Insuffisance respiratoire aiguë et syndrome de détresse respiratoire aiguë chez les patients d oncohématologie

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1 Insuffisance respiratoire aiguë et syndrome de détresse respiratoire aiguë chez les patients d oncohématologie Acute respiratory failure and acute respiratory distress syndrome in onco-hematology immunocompromised patients D. Mokart*, C. Faucher** RÉSUMÉ * DAR, Institut Paoli-Calmette, Marseille. ** Département d hématologie, Institut Paoli-Calmette, Marseille. L insuffisance respiratoire aiguë (IRA) et le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) sont des complications graves chez les patients d onco-hématologie. Les causes infectieuses sont prédominantes, justifiant une démarche diagnostique précoce et large, avec une collaboration entre les équipes de réanimation et d oncohématologie. Les causes non infectieuses (toxicité pulmonaire de la chimiothérapie, ou polynucléaires [PN] en sortie d aplasie, hémorragie alvéolaire, infiltration tumorale) doivent être recherchées en parallèle des infections. La FB/LBA est l examen de référence, mais les recherches non invasives par scanner et les examens infectieux spécifiques sont discutés. La prise en charge thérapeutique immédiate consiste à traiter la cause le plus rapidement possible (notamment lorsqu il s agit d un sepsis) et à éviter le recours à la ventilation mécanique en privilégiant en réanimation l utilisation de la ventilation non invasive, qui semble être protectrice en termes de mortalité. La mortalité due aux détresses respiratoires chez les patients d oncohématologie reste élevée. Les nouveaux outils pour le diagnostic des pathologies infectieuses et l utilisation de la ventilation non invasive devraient permettre d améliorer le pronostic de ces patients. Mots-clés : Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) Insuffisance respiratoire aiguë (IRA) Onco-hématologie. Summary. Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a severe complication in onco-hematology immunocompromised patients. Infectious causes are the most frequent, needing an early and wide diagnosis strategy, with intensivits and onco-hematologists working in collaboration. Non infectious causes (chemotherapy induced toxicity, neutrophil lung injury after neutropenic recovery, alveolar hemorrhage, tumoral infiltration) need to be explored in parallel with infectious causes. BF/BAL is the cornerstone investigation, but non invasive imaging by CT scan and specific infectious research are discussed. Therapeutic attitude includes a treatment of the cause of the ARF/ARDS, prompt antibiotic treatment in association with the use of non invasive mechanical ventilation in intensive care unit which has been associated with increased survival. Keywords: Acute respiratory distress syndrome (ARDS) Acute respiratory failure (ARF) Onco-hematology. 155

2 Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) a été décrit pour la première fois en 1967 par D.G. Ashbaugh (1). Il se manifeste par un début brutal, une hypoxémie clinique et une infiltration pulmonaire diffuse. La conférence de consensus de 1994 a défini plus précisément le SDRA (2). Même si cette définition a des limites qui restent très discutées, elle demeure la référence. Le SDRA représente donc un état d hypoxémie réfractaire (évalué sur une gazométrie artérielle) associé à un rapport pression artérielle en oxygène (PaO 2 ) / fraction inspirée en O 2 (FiO 2 ) inférieur à 200 quel que soit le niveau de pression expiratoire (PEP) utilisé en ventilation mécanique, à l existence d infiltrats bilatéraux sur la radiographie de thorax de face et à l existence d une pression artérielle capillaire pulmonaire en occlusion inférieure à 18 mmhg ou à l absence d arguments cliniques en faveur d une insuffisance cardiaque gauche. Dans la population générale, la mortalité de ce syndrome reste élevée, puisqu elle se situe autour de 40 %. Les patients d onco-hématologie (POH), notamment ceux ayant bénéficié de chimiothérapies intensives, d une greffe de cellules hématopoïétiques et de traitements immunosuppresseurs intensifs et/ou prolongés, sont admis de plus en plus fréquemment en réanimation. La principale cause d admission est la défaillance respiratoire aiguë. En raison d une mortalité très élevée (allant de 70 à 90 % selon le type de patients et d immunodépression) [3], l insuffisance respiratoire aiguë (IRA) et le SDRA, chez les patients immunodéprimés, sont des complications extrêmement graves. Seules une démarche diagnostique précoce, avec une étroite collaboration entre les équipes d onco-hématologie et de réanimation, et des mesures de réanimation intensive offrent un espoir de récupération pour ces patients fragilisés. DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES SUR LE SDRA DANS LA POPULATION GÉNÉRALE Le SDRA touche toutes les couches de la population. Habituellement, il se développe rapidement après un facteur déclenchant souvent identifié (tableau I). La probabilité de développer un SDRA peut être facilitée par l existence d une pathologie évoluante et prédisposante. Ainsi, un patient porteur de sepsis sévère peut développer un SDRA plus fréquemment que dans d autres situations. D autre part, les comorbidités associées peuvent aussi favoriser la survenue du SDRA. L alcoolisme (4) de même que certains facteurs génétiques (5) sont connus pour être prédisposants. Tableau I. Principales causes de SDRA. Par atteinte directe Par atteinte indirecte Pneumopathie Inhalation gastrique Embolie graisseuse ou amniotique Contusion pulmonaire Hémorragie alvéolaire Inhalation de gaz toxique Reperfusion (embolectomie, drainage pleural) Noyade Sepsis sévère Transfusions Choc Pancréatite Aucun test de laboratoire ou signe radiographique n est pathognomonique du SDRA ; il est donc important de pouvoir distinguer le SDRA de l œdème pulmonaire hydrostatique (insuffisance cardiaque gauche). Pour cela, le monitorage des pressions de remplissage du ventricule gauche (par cathéter de Swan-Ganz ou échographie cardiaque) est préconisé par certains cliniciens. La fréquence du SDRA semble être en augmentation dans les pays développés et se situerait globalement aux alentours de 1,5 à 75 cas pour habitants (6). La mortalité du SDRA varie en fonction de l âge et de l existence d une défaillance d organes non pulmonaires. Un âge avancé, un choc ou une défaillance hépatique sont des facteurs hautement prédictifs du décès. Paradoxalement, une hypoxie importante au début du SDRA (par exemple, un rapport PaO 2 /FiO 2 < 50) n est pas prédictive de la mortalité, alors qu une hypoxémie sévère et persistante sur plusieurs jours l est beaucoup plus. La mortalité du SDRA était de 70 % il y a 20 ans, mais l on constate une diminution de celle-ci au cours du temps. En effet, le taux de mortalité du SDRA dans la population générale atteindrait actuellement 40 % environ. Cette amélioration est probablement liée à une meilleure prise en charge des défaillances d organes en réanimation. Pour la majorité des patients, le pronostic est fixé dans les 10 premiers jours du début du SDRA : c est pendant cette période que la moitié des patients décède ou guérit. Moins de 10 % seulement des patients ont besoin d une 156

3 IRA et SDRA chez les patients d onco-hématologie ventilation mécanique de plus de un mois et, curieusement, la survie est plus importante dans cette population (70 %) [6]. PHYSIOPATHOLOGIE DU SDRA La phase aiguë du SDRA est caractérisée par un œdème pulmonaire inflammatoire associé à une importante infiltration cellulaire aboutissant à des troubles de la diffusion et à des modifications des rapports ventilation/perfusion se traduisant cliniquement par une hypoxémie. PARTICULARITÉS DE L IRA ET DU SDRA CHEZ LES PATIENTS D ONCO-HÉMATOLOGIE (POH) Figure 1. Scanner thoracique montrant un SDRA chez un patient allogreffé. Atteinte des 4 quadrants pulmonaires dans un contexte de syndrome interstitiel diffus bilatéral associé à des épanchements pleuraux bilatéraux. Aucune étiologie n a été retrouvée. Le patient décédera après 45 jours de ventilation mécanique en réanimation. Cette mise au point concerne l IRA et le SDRA chez les POH (à l exception du sida). Les complications pulmonaires sont fréquentes chez ces sujets (figures 1 et 2). Elles concernent près d un patient sur 5 et sont encore plus fréquentes chez les malades neutropéniques (près de 30 %) [7] ou après greffe de cellules hématopoïétiques allogéniques, avec une incidence qui peut atteindre 50 %. L IRA survient chez 5 % des patients porteurs de tumeurs solides et touche jusqu à 50 % des patients d hématologie. Plus de la moitié des POH admis en réanimation pour IRA meurent avant leur sortie de réanimation, probablement du fait de l inefficacité de la ventilation mécanique. Ceux en ayant bénéficié présentent une mortalité dramatique, avoisinant les 75 % (8). Tout doit être mis en œuvre pour éviter le recours à la ventilation mécanique, dans le cadre aussi bien des stratégies diagnostiques (diagnostic étiologique le plus précoce possible) que des stratégies thérapeutiques (utilisation précoce de la ventilation non invasive [VNI]). STRATÉGIE DIAGNOSTIQUE Figure 2. Radiographie thorax de face chez le même patient, le même jour. Le cliché montre la présence d opacités alvéolo-interstitielles bilatérales, une atteinte quasi complète des 4 quadrants. Aspect en faveur d une pneumopathie. La stratégie diagnostique précoce, non invasive, puis invasive si nécessaire, et permettant d aboutir à un diagnostic étiologique est un facteur d amélioration de la survie de ces patients (8, 9). La première étape du diagnostic est de définir le stade de la maladie sous-jacente, d évaluer le type et la sévérité de l immunodépression, de prendre en compte les données cliniques et radiologiques actuelles (fièvre, neutropénie, type d infiltrats). Par exemple, chez un patient au diagnostic de leucémie aiguë, apyrétique, présentant une hyperleucocytose et des infiltrats diffus à la radiographie de thorax, on suspectera une leucostase tumorale, alors que chez un patient allogreffé depuis plusieurs semaines, sous corticoïdes pour 157

4 GVH aiguë avec un syndrome interstitiel diffus au thorax on suspectera une pneumopathie virale à cytomégalovirus (CMV). ÉTIOLOGIES INFECTIEUSES Les causes infectieuses occupent le premier plan chez les POH du fait de l immunodépression toujours présente, à tous les stades du diagnostic et du traitement par chimiothérapie. Les atteintes bactériennes à germes banals (staphylocoques, streptocoques, entérocoques, Pseudomonas), mais aussi à pneumocoques multirésistants, sont suffisamment prédominantes et graves pour justifier un traitement par antibiothérapie à large spectre probabiliste et urgente, utilisée quasi systématiquement chez ces patients. Cependant, du fait de leur fréquence et de leur sévérité chez les patients les plus immunodéprimés, neutropéniques ou non, les infections à germes intracellulaires, les localisations pulmonaires des candidémies (souvent fluconazole- R), les aspergilloses pulmonaires localisées ou disséminées, les infections fongiques invasives à germes émergents comme le Fusarium ou les zygomycètes, les pneumopathies souvent diffuses à virus du groupe herpès, à Pneumocystis, à toxoplasmose et mycobactéries, justifient également de recherches spécifiques, afin de commencer très rapidement les thérapeutiques adaptées. En plus des hémocultures et de l examen cytobactériologique des crachats et des urines, systématiques, les principaux examens utiles au débrouillage sont : les sérologies pour la recherche des germes intracellulaires : Chlamydia, mycoplasme, légionelles (de faible valeur si négatives chez les immunodéprimés avec hypogammaglobulinémie comme les patients allogreffés, atteints de leucémie lymphoïde chronique [LLC], traités par fludarabine ou par anticorps antilymphocytaires) ; les antigénémies CMV ou Aspergillus, antigénurie légionelle (résultat rapide et très fiable chez ces patients) ; les PCR pour recherche virale (groupe herpès : CMV, HSV, VZV et HHV6) mais aussi pour recherche du Pneumocystis et de la toxoplasmose, à effectuer au niveau sanguin et sur un produit d aspiration nasale ou mouchage ; les recherches de mycobactéries (BK ou atypiques) par hémocultures, bactériologie des crachats ou aspiration bronchique, lavage broncho-alvéolaire (LBA), urines, tous examens utiles pour ces pathologies probablement sousdiagnostiquées chez ces patients, notamment pour les allogreffés. Tous ces examens, en dehors des prélèvements effectués pendant le LBA, sont réalisables dès le diagnostic de détresse respiratoire ou de SDRA. Ils sont non invasifs et d une utilité certaine dans la démarche diagnostique, avant la mise en route du traitement anti-infectieux. En effet, bien que le LBA soit l examen de référence pour le diagnostic des atteintes pulmonaires infectieuses, il entraîne un risque non négligeable de dégradation de la fonction respiratoire, pouvant conduire à la nécessité d une ventilation mécanique, surtout chez les patients très hypoxémiques, ou sous ventilation non invasive. Des études prospectives sont en cours afin d évaluer la stratégie diagnostique invasive versus non invasive chez ces patients. Cependant, le LBA est le seul examen capable d affirmer le diagnostic d hémorragie intraalvéolaire, fréquente et grave chez les patients greffés (10). Parmi les causes non infectieuses chez les POH, les atteintes pulmonaires pouvant entraîner un SDRA et liées à une toxicité des polynucléaires neutrophiles (PN) ont été rapportées. Ces manifestations se produisent chez les patients en sortie d aplasie postchimiothérapie, et ce d autant plus qu ils ont présenté une pneumopathie pendant la période de neutropénie et qu ils sont traités par G-CSF (11). AUTRES ÉTIOLOGIES Les principales causes non infectieuses rapportées dans une récente revue de la littérature chez ces patients sont les suivantes : l œdème aigu pulmonaire (OAP) cardiogénique ; le syndrome de fuite capillaire ; les atteintes pulmonaires par infiltration tumorale (tumeurs solides, lymphomes, leucémies) ; l hémorragie intra-alvéolaire ; le TRALI (transfusion related acute lung injury) ; les atteintes pulmonaires postradiothérapie ; la protéinose alvéolaire ; la bronchiolite ; l atteinte pulmonaire par néoplasie secondaire ; la lyse intrapulmonaire après chimiothérapie des LAM5. 158

5 IRA et SDRA chez les patients d onco-hématologie Les revues les plus récentes relatives au diagnostic et au devenir des patients présentant une défaillance respiratoire, pouvant évoluer en SDRA, indiquent que l absence de diagnostic étiologique est un facteur de mortalité augmentée (9). Le tableau II résume la démarche diagnostique initiale, menée en 3 étapes et destinée à éliminer ou à affirmer une surcharge pulmonaire en rapport avec une insuffisance cardiaque (de meilleur pronostic que les autres causes), puis à traquer au plus près les causes infectieuses les plus fréquentes, avant de rechercher les causes non infectieuses (toxiques ou tumorales), celles-ci pouvant être associées à l infection pulmonaire ou isolées. De plus, les examens biologiques principaux utiles dans chacune des catégories diagnostiques sont listés, ainsi que les manœuvres diagnostiques semi-invasives et invasives qui peuvent être proposées dans ces situations. TRAITEMENT Outre un traitement anti-infectieux empirique, à large spectre, précoce (moins de 2 heures après l admission en réanimation pour les antibactériens) [12], tout doit être mis en œuvre pour éviter le recours à la ventilation mécanique. En effet, les POH atteints d IRA présentent une mortalité en réanimation de l ordre de 45 % quand ils bénéficient d une ventilation non invasive (VNI) initiale et de 75 % lorsqu ils bénéficient de la ventilation mécanique. Lorsque la VNI est commencée tardivement (après la 48 e heure en réanimation), la mortalité de ces patients est de 93 %. Lorsque la ventilation mécanique est débutée après la 72 e heure, la mortalité des patients dont l IRA n est pas cardiogénique est alors de 100 %. En résumé, les POH en IRA améliorent leur survie lorsque la VNI est instaurée rapidement (admission en réanimation) et lorsque celle-ci ne dure pas plus de 3 jours. Lorsque la durée de la VNI excède 3 jours et qu elle est relayée par la ventilation mécanique, le patient est exposé aux effets cumulés de la VNI prolongée et de la ventilation mécanique pratiquée tardivement, soit à une situation à haut risque de mortalité (9). Lorsque la ventilation mécanique est initiée, le patient présente dans la majorité des cas un tableau de véritable SDRA. Les objectifs thérapeutiques associent alors une prise en charge du SDRA similaire à celle de la population générale et des mesures spécifiques à l onco-hématologie. Le traitement de la cause est indispensable. En Tableau II. Démarche diagnostique. Patient : antécédents, données cliniques Thorax Imagerie simple ou invasive Biologie Examens invasifs Éliminer : OAP cardiogénique Antécédents cardiovasculaires Chimiothérapie cardiotoxique ECG Apyrétique Apparition progressive Opacités interstitielles ou nodules diffus Échographie cardiaque Pro-BNP, BNP Non Traquer : infection Infections précédentes Exposition Contage Fébrile, début brutal, sepsis sévère associé, neutropénie Opacités alvéolointerstielles diffuses ou focalisées Syndrome interstitiel Nodules Cavités Scanner thoracique avec coupes millimétriques CRP Procalcitonine Hémocultures Sérologies PCR : sang et aspiration nasale Antigénémies Cytobactériologie Crachats, urine FB/LBA* avec examen direct, mise en culture et PCR Rechercher : autre cause Chimiothérapie avec toxicité pulmonaire Thrombopénie Greffe allogénique Sortie d aplasie récente Subfébrile Début progressif Opacités en foyer Infiltration diffuse Scanner thoracique Biopsie guidée sous scanner FB/LBA BTB** Biopsie pulmonaire * FB/LBA : fibroscopie bronchique/lavage broncho-alvéolaire. ** BTB : biopsie transbronchique. 159

6 termes de ventilation mécanique les objectifs sont extrêmement précis afin d éviter les lésions pulmonaires liées au barotraumatisme. Ainsi, des volumes courants de 5 à 7 ml/kg doivent être délivrés. Concernant l oxygénothérapie, le clinicien se doit d obtenir, dans la mesure du possible, une PaO 2 supérieure à 60 mmhg associée à une FiO 2 inférieure à 0,6 avec de faibles niveaux de PEP. Les pressions de plateaux sur le respirateur ne doivent pas excéder 30 cm H 2 O. Cette ventilation est alors dite protective et améliorerait la survie des patients (13). Une sédation adaptée et plus ou moins associée à l utilisation de curares pourrait améliorer la prise en charge ventilatoire de ces patients (6). Bien que le SDRA représente une réelle agression inflammatoire du poumon, les corticoïdes ne sont actuellement pas recommandés à la phase aiguë du SDRA. Ils sont parfois utilisés en phase tardive et au stade de la fibrose pulmonaire (14). Durant le SDRA, la perméabilité du capillaire pulmonaire est altérée, menant à une augmentation de l eau pulmonaire et à une altération des échanges gazeux. Dans cette situation, l utilisation des diurétiques pourrait améliorer l hématose. L hémorragie intra-alvéolaire, du fait d une thrombopénie souvent présente chez les POH, est une cause connue de dégradation du SDRA. La transfusion de concentrés plaquettaires pour obtenir un taux de plaquettes supérieur à est parfois recommandée dans cette situation. CONCLUSION Le taux de mortalité du choc septique était de 80 % chez les POH il y a une dizaine d années. Des progrès considérables ont été réalisés dans cette population, puisque, actuellement, ce taux est identique à celui observé dans la population générale et avoisine les 50 % (15). À ce jour, le taux de mortalité des patients d onco-hématologie atteints du SDRA est similaire à celui de la population générale il y a 20 ans. Des progrès importants ont cependant été récemment réalisés en termes de diagnostic infectieux, de ventilation mécanique non invasive ainsi que dans la prise en charge du sepsis. Tout reste à faire pour améliorer la survie de ces patients R ÉFÉRENCES 1. Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL et al. Acute respiratory distress in adults. Lancet 1967;2: Bernard GR, Artigas A, Brigham KL et al. The American- European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med 1994;149: Mayaud C. Le SDRA de l immunodéprimé : un pronostic amélioré? Réanimation 2002;11: Moss M, Bucher B, Moore FA et al. The role of chronic alcohol abuse in the development of acute respiratory distress syndrome in adults. JAMA 1996;275: Marshall RP, Webb S, Hill MR et al. Genetic polymorphisms associated with susceptibility and outcome in ARDS. Chest 2002;121:68S-69S. 6. Wheeler AP, Bernard GR. Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome: a clinical review. Lancet 2007;369: Mokart D, Guery BP, Bouabdallah R et al. Deactivation of alveolar macrophages in septic neutropenic ARDS. Chest 2003;124: Azoulay E, Schlemmer B. Diagnostic strategy in cancer patients with acute respiratory failure. Intensive Care Med 2006;32: Azoulay E, Thiery G, Chevret S et al. The prognosis of acute respiratory failure in critically ill cancer patients. Medicine (Baltimore) 2004;83: Afessa B, Tefferi A, Litzow MR et al. Diffuse alveolar hemorrhage in hematopoietic stem cell transplant recipients. Am J Respir Crit Care Med 2002;166: Karlin L, Darmon M, Thiery G et al. Respiratory status deterioration during G-CSF-induced neutropenia recovery. Bone Marrow Transplant 2005;36: Dellinger RP, Carlet JM, Masur H et al. Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32: Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM et al. Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998;338: Meduri GU, Headley AS, Golden E et al. Effect of prolonged methylprednisolone therapy in unresolving acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA 1998;280: Mokart D, Sannini A, Brun JP et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide as an early prognostic factor in cancer patients developing septic shock. Crit Care 2007;11:R