Réactions cutanées aux médicaments

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1 Réactions cutanées aux médicaments Affinité Santé Les réactions cutanées aux médicaments ou toxidermies sont les effets indésirables à expression cutanée des xénobiotiques administrés par voie systémique. EPIDÉMIOLOGIE Les réactions cutanées sont les plus fréquents des effets secondaires des médicaments (environ 20% des notifications aux centres de pharmacovigilance). Elles compliquent 2 à 3% des traitements hospitaliers et motivent 5% des hospitalisations en Dermatologie. Il existe une prédominance féminine (de 1,5 à 2 femmes pour 1 homme), et la fréquence des toxidermies augmente chez les sujets âgés. La plupart des médicaments peuvent être inducteurs de toxidermie. Cependant, il existe des médicaments à risque inducteur plus élevé (tableau I) (1) PHYSIOPATHOGÉNIE Les réactions cutanées aux médicaments sont des réactions d hypersensibilité à médiation immunologique, la plupart des médicaments se comportant en haptène, induisant une réponse immunitaire spécifique, à la fois cellulaire et humorale. La médiation humorale est le mécanisme immunologique démontré pour l urticaire et les anaphylaxies, notamment aux pénicillines, aux anesthésiques généraux, avec participation d immunoglobulines Espécifiques. Le dépôt d immuns complexes est le mécanisme supposé des vascularites médicamenteuses et certaines dermatoses comme les pemphigus induits sont en rapport avec l induction d autoanticorps réagissant avec les composants de la substance intercellulaire. Cependant, le mécanisme supposé pour un grand nombre de toxidermies est une hypersensibilité cellulaire retardée. Ce mécanisme concerne les exanthèmes maculo-papuleux, les plus fréquentes des réactions cutanées aux médicaments, les éruptions lichénoïdes et eczématiformes, les érythrodermies, l érythème pigmenté fixe, la pustulose aiguë exanthématique généralisée et les syndromes de nécrolyse épidermique toxique (Stevens-Johnson et Lyell). Il existe plusieurs arguments pour impliquer ce mécanisme immunitaire retardé à médiation cellulaire comme la survenue des réactions en cas de première prise médicamenteuse dans la deuxième semaine de traitement et en cas de réintroduction, dans les 48 heures, ce délai évoquant un phénomène d immunisation, et l histologie des lésions retrou vant des images de nécrose kératinocytaire au contact des cellules mono- nucléées évoquant une cytotoxicité à médiation cellulaire (2). FACTEURS FAVORISANTS Les patients ayant une hypersensibilité aux médicaments pourraient avoir une anomalie de leur capacité enzymatique de détoxification. Ces anomalies métaboliques peuvent être acquises et peut-être favorisées par des infections virales, comme cela a été suspecté avec plusieurs virus (virus d Epstein Barr, VIH, CMV, HHV6) (3,4).Celles-ci pourraient également être la conséquence de facteurs génétiques prédisposants. Cette prédisposition pourrait résider dans le polymorphisme génétique des systèmes enzymatiques assurant le métabolisme et l élimination des xénobiotiques. Il a également été observé pour certaines toxidermies, notamment sévères, syndrome d hyper sensibilité à l Abacavir, syndrome de Lyell et Stevens-Johnson à l Allopurinol, un lien avec certains phénotypes du Complexe Majeur d Histocompatibilité (HLA) (5,6,7) CLINIQUE DES RÉACTIONS MÉDICAMENTEUSES (8,9) - Exanthème maculo-papuleux

2 Les exanthèmes maculo-papuleux sont les formes les plus fréquentes de toxidermies. Ils surviennent en moyenne au 10e jour du traitement (extrêmes de 7 à 21 jours), et en cas de réintroduction médicamenteuse, plus précocement en 2 à 3 jours. L éruption débute en général sur le tronc ou la racine des membres et s étend en quelques jours à l ensemble du corps. Elle est constituée de lésions maculopapuleuses pouvant confluer en placards. L érythème est le plus souvent «morbi liforme» (avec des espaces de peau saine). Mais cet exanthème est souvent très polymorphe, parfois infiltré, oedémateux, «urticariforme», purpurique (volontiers sur les jambes). Le prurit est fréquent mais non obligatoire, la fièvre également, rarement très élevée. En général, il n y a pas d atteinte muqueuse ou, quand elle est présente, extrêmement discrète (simple chéilite). L évolution est généralement rapidement favorable en une huitaine de jours, avec une fine desquamation secondaire. Dans cette forme d exanthème maculopapuleux bénin, la numération formule est normale (parfois discrète hyper éosinophilie), et il n y a pas d autre anomalie biologique. Si la biopsie cutanée était réalisée, elle montrerait un infiltrat lympho-histiocytaire péri- vasculaire peu spécifique. Par contre, il faut toujours au cours d un exanthème maculo-papuleux rechercher systématiquement des signes de gravité qui pourraient faire craindre une évolution vers une toxidermie plus sévère : - Des signes cutanés fonctionnels : prurit ou sensation de brûlure. - Des signes cutanés objectifs : extension de l érythème ou son infiltration, oedèmes, lésions muqueuses, décollement cutané. - Des signes généraux : fièvre très élevée, altération de l état général. De telles manifestations cliniques font craindre l évolution vers une toxidermie grave, soit syndrome de nécrolyse épidermique toxique, Lyell, Stevens- Johnson, soit syndrome d hypersensibilité pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Les principaux diagnostics différentiels sont les éruptions d origine virale ou toxiniques. Les médicaments les plus souvent responsables des exanthèmes maculopapuleux sont les antibiotiques (aminopénicillines, sulfamides antibactériens, céphalosporines), les anti-épileptiques (carbamazépine, barbituriques), l allopurinol, les produits de contraste iodés, le captopril, les antiinflammatoires non stéroidiens. Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) Il s agit d une éruption brutale, très fébrile, débutant en général moins de deux jours après la prise médicamenteuse par de la fièvre et un érythème cuisant, en nappes, commençant et prédominant dans les grands plis (aisselles, aines), sans espaces de peau saine et se couvrant en 24 heures de multiples micro-pustules superficielles (moins d un millimètre de diamètre), amicrobiennes. Parfois la coalescence des pustules peut simuler un décollement, mais il s agit toujours d un détachement superficiel sous-corné de l épiderme ; il peut y avoir un purpura, notamment aux membres inférieurs. Une hyper polynucléose neutrophile est quasi constante, parfois très élevée (jusqu à neutrophiles /mm3). Cette pustulose est rapidement, en une dizaine de jours, et spontanément résolutive, avec desquamation fine superficielle.

3 La biopsie cutanée retrouve des pustules épidermiques sous-cornées. Le principal diagnostic différentiel est un psoriasis pustuleux. Les médicaments principalement en cause sont les aminopénicillines et les macrolides, plus rarement les inhibiteurs calciques. L érythème mercuriel est une PEAG induite par le mercure (souvent après bris de thermomètre). La survenue très rapide de la réaction, parfois quelques heures seulement après l administration médicamenteuse, évoque un mécanisme de mémoire immunitaire par sensibilisation préalable, en général par un topique (exemple des PEAG à la pristinamycine chez des patients sensibilisés antérieurement par la virginiamycine topique ou de l érythème mercuriel chez des patients sensibilisés antérieurement par des antiseptiques mercuriels). - Erythème pigmenté fixe (EPF) C est une éruption récurrente, laissant une pigmentation résiduelle. Les lésions débutent relativement brutalement, dans les heures suivant la prise du médicament inducteur, par un prurit ou une sensation de brûlure, suivis rapidement de plaques ovalaires de quelques centimètres de diamètre, érythémateuses, souvent douloureuses et infiltrées, voire vésiculeuses ou bulleuses. Les muqueuses génitales sont fréquemment touchées, isolément ou associées à des lésions cutanées. Erytjème pigmenté fixe Les lésions disparaissent en quelques jours en laissant des taches pigmentées, brunes ou ardoisées. En cas de réintroduction du médicament inducteur, les lésions récidivent aux mêmes sites, mais des zones nouvelles peuvent être touchées. L histologie cutanée montre des nécroses kératinocytaires. Si l EPF est rare, c est la seule dermatose de cause exclusivement médicamenteuse.les principaux médicaments inducteurs sont les barbituriques, les sulfamides, les cyclines, la carbamazépine. - Syndrome d hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) Il débute le plus souvent brutalement, associant une éruption maculo-papuleuse, étendue, voire une érythrodermie et des signes systémiques. L éruption est infiltrée, avec en particulier un oedème du visage, mais elle peut être polymorphe, vésiculeuse, pustuleuse. L atteinte muqueuse est fréquente. Mais surtout, cette éruption s associe à des signes généraux marqués : fièvre élevée, polyadénopathie, hépatosplénomégalie, altération de l état général, troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées), myalgies, arthralgies... Les atteintes viscérales peuvent être graves avec hépatite, pneumopathie interstitielle, néphropathie interstitielle, myocardite... Au plan biologique, on retrouve volontiers une hyper éosinophilie (plus de 1500 éléments par mm3) parfois retardée, souvent une hyper lymphocytose avec atypies cellulaires et une hépatite cytolytique. L évolution dépend de l importance des atteintes viscérales associées. Elle est le plus souvent lente sur plusieurs semaines, entrecoupée de phases de rémission et de résurgence. Le délai de survenue est le plus long des toutes les toxidermies, en moyenne deux à six semaines après le début du traitement, pouvant même atteindre parfois plusieurs mois. L histologie cutanée montre un infiltrat lymphocytaire, parfois

4 avec des atypies cellulaires pouvant faire évoquer le diagnostic de pseudolymphome. Les médicaments les plus souvent incriminés sont les anti-comitiaux, les sulfamides, l allopurinol, la disulone, la minocycline, l abacavir, la carbamazépine. (10) Il a été montré récemment des facteurs de prédisposition génétique, les sujets noirs feraient plus volontiers des syndromes d hypersensibilité à la minocycline. Le groupage HLA B57-01 est fortement lié à la survenue d un syndrome d hypersensibilité à l abacavir au cours du traitement de l infection par le VIH. - Syndromes de Stevens- Johnson et de Lyell Ce sont les formes les plus graves de toxidermie. Il s agit d entités cliniques correspondant à la même entité histologique de nécrolyse épidermique toxique (NET). La dénomination est fonction de la surface de décollement cutané : Stevens-Johnson en cas de surface décollée inférieure à 10%, syndrome de Lyell pour une surface décollée supérieure à 30% et forme intermédiaire entre 10% et 30%. Les mêmes médicaments sont responsables de tous les grades de sévérité (Stevens-Johnson, Lyell et forme intermédiaire), et pour un même patient l éruption peut s étendre en quelques jours, passant d un syndrome de Stevens-Johnson à un syndrome de Lyell. L éruption débute en moyenne une dizaine de jours près le début du traitement inducteur, par des manifestations initialement peu spécifiques, brûlures oculaires, pharyngite, lésions aphtoïdes, érythème cutané, fièvre, mais en quelques heures à quelques jours, le tableau devient caractéristique par l association d érosions muqueuses et de bulles cutanées. Le signe de Nikolski est positif, l épiderme se détachant à la moindre pression. Au cours du syndrome de Stevens- Johnson, les décollements restent relativement localisés. Par contre, dans le syndrome de Lyell, de vastes lambeaux d épiderme sont décollés, mettent à nu le derme, suintant, rouge vif, et l épiderme décollable ressemble à un linge mouillé plaqué sur la peau. Les signes généraux sont constants et sévères, fièvre, altération de l état général. L atteinte muqueuse peut s étendre à l épithélium bronchique responsable de signes pulmonaires, polypnée, hypoxémie. Biologiquement, on retrouve volontiers une leucopénie de mauvais pronostic, l élévation de multiples enzymes et surtout des troubles hydroélectrolytiques traduisant des déperditions cutanées et aggravés par la difficulté de s alimenter. La biopsie cutanée montre un épiderme nécrosé sur toute son épaisseur. Le risque de mortalité est élevé, environ 30%, en rapport avec des complications infectieuses et hydroélectrolytiques justifiant l hospitalisation urgente de ces patients en service spécialisé (brûlés). Par contre, une fois passée la période initiale, la réépidermisation est rapide (10 à 30 jours), mais avec des séquelles fréquentes, troubles de la pigmentation, dystrophies unguéales et surtout séquelles muqueuses, synéchies oculaires, synéchies de la muqueuse génitale, syndrome sec oculaire... La nécrolyse épidermique toxique doit être distinguée de l épidermolyse staphylococcique aiguë (Lyell staphylococcique), apanage du nourrisson dans laquelle le décollement est plus superficiel et des dermatoses bulleuses auto immunes (pemphigus). - Purpura vasculaire médicamenteux Il est constitué de lésions purpuriques palpables, pouvant évoluer vers des bulles hémorragiques et des nécroses. L éruption s associe volontiers à des signes systémiques (fièvre, myalgies, arthralgies, douleurs abdominales, atteinte rénale, hépatique). Le princi pal diagnostic différentiel est celui des vascularites d autres origines, essen tiellement infectieuses ou secondai res à des maladies auto-immunes, hémopathies, cancers. En fait, les médi caments sont une cause peu fréquente de purpura par vascularite (environ 10%). L histologie retrouve une vascularite leucocytoclasique et nécrosante. Les principaux médicaments responsables sont l allopurinol, le furosémide, les pénicillines, les sulfamides. Le délai de survenue est d environ 7 à 21 jours en cas de première prise, plus rapide (moins de trois jours) pour une réadmi nistration.

5 - Urticaire et angio-oedème Moins de 10% des urticaires aiguës sont de cause médicamenteuse. L urticaire médicamenteuse n a pas de particularité sémiologique et ressemble en tous points aux urticaires aiguës d autres causes (infectieuses, alimentaires...). Elle survient de quelques minutes à quelques heures après l administration du médicament, témoignant en général d une sensibilisation préalable. Le pronostic peut être engagé en cas de localisation oro-pharyngée et le choc anaphylactique avec collapsus cardio-respiratoire et bronchospasme est une complication possible. Les médicaments les plus fréquemment en cause sont les pénicillines, les anesthésiques généraux mais aussi les produits de contraste iodés. Parmi les médicaments inducteurs d angio-oedème, un point particulier doit être souligné concernant les inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine qui sont responsables d angio-oedèmes non histaminodépendants, survenant parfois très longtemps,plusieurs semaines ou mois, après le début du traitement (ce risque est partagé avec les sartans). - Réactions de photosensibilité On distingue les réactions photo-toxiques, qui surviennent chez tous les individus sans prédisposition particulière, et les réactions photo allergiques survenant chez des sujets préalablement sensibilisés. Les réactions phototoxiques surviennent quelques heures après l exposition sous forme d un érythème, parfois d un oedème, parfois de bulles, survenant essentiellement sur les zones découvertes après une exposition solaire. Les principaux médicaments phototoxiques sont les tétracyclines, le kéto profène, les quinolones, l amiodarone, les phénothiazines, la chlorpromazine, la darcabazine, les psoralènes. Dans les réactions photoallergiques, les lésions d eczéma débutent aux zones photoexposées, mais peuvent s étendre aux zones couvertes. L éruption peut être érythémateuse, oedémateuse, vésiculeuse (eczématiforme). L évolution est en général favorable après l arrêt de la molécule photoallergisante. Parfois, ces réactions peuvent persister malgré l arrêt du médicament inducteur (photosensibilité persistante). Elles sont classiquement induites par un médicament par voie systémique, mais peuvent être également liées à l application d un topique (kétoprofène). Les inducteurs systémiques sont les AINS (kétoprofène), les diurétiques thiazidiques, les sulfamides. Des photo-patchs-tests permettent de confirmer le diagnostic. PRISE EN CHARGE ET TRAITEMENT Il n existe pas de traitement spécifique des toxidermies mais bien sûr l administration du médicament suspect doit être interrompue. Cette règle est impérative, notamment dans les formes graves. Les antihistaminiques peuvent avoir un intérêt dans les urticaires médicamenteuses ou en cas de prurit intense.

6 Par contre, ils n ont pas d effet sur l évolution de la toxidermie. La corticothérapie générale est réservée à des situations très particulières comme les érythrodermies, les syndromes d hyper sensibilité médicamenteuse. Elle est alors utilisée soit sous forme locale (dermocorticoïdes de niveau 1), soit plus volontiers sous forme orale à doses modérées (0,5 à 1 mg/kg par jour de prednisone). Les patients atteints de toxidermie grave engageant le pronostic vital (syndrome de Lyell, syndrome d hyper sensibilité, érythrodermies...) doivent être hospitalisés en milieu spécialisé. Le traitement est essentiellement symptomatique : réanimation hydroélectrolytique, lutte contre les chocs infectieux... DIAGNOSTIC DE CAUSE : IMPUTABILITÉ La démarche d imputabilité (lien de causalité entre l éruption clinique et le médicament) s appuie sur des critères suivis en pharmacovigilance, critères chronologiques (délai évocateur, évolution après arrêt, après réintroduction), et critères sémiologiques (sémiologie de l éruption, facteurs favorisants, autres étiologies possibles non médicamenteuses, examens complémentaires...). De nombreux tests in vitro ou in vivo ont été proposés pour confirmer le diagnostic de toxidermie. Actuellement, ces tests ne sont pas tous validés. Les pricks tests ont une très bonne valeur en manière d hyper sensibilité immédiate. Les tests épicutanés doivent être mieux évalués en cas d hyper sensibilité retardée. Dr Brigitte Milpied-Homsi REFERENCES 1 - Diagnostic et prévention des toxidermies médicamenteuses. Ann Dermatol Vénéréol,2005 ;132 :7S160-7S Roujeau JC.Immune mechanisms in drug allergy.allergology Inter national.2006;55: Descamps V. The role of viral infections in the development of cuta neous inflammatory reactions: the drug hypersensitivity syndrome. Rev Fr Allergol Immunol Clin. 2006;46: Hashimoto K, Yasukawa M, Tohyama M. Human herpesvirus 6and drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003;3: Mallal S, Nolan D, Witt C, Masel G, Martin AM, Moore C, et al. Association between presence of HLA-B*5701, HLA- DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhi bitor abacavir. Lancet 2002; 359: Hung SI, Chung WH, Liou LB, Chu CC, Lin M, Huang HP, et al. HLA B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: Lonjou C,Thomas L,Borot N,Ledger N,de Torna C,et al. A marker for Stevens-Johnson syndrome: ethnicity matters. The Pharma cogenomics Journal2006 ;6: Roujeau JC,Wolkenstein P. Réactions cutanées aux medicaments.in Dermatologie et infections sexuellement transmissibles Saurat et coll. Masson Ed pp Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med. 1994;331:

7 10 - Begon E, Roujeau JC. Syndrome d hypersensibilité médicamen teuse ou DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Ann Dermatol Venereol. 2004;131:293-7.