PRISE EN CHARGE D UNE ÉPILEPSIE. Dr Hélène PEYRIERE Pharmacie Clinique 2016

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1 1 PRISE EN CHARGE D UNE ÉPILEPSIE Dr Hélène PEYRIERE Pharmacie Clinique 2016

2 2 Épidémiologie Maladie neurologique la + fréquente après migraine France : 4 à personnes Monde : 40 millions Prévalence : 0.5 à 1% population (après 60 ans) Incidence France : 5 / / an +++ enfant et personne âgée 40% patients avec 1ère crise ne récidivent pas à 5 ans, même ss traitement Taux d erreurs diagnostiques 20%

3 Cas clinique 3 Une patiente de 23 ans, 50 kg, présentant une comitialité généralisée de type tonico-clonique depuis l âge de 16 ans (épilepsie idiopathique), est hospitalisée en neurologie à la suite de l apparition d une crise convulsive.

4 4 Commentaires Étiologie : 2 types d épilepsie Épilepsie idiopathique Épilepsie symptomatique 2 syndromes Épilepsie partielle (focale) Épilepsie généralisée

5 5 Commentaires Différentes symptomatologies Crises tonico-cloniques Perte de connaissance brutale Phase tonique : contractures musculaires généralisées, tachycardie, HTA, sueurs, hypersalivation Phase clonique : secousses musculaires généralisées, bilatérales Crise myocloniques Secousses musculaires violentes, brèves, MS ou MI Absences Suppression brèves de la conscience : perte de contact Phénomènes cloniques, toniques, atoniques, végétatives

6 6 Principales étiologies et facteurs favorisants Causes métaboliques Causes toxiques Causes infectieuses Causes vasculaires Causes tumorales Hypoglycémie Hypo- hypercalcémie Hypo-hypernatrémie IRC, IH sévère Éthylisme : ivresse, sevrage Surdosage médicamenteux Sevrage médicamenteux Intoxication CO Stupéfiants : stimulants Méningites, abcès cerveau, fièvre (enfant) AVC Malformations vasculaires cérébrales non rompues Traumatisme crânien Méningiome, glioblastome

7 7 Cas clinique L historique médicamenteux de cette patiente est le suivant : Premier traitement: Lamotrigine 25 mg/j posologie à adapter Ce premier traitement a été rapidement efficace. Cependant, il a du être arrêté en raison de l'apparition d'une éruption cutanée sévère associée à de la fièvre. Un nouveau traitement à base de valproate avait alors été prescrit Commentez

8 8 Objectif traitement et critères choix antiépileptique Objectifs du traitement Diminution fréquences et intensité crises et disparition Minimum d effets indésirables Recherche étiologie curable Qualité de vie patients Critères de choix du traitement Type de crise Âge patient Sexe Comorbidités Traitements associés

9 9 Spectre d action Spectre large Monothérapie de 1ère intention Valproate de sodium Lamotrigine Monothérapie 2è intention ou polythérapie Lévétiracetam Topiramate zonisamide Spectre étroit Monothérapie de 1ère intention Carbamazépine, OxCbz Gabapentine Monothérapie 2è intention ou polythérapie Prégabaline Vigabatrine Lacosamide Tiagabine

10 10 Commentaires Lamotrigine Antiépileptique 2è génération Blocage canaux sodiques voltage-dépendant Indication monothérapie 1 ère intention Non métabolisé / cytochrome Métabolisé par glucuronidation +++ Interaction contraceptifs? Interaction médicamenteuse? Effets indésirables Tr neuro-psy : insomnie, agressivité, irritabilité, céphalées, vertige, diplopie Tr digestifs Cutanéomuqueux +++ Grossesse?

11 11 Principaux mécanismes d action Gabaergiques Benzodiazépines Valproate Gabapentine Prégabaline Stiripentol Vigabatrin Topiramate Phénobarbital Tiagabine Blocage canaux Na voltage-dépendant Carbamazépine / Ox CBZ, Esli CBZ Lacosamide Lamotrigine Phénytoine Zonisamide Blocage canaux calciques Prégabaline Gabapentine Zonisamide

12 Cas clinique 12 Histoire actuelle Traitement: Valproate arrow LP 500 mg 2f/j + contraception orale Commentez Voyage au Kenya : nécessité d une prophylaxie antipaludique. Un premier traitement par Lariam a été prescrit. Cependant quelques jours plus tard, la patiente est hospitalisée à la suite d une perte de connaissance. Aux urgences, un dosage de l anti-épileptique est demandé. L électroencéphalogramme montre des signes d épilepsie. Du Rivotril est administré par voie intraveineuse. La crise ne se reproduit plus. Le résultat du dosage de l anti-épileptique est de 15 mg/l. Le traitement est modifié avec remplacement du Lariam par de la Malarone.

13 13 Commentaires Valproate Anti-épileptique 1 ère génération Spectre large Agoniste Gaba Indications : Épilepsie Maladie bipolaire Pharmacocinétique Métabolisme / glucuronidation Non inducteur enzymatique Inhibiteur CYP 2C9 et UGP

14 14 Commentaires Surveillance Bilan hépatique NFS Effets indésirables Thrombopénie Hépatite cytolytique aiguë (sévère) Prise de poids / effet orexigène Somnolence, alopécie Contre-indication Grossesse méfloquine Précautions d emploi Association lamotrigine

15 15 Médicaments contenant du valproate et dérivés Risque élevé de malformations congénitales : environ 10% Risque accru de troubles neuro-développementaux : 30-40% Restriction des CPD médicaments contenant du valproate pour les filles, adolescentes et femmes en âge de procréer Ces médicaments ne doivent pas être prescrits chez ces patientes sauf en cas d inefficacité ou d alternatives Prescription initiale annuelle réservée aux neurologues, psychiatres, pédiatres Accord de soins entre médecin spécialiste et patiente et/ou son représentant légal Renouvellement possible par tout médecin pendant l année Pour toute délivrance, la prescription / spécialiste et accord de soins obligatoire dès mai 2015 pour les nouvelles patientes et au plus tard au 31/12/15 pour les patientes déjà traitées

16 16 Marges thérapeutiques des principaux antiépileptiques Carbamazépine : 5-12 mg/l Valproate de sodium : mg/l Lamotrigine : 2 20 mg/l Lévétiracétam : 6-18 mg/l Ethosuccimide : mg/l Topiramate : 5-20 mg/l

17 17 Indications du suivi pharmacologique des antiépileptiques Recherche d une prise irrégulière ou d une absence de prise du traitement ; Suspicion de toxicité liée à un surdosage médicamenteux ; Dans certaines conditions particulières telles que l insuffisance hépatique, l insuffisance rénale, la grossesse, la survenue d un état de mal, etc. : Lors de la gestion d interactions médicamenteuses, Lors du changement de formulation ou de passage à un générique, Si les crises persistent malgré une posologie correcte, Quand survient un changement inexpliqué de réponse thérapeutique.

18 Antiépileptiques et interactions 18 Inducteurs enzymatiques Carbamazépine Oxcarbazépine Eslicarbazépine Phénobarbital Phénytoine Topiramate (> 200 mg/j) Métabolisés par Cytochrome Carbamazépine, & Co Tiagabine Zonizamide Stiripentol Phénytoine Métabolisés / glucuronidation Valproate Lamotrigine Inhibiteurs enzymatiques Valproate Élimination urinaire / forme inchangée Vigabatrin +++ Prégabaline +++ Gabapentine +++ Lévétiracétam ++ Topiramate ++ Lacosamide +

19 19 Cas clinique La patiente ressort de l hôpital avec le traitement suivant: Dépakine chrono 500 mg 2/jour Contraceptif oral Malarone 1 cp/jour Ce traitement est efficace, la patiente n ayant plus présenté de crises depuis des mois. Quelques mois plus tard, la patiente se plaint d'une prise de poids importante (+10 kg). Une réévaluation de sa thérapeutique est alors réalisée et le traitement suivant est introduit à la place du valproate : Keppra, posologie initiale 250 mg 2f/jour, à augmenter progressivement

20 20 Commentaires Lévétiracetam (Keppra ) Antiépileptique 2è génération Mécanisme incertain Indication Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'adolescent > 16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée. Keppra est indiqué en association : Dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte, l'adolescent, l'enfant et le nourrisson > 1 mois présentant une épilepsie ; dans le traitement des crises myocloniques de l'adulte et de l'adolescent > 12 ans présentant une épilepsie myoclonique juvénile ; dans le traitement des crises généralisées tonicocloniques primaires de l'adulte et de l'adolescent > 12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

21 21 Commentaires Pharmacocinétique Peu métabolisé Élimination rénale / inchangée Pas inducteur ou inhibiteur Effets indésirables Asthénie, sédation Troubles du comportement Perte de poids

22 22 Cas clinique Quelques mois plus tard, lors du renouvellement de l'ordonnance, la patiente vous parle de son désir d'enfant. LaposologiedeKeppra etalorsde1000mg2f/jour

23 23 Grossesse A prévoir!!! Risque malformatif lié à toute grossesse : 2-3 % Chez patiente épileptique : risque X 3 Chez 25%,fréquence crises pendant grossesse / PK Dosages plasmatiques +++ Principales malformations Fente labiopalatine Malformation cardiaque Dysmorphie cranio-faciale Malformation squelettique Spina-bifida : valproate >>> carbamazépine

24 24 Grossesse Prescription monothérapie si possible Posologie minimale efficace / formes retard (éviter pics / VPA) Si arrêt des antiépileptiques : sevrage terminé 6 mois avant début de la grossesse Prescription acide folique 1 mois avant conception jusqu à 3 mois après diminuer risque malformation neurologique / non fermeture tube neural Surveillance échographique renforcée Supplémentation vitamine K fin de grossesse si antiépileptique inducteur Éviter valproate : + diminution QI, retard psycho-moteur : dose-dépendant Préférer antiépileptique 2è génération, non tératogène chez animal à exception du topiramate Lamotrigine, lévétiracetam

25 «Nouveaux» antiépileptiques : synthèse 25 Vigabatrin (Sabril ) Gabapentine (Neurontin ) Prégabaline (lyrica ) Tiagabine (gabitril ) Topiramate (Epitomax OxCBZ (Trileptal ) EsliCBZ (Zebinix ) E généralisée Spasme infantile E partielle monot 1 ère int < 12a Métab hep Ind/inh enzym Surveillance EIM Oui Non Oui Non Non Champ visuel, Psychose Non Oui Oui Oui Non Non Sédation, prise poids, OMI, psychose Non Oui Non Oui Non Non Sédation, prise de poids, tr équilibre, diplopie, dépendance Non Oui Non Oui Oui Non Sédation, asthénie, vertige Oui Oui Oui Oui Non Ind Perte poids, glaucome, Tr psy, mémoire, lithiase R, hyperthermie Non Oui Oui Oui Oui Ind HS, hypona, vertiges, diplopie Non Oui Non Non Oui Oui Neuro

26 Nouveaux antiépileptiques : synthèse 26 Lacosamide (Vimpat ) Rufinamide (Inovelon ) Retigabine (trobalt ) E généralisée E partielle monot 1 ère int < 12a Métab hep Ind/inh enzym Non Oui Non Non Oui Ind faible Lennox gastaut Surveillance EIM Allo,gt espace PR, bradycardie, syncopes, vertiges, diplopie, céphalées Non Non > 4 Oui Non Vertiges, diplopie, tr neuropsy Non Oui Non Non Oui pas CYP Non Allongt espace QT, rétention urinaire, tr psy : tr psychotiques, hallucinations, tr pigmentaires cutanés, rétine (opht) Prescription restreinte neurologues

27 27 Nouveaux antiépileptiques : synthèse Perampanel Fycompa Zonisamide (Zonegran ) E généralisée E partielle monot 1 ère int < 12a Métab hep Oui Oui oui Non Oui CYP3A Ind/inh enzym Non?? Surveillance EIM Vertiges, somnolence Comportement agressif, hostile Non Oui Non Non Non Non Demi-vie 60 h Anorexie, perte poids, sédation, lithiase R, vertiges Dérivé sulfamide : éruption sévère (lyell, SSJ), tr hématologique

28 Conseils 28 Insister sur l observance thérapeutique Éviter l auto-médication Pas d arrêt de traitement sans avis médical Identifier et éviter les facteurs favorisant les crises : dette de sommeil, fatigue, alcool Préférer les douches aux bains Pas de consommation d alcool, de stupéfiants Pratique du sport conseillée : éviter sports dangereux en cas de crises Éviter médicaments diminuant seuil épileptogène : : antidépresseurs, antipsychotiques Télévision, jeux vidéo, ordinateurs : possible sauf épilepsie photosensible (rare) Conduite véhicule : individuelle autorisée après passage devant la commission départementale du permis de conduire (patient fait les démarches) La conduite automobile professionnelle (permis C, D et EC) est interdite, même en cas d'épilepsie équilibrée sous traitement

29 Points à retenir Femmes en âge de procréer Interaction antiépileptiques-contraceptifs oraux Éviter inducteurs enzymatiques : carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoine, topiramate (poso > 200 mg/j) Attention lamotrigine + éthinylestradiol : taux lamotrigine Valproate déconseillé pendant la grossesse Fonction rénale altérée Éviter lévétiracétam, gabapentine, prégabaline Prise de poids valproate, gabapentine, prégabaline Perte de poids Lévétiracetam, topiramate, zonisamide Troubles neuropsychiques Irritabilité, troubles du comportement : lévétiracétam Troubles psychiques, dépression : substances gabaergiques, topiramate 29

30 30 Épilepsie généralisée Acide valproïque ou Lamotrigine Effets indésirables En cas d échec, Vérifier l observance Efficacité Si bonne observance Monothérapie de substitution après une période transitoire de chevauchement des 2 En cas d échec, avis spécialisé ± complément d investigation : vidéo EEG, EEG de sommeil Bithérapie Poursuite du traitement Choix bithérapie?? Asso valproate lamotrigine mais modalités de prescription spécifiques En cas échec (pharmacorésistance), réévaluation en centre spécialisé

31 Épilepsie partielle 31 Acide vaproïque ou Lamotrigine ou carbamazépine ou oxcarbamazépine ou gabapentine ou lévétiracétam Effets indésirables En cas d échec, Vérifier l observance Efficacité Si bonne observance Monothérapie de substitution après une période transitoire de chevauchement des 2 En cas d échec, avis spécialisé ± complément d investigation : vidéo EEG, EEG de sommeil Bithérapie En cas échec (pharmacorésistance), exploration chirurgicale à discuter Poursuite du traitement + topiramate, tiagabine, vigabatrin Si foyer épileptogène supposé unique

32 UN AUTRE EXEMPLE 32

33 33 Garçon 10 ans, 34 kilos 27/12/2014: hospitalisé exanthème (visage) diffus bilan : Cytolyse hépatique 3N fièvre 39,6 C Examen : 39,5 jusque a 40,4 Asthénique Éruption scarlatiforme en masque de loup au visage Éruption maculopapuleuse diam >1cm tronc/mbre sup et inf

34 34 Histoire de la maladie 2013: Epilepsie réfractaire =>Traitement : valproate de sodium LP 500mg matin et soir 12decembre 2014: Crises ++ =>Ajout de lamotrigine 25mg/j 22 décembre Crises nocturnes =>Lamotrigine 25mg *2 =50mg/j 25decembre généraliste Syndrome pseudogrippal asthénie céphalées 27 décembre: urgence : fièvre +éruption cutanée essentiellement visage +Cytolyse hépatique 3N 28 décembre extension lésions : suspicion epidermolyse Diagnostic : DRESS syndrome Amélioration en 6 jours après arrêt de la lamotrigine

35 Interaction acide valproique /lamotrigine Le valproate, qui inhibe la glucuronisation de la lamotrigine, réduit le métabolisme de la lamotrigine et augmente la demi-vie de la lamotrigine d'approximativement 2 fois. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec le valproate, le schéma posologique approprié doit être appliqué Enfants et adolescents âgés de 2 à 12 ans - recommandations posologiques dans l'épilepsie (dose quotidienne totale en mg/kg de poids corporel/jour) Monotherapie En association avec le valproate : Semaine 1+2: 0,3mg/kg/j. Semaine 1+2: 0,15mg/kg/j =5mg/jr dans notre cas 25 mg/j Semaine 3+4 0,6mg/kg/j Semaine 3+4: 0,3mg/kg/j =10mg/j dans notre cas 50 mg/j Entretien :1-10mg/kg/j. Entretien : 1-5mg/kg/j =35-175mg/j Médecin dans ce cas a prescrit : Lamotrigine 25mg puis 10jours après est passé à 50mg Pas d adaptation progressive de posologie par palier et pas tenu compte des dose á ½ car association au valproate

36 36 ETUDE VALPROATE GROSSESSE CPAM

37 Exposition à l acide valproïque et ses dérivés au cours de la grossesse en France de 2007 à 2014 Résultats de l étude observationnelle sur les données du SNIIRAM Contexte Exposition durant la grossesse Effet tératogène notamment spina bifida Troubles neuro-développementaux Réévaluation du B/R au niveau européen Utilisation pour le traitement de l épilepsie ou des troubles bipolaires chez les femmes enceintes ou en âge de procréer SEULEMENT en cas d inefficacité ou d intolérance aux autres traitements Mesures de réduction des risques (déc 2014) En France : renforcement des conditions de prescription et délivrance pour filles, adolescentes, femmes en âge de procréer ou enceintes (mai 2015) Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes Formulaire d accord de soin conditionnant la délivrance du médicament Modification étiquetage Etudes d impact demandées aux laboratoires En France : étude auprès des pharmacies 37

38 Exposition à l acide valproïque au cours de la grossesse Objectif principal Evaluer la fréquence d exposition à l acide valproïque parmi les femmes enceintes en France et son évolution de 2007 à 2014, globalement et selon le contexte pathologique de prescription Objectifs secondaires Décrire les caractéristiques des femmes exposées à l acide valproïque pendant la grossesse et de leurs prescripteurs Décrire les issues des grossesses de femmes exposées à l acide valproïque Evaluer la fréquence d exposition à l acide valproïque selon le trimestre de grossesse Caractériser les modalités de prescription de l acide valproïque pendant la grossesse Evaluer le nombre de femmes en âge de procréer exposées à l acide valproïque, et son évolution de 2007 au 1er trimestre

39 39 Matériel et Méthode Schéma d étude Etude de cohorte rétrospective Source des données (SNIIRAM) DCIR : données individuelles de remboursement des dépenses de santé PMSI : données individuelles sur les séjours hospitaliers Population d étude Femmes ayant débuté une grossesse entre le 01/01/2007 et le 31/12/2014 (fin de grossesse jusqu au 30/09/2015) Affiliées au régime général de la sécurité sociale (y compris SLM) Avec au moins un remboursement entre J0-13 mois et J0-1 mois (J0=date de début de grossesse)

40 40 Résultats : nombre de grossesse exposées : grossesse exposées soit 1,9 grossesses exposées / 1000 grossesse en France 42% Report sur?

41 Nombre de grossesse exposées aux médicaments de l épilepsie 41

42 Nombre de grossesse exposées aux médicaments des troubles bipolaires 42

43 Issues des grossesses de femmes exposées à l acide valproique pendant la grossesse 43

44 Évolution de l exposition / semestre 44

45 45 Synthèse Spécificités liées au contexte pathologique de prescription Epilepsie Diminution marquée du nombre de grossesses exposées Maintien fréquent de l exposition tout au long de la grossesse Troubles bipolaires Diminution plus modérée du nombre de grossesses exposées Arrêt fréquent de l exposition au cours du 1er trimestre de grossesse Accentuation de la diminution du nombre de femmes en âge de procréer exposées à l acide valproïque en 2015 et début 2016

46 46 Conclusion Persistance d un niveau élevé d exposition à l acide valproïque, malgré une diminution de 42% du nombre de grossesses exposées depuis grossesses débutées en 2014 exposées à l acide valproïque femmes en âge de procréer exposées au 1 er trimestre 2016 Nécessité De renforcer l application des mesures de réduction du risque en tenant compte des spécificités du contexte pathologique de prescription De poursuivre le suivi du niveau d exposition à l acide valproïque afin de mesurer les effets de ces mesures D étendre le suivi aux autres traitements de l épilepsie et des troubles bipolaires