et le cerveau. Le rimonabant est un antagoniste des récepteurs cannabinoïdes CB1. Il permet d obtenir une perte de poids de l ordre de 6,6 Kg chez des sujets obèses contre 1,6 kg avec le placebo. [27]. Rimonabant et diabète de type 2 Plusieurs travaux ont évalué l utilisation du rimonabant dans la population de sujets diabétiques de type 2. Dans l étude Rio-Diabète, le rimonobant dans une population de 1047 sujets diabétiques de type 2 a entrainé une perte de poids de 5,3 kg. L HbA1c de base était à 7,3 %, elle a baissé de 0,6 % dans le groupe rimonnabant 20 mg alors qu elle a augmenté de 0,1 % dans le groupe placebo [28]. L amélioration obtenue était similaire que les patients soient traités par metformine ou sulfamides. L utilisation du rimonabant s accompagne d amélioration des facteurs de risque cardiovasculaire en particulier, sur le profil lipidique, et sur la tension artérielle systolique. L étude SERENADE a évalué l utilisation du rimonabant chez des sujets diabétiques naïfs de tout traitement antidiabétique. On observe une diminution de l HbA1c de 0,8 % dans le groupe rimonabant contre 0,3 % dans le groupe placebo (HBA1C initiale à 7,9 %). L utilisation du rimonabant permet une perte de 3,8 kg par comparaison au placebo. 28

5 On observe également une amélioration du profil lipidique et notamment des triglycérides (-16,3 %) et du HDL-cholesterol (+10,1 %), [29]. L étude ARPPEGIO présentée à l ADA à San Francisco en juin 2008, a évalué le rimonabant chez des patients diabétiques traités par insuline mal contrôlés. L HbA1C initiale était à 9,1 %. Après 48 semaines de traitement, les patients sous rimonabant ont une diminution plus significative de l HbA1c (-0,89 % vs -0,24 % ; p<0,0001), du poids (-2,5 kg vs +0,1 kg, p<0,0001), et de la dose quotidienne d insuline par comparaison à ceux sous placebo [30]. Effets indésirables du rimonabant L effet secondaire le plus préoccupant concerne les troubles anxio-dépressifs, ce qui a conduit la FDA américaine à émettre un avis défavorable vis-à-vis de ce traitement. Les différentes études retrouvent un risque de trouble dépressif doublé par rapport au placebo (3,2 % vs 1,6 %). De même il existe une augmentation des troubles anxieux (5,6 % vs 2,4 %) [31]. Cela a conduit à contreindiquer le rimonabant en cas d antécédents de troubles dépressifs ou de prise concomitante d antidépresseurs. Il est par ailleurs préconisé de surveiller l état thymique des patients lors de l instauration de ce traitement. Globalement dans les essais cliniques, 15,7 % des patients ont stoppé le rimonabant contre 7,8 % sous placebo. Place des incrétines et du rimonabant dans la stratégie de prise en charge des patients diabétiques de type 2 La place de la metformine en traitement de première intention reste bien sur la règle chez le diabétique de type 2 obèse. La place de ces nouvelles molécules par voie orale (IDDP4 et rimonabant) peut se discuter en monothérapie en cas d intolérance à la metformine (plus d un patient sur 10) ou en bithérapie associée à la metformine. Place des inhibiteurs de la DPP4 Monothérapie en cas d intolérance à la metformine En cas d intolérance à la metformine avec une HbA1C insuffisamment contrôlée, les recommandations suggèrent l utilisation d inhibiteur de l alpha-glucosidases ou un sulfamide. L AMM actuelle ne recommande pas l utilisation de la sitagliptine dans cette indication. On peut toutefois s interroger sur la place des IDPP4 en première intention en cas d intolérance à la metformine. L effet hypoglycémiant est proche de celui obtenu avec un sulfamide, et l absence de prise de poids ou d hypoglycémie ainsi que la bonne tolérance en font de bons candidats pour cette indication [25]. Bithérapie ou trithérapie associée à la metformine La bithérapie metformine-sulfamide est directement concurrencée par l association metformine-idpp4. La bonne tolérance, l absence de prise de poids, et d hypoglycémie de cette bithérapie sont des arguments séduisants. On dispose de peu d études comparant IDDP4 et sulfamide en association à la metformine. Une étude a évalué la sitagliptine contre un sulfamide en étude de non infériorité avec une baisse comparable d HbA1c (-0,67 %) dans les deux groupes, [25]. La concurrence avec l association metformine-glitazone est également liée aux effets indésirables des glitazones (prises de poids), et à l intérêt sur le plan physiopathologique, d associer un insulinosensibilisateur avec un insulino-sécréteur plutôt que d associer 2 insulino-sensibilisateurs. La trithérapie associant metformineglitazone et gliptine semble intéressante sur le plan physiopathologique, elle prend en compte l insulinorésistance et le défaut d insulinosécrétion. Elle limite la prise de poids avec un seul traitement ayant un effet défavorable sur ce plan. Elle n est pas associée au risque d hypoglycémie. Cependant l absence d étude disponible ne permet de conseiller cette stratégie thérapeutique que sur des arguments physiopathologiques, sans la validation d essais cliniques. Place des agonistes GLP-1 par rapport à l insulinothérapie Les différentes études suggèrent que les agonistes GLP-1 ne sont pas inférieurs à l insulinothérapie dans le contrôle glycémique des patients diabétiques type 2. L effet favorable sur le poids des agonistes GLP-1 en fait une thérapeutique particulièrement intéressante chez ces patients le plus souvent obèses, mal contrôlés par une mono ou bithérapie d antidiabétiques oraux. Ces résultants encourageants doivent être tempérés par plusieurs aspects moins favorables. Les seules études disponibles comparant insuline versus agonistes GLP-1 ne semblent pas avoir utilisé l insulinothérapie avec un principe de titration permettant le recours aux doses habituellement prescrites. Il est possible que l efficacité sur l HbA1C de l insuline soit supérieure à celle des agonistes GLP-1 si la dose d insuline utilisée est optimisée. De plus les effets secondaires des agonistes GLP-1 (troubles digestifs) entrainent jusqu à 20 % d arrêt de traitement selon les études. L effet favorable des agonistes GLP-1 sur la masse des cellules Béta du pancréas est un concept séduisant, démontré chez l animal mais pas encore chez l homme. Il semble donc prématuré en l absence d études complémentaires de s appuyer sur ce concept pour justifier l emploi de ces molécules dans ce type d indication. Son utilisation lors du diagnostic du diabète sucré afin de permettre la préservation des cellules béta, la perte de poids et d éviter le risque d hypoglycémies nécessite d être validée par de nouvelles études cliniques. Il serait tentant d essayer de mieux typer les patients qui, en échec de traitement oral, relèveraient plus d un traitement par agoniste GLP-1 ou par insuline (Tableau 4). Les résultats des essais comparant les agonistes GLP-1 à l insuline suggèrent que le meilleur candidat à un traitement par agonistes GLP-1 serait un patient ayant des difficultés à contrôler sa prise alimentaire, réticent à l autocontrôle glycémique et pour lequel l objectif de réduction de l HbA1c serait inférieur à 1,5 %, en portant plus spécifiquement sur les glycémies postprandiales. 29

6 Tableau 4. Comparaison des effets des agonistes GLP-1 et de l insulinothérapie sur différents objectifs de prise en charge. Agonistes GLP-1 Principaux objectifs de prise en charge Insuline Objectif d HbA1C > 1,5 % + Contrôle de la glycémie à jeun + + Contrôle des glycémies post-prandiales + Contrôle du poids, et de la prise alimentaire + Pas d adaptation des doses, pas de titration + Absence d autocontrôle glycémique + Risque en cas d hypoglycémie Traitement d un hypercatabolisme associé à une perte de poids + préservation de la fonction de la cellule béta pancréatique. Indépendamment de ces réserves, ces nouvelles molécules ont une efficacité réelle sur l équilibre glycémique et ont un effet favorable ou neutre sur le poids et sur les autres facteurs de risque vasculaire. Leur positionnement dans la stratégie de traitement des patients diabétiques de type 2 doit être précisé par la réalisation d études de suivi à long-terme sur le profil de tolérance, sur les bénéfices au niveau du risque cardio-vasculaire et sur la préservation éventuelle de la fonction des cellules béta du pancréas. Place du rimonabant Le rimonabant a obtenu une AMM dans le traitement des patients obèses (IMC > 30kg/m 2 ) ou en surpoids (IMC >27 kg/m 2 ) avec facteurs de risque associés tels que diabète de type 2 ou dyslipidémie. L indication remboursable est réservée aux patients diabétiques de type 2 obèses insuffisamment contrôlés par une monothérapie par metformine ou sulfamides avec une HbA1c comprise entre 6,5 % et 10 %. On peut toutefois s interroger sur la place du rimonabant en complément de l insuline chez le sujet obèse diabétique. L étude ARPPEGIO qui montre une diminution du poids, de l HBA1c et des doses d insuline sous rimonobant est encourageante à cet égard [30]. De même les patients obèses avec de multiples facteurs de risques vasculaires, mal contrôlés sous traitement hypoglycémiant, peuvent bénéficier d un traitement adjuvant par rimonabant. Il permettra d obtenir une action sur l équilibre glycémique, le poids et le profil lipidique. Le non remboursement dans ces indications est toutefois une limite à son utilisation. Par ailleurs, l effet du rimonabant sur la stéatose et sur la fibrose hépatique a été observé dans les modèles animaux [32, 33]. Il est donc possible que cette molécule soit plus particulièrement adaptée aux diabétiques porteurs d une stéatohépatite non alcoolique. Cet effet favorable sur la stéatose hépatique, partagé avec les glitazones, devra bénéficier d investigations complémentaires. Les conséquences réelles de la stéatose sur l histoire naturelle de la maladie diabétique sont mal connues, et l importance de la prise en charge de la stéatose dans ce contexte est encore l objet de discussion. La très récente suspension d AMM européenne pour le rimonabant confirme l importance des effets secondaires thymiques de ce produit, et il est actuellement difficile de savoir si cette molécule aura un avenir dans la prise en charge de la population diabétique de type 2. Conclusions L apparition de nouvelles classes thérapeutiques pour la prise en charge du diabète de type 2 nécessite de revoir les recommandations qui avaient été rédigées avant la commercialisation de ces dernières. Les effets favorables des incrétines et du rimonabant sur le poids et l absence de risque d hypoglycémie suscitent l intérêt. Toutefois l absence de données sur l effet à long terme sur la prévention du risque vasculaire limite l extension de leurs indications. Il est indispensable de mieux typer les patients diabétiques potentiellement répondeurs aux différentes drogues hypoglycémiantes dont nous disposons. La définition d un profil clinique, métabolique et biologique de patients susceptibles de bénéficier au maximum à un type de molécule est un nouvel objectif pour les diabétologues. Nous manquons encore de données sur ces nouvelles drogues. La durabilité de la perte de poids sous agoniste GLP-1 doit être clarifiée, de même que la réalité de l effet potentiel des incrétines sur la Références 1. Klein R, Diabetes Care 1995 ; 18: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Lancet 1998 ; 352: Holman RR et al, N Engl J Med 2008 ; 359: Nathan DM et al, Diabetes Care 2006 ; 29: Nathan DM et al, Diabetes Care 2008 ; 31: Drucker DJ et al, Lancet 2006 ; 368: Bose AK et al, Diabetes 2005 ; 54: Nyström T et al, Am J Physiol Endocrinol Metab 2004 ; 287:E Gutzwiller JP et al, J Clin Endocrinol Metab 2004 ; 89: Toft-Nielsen MB et al, J Clin Endocrinol Metab 2001 ; 86: Nauck MA et al, Diabetologia 1993 ; 36: Buse JB et al, Diabetes Care 2004 ; 27: DeFronzo RA et al, Diabetes Care 2005 ; 28: Kendall DM et al, Diabetes Care 2005 ; 28: Heine RJ et al, Ann Intern Med 2005 ;143: Ducker DJ et al, Lancet 2008 ; 372: Garber A et al, Lancet [Epub ahead of print] 18. Exenatide information. FDA cder/drug/infopage/exenatide/default.htm 19. VandeKoppel S et al, J Manag Care Pharm 2008 ; 14: Raz I et al, Diabetologia 2006 ; 49: Charbonnel B et al, Diabetes Care 2006; 29: Goldstein BJ et al, Diabetes Care 2007; 30: Rosenstock J et al, Clin Ther 2006 ; 28: Amori RE et al, JAMA. 2007; 298: Nauck MA et al, Diabetes Obes Metab 2007 ; 9: Rosenstock J et al, Diabetes Care 2007;30: Van Gaal LF et al, Lancet 2005 ; 365: Scheen AJ et al, Lancet. 2006;368: Rosenstock J et al, Diabetes Care [Epub ahead of print] 30. Hollander P et al, Diabetes 2008 ; 57(suppl 1):A Christensen R et al, Lancet 2007 ; 370 : Gary-Bobo M et al, Hepatology 2007 ; 46: Texeira-clerc F, Nat Med 2006 ; 12: