MÉTABOLISME DES HORMONES STÉROÏDES ET THYROÏDIENNES

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1 MÉTABOLISME DES HORMONES STÉROÏDES ET THYROÏDIENNES Ces deux catégories d hormones possèdent des récepteurs spécifiques intracellulaires ; ceux-ci sont activés après liaison de l hormone, ils vont alors se localiser sur l ADN où ils modulent la transcription de gènes-cibles. La liaison à l ADN se fait au niveau de régions spécialisées (éléments de réponse à l hormone). Définitions et règles de nomenclature des hormones stéroïdes Hormones ayant toutes, pour origine, le cholestérol. Elles sont produites par deux types de glandes endocrines : les corticosurrénales et les gonades. Une hormone stéroïde particulière ne sera pas abordée ici, le dérivé biologiquement actif de la vitamine D3 (voir métabolisme phosphocalcique). Trois types de noyau stérane sont à la base des grandes familles d hormones stéroïdes : Œstrane (18 C) : --> œstrogènes Androstane (19 C) : --> androgènes Prégnane (21 C) : --> progestérone et corticostéroïdes Les cycles voisins sont en configuration trans l un par rapport à l autre, chaque cycle ayant une conformation chaise. Les cycles A et B peuvent cependant prendre deux configurations pour les catabolites. La grande majorité des catabolites adoptent la configuration cis ; ils ne peuvent pas se lier au récepteur de l hormone et sont donc inactifs. Les catabolites des androgènes prennent, eux, souvent la configuration trans, proche de la configuration des hormones actives. Ceci leur permet de se lier au récepteur de l hormone et donc de conserver une certaine activité biologique. I/ BIOSYNTHESE DES HORMONES STÉROÏDES I.1. Origines du cholesterol et mecanisme d action des enzymes I.1.1. Origines du cholestérol Le cholestérol utilisé pour la biosynthèse a deux origines : Cholestérol endogène circulant : LDL (*Low Density Lipoproteins*) et HDL (*High Density Lipoproteins*) du plasma sanguin (contrairement à la plupart des cellules de l organisme, les cellules synthétisant les hormones stéroïdes utilisent aussi les HDL). Cholestérol synthétisé in situ dans la glande endocrine. I.1.2. Mécanisme d'action des enzymes : a) Hydroxylases (ou mono-oxygénases) et Desmolases (ou Lyases) : Elles utilisent une minichaîne d oxydoréduction contenant 3 ou 4 facteurs et de l oxygène. La protéine Fe.S est l adrénoxine. Comme son nom le suggère, cette protéine est présente dans les surrénales mais absente des gonades. b) Déshydrogénases (HSD) (* HydoxyStéroïdeDéshydrogénases*) : Enzymes à action réversible utilisant le NAD ou le NADP.

2 I.2. Etapes communes - dans les mitochondries : prégnènolone Deux hydroxylations successives du cholestérol par les 20- et 22- hydroxylases. Puis coupure entre les C20 et C22 par une desmolase. La desmolase est une enzyme-clé dans la régulation : activée par l ACTH dans la cortico. ou par la LH dans les gonades. - dans le réticulum endoplasmique : androgènes Action de 3 enzymes : 3β-HSD, 17-hydroxylase et desmolase I.3. Cortex surrénal En plus des enzymes déjà vues, le cortex surrénal possède des enzymes spécifiques à l origine de la synthèse des hormones corticosurrénaliennes. La voie de synthèse suivie diffère selon la localisation dans le cortex : Zones interne et surtout médiane (réticulée et fasciculée) : présence de 21 et 11β hydroxylases permettant la synthèse de corticostérone et cortisol, ce dernier est aussi appelé «hydrocortisone» (ce sont les glucocorticoïdes). La zone réticulée en contient moins. Elle synthétise donc davantage d androgènes. Zone externe (glomérulée) : présence en plus d une 18 hydroxylase et d une 18β-HSD permettant la synthèse d aldostérone (minéralocorticoïdes). Cette voie est par ailleurs favorisée par une activité 17-hydroxylase très faible. Les productions des principales hormones diffèrent beaucoup entre elles (*N2A : Cortisol (50 µmol/j) ; corticostérone (5 µmol/j) ; aldostérone (0,5 µmol/j)*). Les principales hormones sécrétées dans le sang sont : le cortisol, la corticostérone, le sulfate de DHA (ou DHEA), (*5 -DéHydroEpiAndrostérone*), l aldostérone. Le cortisol plasmatique est l hormone la plus fréquemment dosée en biologie clinique. Sa concentration est déterminée à une heure précise car la cortisolémie varie au cours de la journée : Valeur de réf. : Cortisol pl à 8h du matin : nmol/l ( µg/l). Les glucocorticoïdes sécrétés sont transportés dans le plasma sanguin surtout par une protéine spécifique : la transcortine ou «CBG : Corticosteroid-Binding Globulin». I.4. Testicules Les cellules de Leydig contiennent les mêmes enzymes que celles des étapes communes + une enzyme spécifique des gonades : la 17β-HSD (enzyme localisée dans le reticulum endoplasmique). Le métabolisme de la prégnènolone est donc entièrement dirigé vers les androgènes. 2

3 *N2A : Une partie de la testostérone produite passe directement dans les tubes séminifères et le tractus génital : transport par une protéine spécifique : l ABP («Androgen Binding Protein»). La testostérone y contribue au maintien de la spermatogénèse et à l activation des spermatozoïdes. Chez le garçon, avant la puberté, l activité 17β-HSD est très faible, il y a donc sécrétion surtout d androstènedione, en quantité d ailleurs très réduite (origine essentiellement corticosurrénalienne). * I.5. Ovaires I.5.1. Localisation tissulaire Elle est différente selon la période du cycle. Avant l ovulation, le follicule ovarien synthétise et sécrète de l œstradiol : L œstradiol est synthétisé par les enzymes de la thèque interne. La granulosa possède, elle, un équipement enzymatique incomplet qui ne permet que la synthèse de progestérone. Celle-ci ne peut cependant pas être sécrétée dans le sang : elle n est pas vascularisée et la progestérone doit donc passer à travers les thèques ce qui entraîne sa transformation en œstradiol. Après l ovulation, la granulosa se retrouve en position externe et peut sécréter la progestérone dans le sang. Elle se vascularise et se transforme en corps jaune. Par ailleurs, ce dernier acquiert les enzymes permettant la synthèse d œstradiol : on observe donc, dans la 2 e partie du cycle, la sécrétion de progestérone et une augmentation de la sécrétion d œstradiol. La stroma ovarien produit et sécrète, lui, en très faible quantité, de l androstènedione. (*N2 :Cette production peut, dans des cas d hyper développement pathologique du stroma, provoquer un syndrome de virilisation : syndrome de Stein-Leventhal.*) I.5.2. Progestérone et œstrogènes cf. étapes communes pour la synthèse d androgènes. Un complexe enzymatique spécifique constitué de trois enzymes (enzymes d aromatisation) permet la synthèse d œstrogènes à partir de l andostènedione. Remarque : La 17β-HSD peut agir aussi en début de chaîne métabolique : les enzymes d aromatisation agissent alors sur la testostérone et non sur l androstènedione. II. CATABOLISME DES HORMONES STÉROÏDES Localisation, conjugaison et élimination Après sécrétion dans le sang, les hormones sont transportées dans le plasma, le plus souvent par une protéine spécifique. Elles entrent facilement dans les différentes cellules de l organisme (grâce à leurs propriétés hydrophobes) et agissent dans les cellules où se trouve un récepteur spécifique (cellules-cibles). Le catabolisme de l hormone est ensuite réalisé, le plus souvent, dans la cellule-cible elle-même, mais aussi dans le foie. 3

4 Les catabolites sont conjugués dans le foie : il s agit d une condensation avec un acide : acide glucuronique ou sulfurique, molécules acides qui sont apportées sous forme activée avec un nucléotide (UDP-glucuronate, PAPS). Cette condensation s effectue entre une fonction alcoolique du stéroïde et : Soit, surtout, la fonction semi-aldéhydique de l acide glucuronique --> glucuronide (ou glucosiduronate) Soit une fonction acide de l acide sulfurique Rendus ainsi hydrophiles, les catabolites conjugués sont éliminés dans les urines où certains sont dosés (exception : œstrogènes dont une partie est éliminée dans les selles). II.1. Progestérone Série de 3 réductions successives : En 5 (β surtout) --> DHD (DiHydroDérivés) En 3 (α surtout) --> THD (TétraHydroDérivés) En 20 (α surtout) --> HHD (HexaHydroDérivés) La conjugaison se fait sur la fonction alcoolique qui apparaît après la réduction en 3 (donc : THD et HHD). Le catabolite final est le prégnandiol (HHD) mais on trouve aussi dans les urines des THD. II.2. Cortisol Le catabolisme est effectué sur le cortisol et sur son dérivé oxydé en 11β (par une 11β-HSD) : la cortisone (dérivé inactif). II Hydroxystéroïdes :# 60% - Obtenus par réductions successives comme le prégnandiol, en 5, 3 puis 20. (*N2A : THD = 25% ; HHD = 35% *). Conjugaison par l acide glucuronique. II xostéroïdes : # 3% - Obtenus par action de la desmolase C17-20 sur les HHD du cortisol et de la cortisone. II.2.3. Cortisol libre : < 1% - Hormone retrouvée non modifiée dans les urines. Il est intéressant à doser car il reflète le cortisol plasmatique libre (non lié aux protéines de transport du plasma) donc biologiquement actif (capable de pénétrer dans les cellules). II β-Hydroxycortisol :< 1% - Obtenu par l action d une 6β-hydroxylase hépatique. L activité de cette enzyme augmente lors d intoxications et lors de la grossesse. II.3. Aldostérone II.3.1. THD et HHD glucuronoconjugués :> 50% II.3.2. Aldostérone glucuronoconjuguée : 5 10% La conjugaison sans réduction préalable est possible grâce à la structure particulière de ce stéroïde : elle se fait avec le groupement «OH» présent sur le carbone 18. C est le métabolite le plus dosé car il est, par définition, très spécifique. 4

5 II.4. Androgènes Le sulfate de DHEA est partiellement excrété tel quel dans les urines (* 1 à 20% *). Le reste est hydrolysé dans le foie par une sulfatase. À la différence des autres hormones stéroïdes, les androgènes sont surtout réduits en 5α (et non 5β). Les cycles A et B des catabolites sont donc en position trans (cf. introduction sur les règles de nomenclature) et sont encore capables de se lier au récepteur de l hormone active. Ils conservent, de ce fait, une activité hormonale, bien que réduite. II.5. Oestrogènes A la différence des autres hormones stéroïdes, les œstrogènes ne sont pas réduits mais subissent l action de différentes hydroxylases agissant surtout sur le C2 et le C16 (accessoirement : C4, C15). Les modalités de conjugaison sont complexes. Il se forme des polyconjugués excrétés en quantité relativement élevée dans la bile. L œstriol est, lui, produit surtout pendant la grossesse (16α-hydroxylase du foie du foetus). Il est excrété directement dans les urines, grâce à son caractère hydrophile. Son dosage dans les urines constitue un test de viabilité fœtale. II.6. Catabolites dosés en biologie clinique : Ils seront étudiés, au 2 e semestre, dans l ECI 4. *N2 : Les dosages couramment réalisés en biologie clinique dans les urines sont : 17-hydroxystéroïdes et cortisol libre : exploration des glucocorticoïdes aldostérone glucurono-conjuguée : exploration des minéralocorticoïdes 17-oxostéroïdes : exploration des androgènes Dans une moindre mesure, l œstriol lors d une grossesse pathologique.* III / MÉTABOLISME DES HORMONES THYROÏDIENNES III. 1. Biosynthèse Les hormones thyroïdiennes sont des dérivés iodés d acides aminés dérivés de la tyrosine. Elles sont les principales molécules organiques iodées de l organisme. Les iodures utilisés sont captés à partir du plasma par la glande thyroïde grâce à un mécanisme de transport actif. Une fois captés, ils sont immédiatement transformés en iode organique : 2 I - + H 2 O H I (iode radicalaire) + 2 H 2 O thyroperoxydase 1) Greffe de I sur des résidus Tyr d une grosse protéine : la thyroglobuline MIT (*MonoIodoTyrosine*) DIT (*DiIodoTyrosine*) 2) Condensation entre 2 DIT T4 entre DIT et MIT T3 + résidu Alanyl 3) Passage possible de T4 à T3 par une désiodase La thyroglobuline est ensuite incorporée dans des lysosomes où elle est dégradée libération de T4 et T3 dans le sang 5

6 L iode des résidus MIT et DIT non transformés est recyclé après désiodation enzymatique. (*N2 : il existe des goîtres avec hypothyroïdie dus à l absence congénitale de cette enzyme*). Régulation : Stimulation par : - la TSH surtout, la noradrénaline, les prostaglandines - le taux d iodure plasmatique : I 2 pl. T3 et T4 Mais si I 2 au delà d un seuil critique T3 et T4 = effet Wolff Chaïkoff III.2. Transport et catabolisme des hormones thyroïdiennes III.2.1. Transport plasmatique La presque totalité des hormones thyroïdiennes est lièe à des protéines plasmatiques, surtout à une protéine de transport spécifique (TBG) qui lie 75% de la T4. (*Thyroxin Binding Globulin*) *N2A : La T4 (comme la T3) est liée aussi à deux autres protéines plasmatiques : - préalbumine lie 15% de la T4 - albumine lie 10% de la T4 * Dans le plasma, on trouve essentiellement de la T4 (* T4 # 100 nmol/l ; T3 # 3 nmol/l *). Ceci est dû à deux facteurs : sécrétion plus importante 1/2 vie plus longue (* T4= 8j ; T3= 1j *) III.2.2. Monodésiodation de T4 La T4 se comporte comme une pro-hormone : elle est désiodée de façon ubiquiste dans toutes les cellules, donnant naissance à deux dérivés : 3,5,3 Triiodothyronine active (T3) 3,3,5 Triiodothyronine inactive (T3 inversée) La production de T3 est, de ce fait, beaucoup plus importante dans les tissus-cibles que dans la glande thyroïde. Le rapport T3/T3 inversée n est pas le fruit du hasard mais dépend des besoins de l organisme en T3 active : le rapport augmente quand les besoins augmentent. III.2.3. Catabolisme et excrétion Le catabolisme et l excrétion sont réalisés selon des modalités diverses. À la différence des catabolites stéroïdiens, les catabolites des hormones thyroïdiennes ne sont pas explorés en biologie clinique. *N2 : a) Une petite partie est éliminée telle quelle dans les urines. b) Une partie est conjuguée dans le foie (glurono- surtout pour T4 ; sulfo- surtout pour T3 conjugaison sur la fonction phénolique). puis excrétée avec la bile. c) Une partie est désaminée et décarboxylée : excrétion urinaire ou dans les selles. * 6