L antibiothérapie dans l infection cérébrale : du choix à l administration

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1 L antibiothérapie dans l infection cérébrale : du choix à l administration

2 Intérêt de la pharmacocinétique des Antibiotiques - Mortalité des méningites inchangée depuis 40 ans - Augmentation des CMI aux ATB - Infections Nosocomiales - Le LCR est un milieu immuno-incompétent - Absence d anticorps - Faible activité opsonisante - Phagocytose inopérante - [ATB] LCR > 10 x CMB

3 Barrière Hemato-Encephalique (BHE) Barrière Hemato-Cérébrale Barrière Hemato-Liquidienne Barrière Hemato-encephalique Astrocyte Membrane Basale Neurone SANG Lymphocytes Cerveaux Lumière Vasculaire Péricyte Cellule Endothéliale Jonctions Serrées Monocytes Neutrophiles Astrocyte Microglie Jonctions Serrées Cellules Endothéliales Membrane Basale Épithélium Choroïde Capillaire Noyau Microvillosité Ventricule Jonction serrée Zonula adhérensce Lame basale Hématie Endothélium

4 n /patient (%) /drain (%) Sundbarg et al ,3 9,7 Narayan et al ,2 9,2 Mayhall et al ,9 Sundbarg et al Ohrstrom et al ,5 10,5 Winfield et al ,1 4,9 8% des patients ont une infections sur DVE Paramore et al ,6 3,6 Holloway et al ,4 8,6 Guyot et al ,3 7,3 Alleyne et al ,9 3,9 Lyke et al ,6 7,1

5 Études de la pénétration des ATB dans le LCR Modèles Expérimentaux Lustar et coll. CID 1998 Demie-vie (Heure) Lapin Homme LCR Sang LCR Sang Ampicilline 0,8 0,5 3,6 1,4 Cefotaxime 1,0 1,0 9,3 1,7 Ceftriaxone 8 3,5 16,8 10,9 Gentamycine 2,3 0,9 ND 3 Vancomycine 8 2,5 ND 8 Trovafloxacine 3,8 2,7 10,7 14,4 Dacey RG et Sande MA, AAC 1974

6 Études de la pénétration des ATB dans le LCR Modèles Expérimentaux Lustar et coll. CID 1998 Demie-vie (Heure) Lapin Homme LCR Sang LCR Sang Ampicilline 0,8 0,5 3,6 1,4 Cefotaxime 1,0 1,0 9,3 1,7 Ceftriaxone 8 3,5 16,8 10,9 Gentamycine 2,3 0,9 ND 3 Vancomycine 8 2,5 ND 8 Trovafloxacine 3,8 2,7 10,7 14,4 Dacey RG et Sande MA, AAC 1974

7 Études de la pénétration des ATB dans le LCR Chez l Homme Fosfomycine n=6 infectés Plousler et al. JAC 2004 Levofloxacine n=10 non infectés Pea et al. AAC 2003 Linezolid n=14 infectés Myrianthef et al. AAC 2006 Linezolid n=4 infectés Beer et al. AAC 2007 Ofloxacine n=6 non infectés Nau et al. AAC 1994 Ceftazidime n=8 non infectés Nau et al. AAC 1996 Cefotaxime n=6 non infectés Nau et al. ACC 1993 Variabilité Interindividuelle ++++

8 Études de la pénétration des ATB dans le LCR Ceftazidime 3g T max Plasma Plasma LCR ventriculaire C LCR /C Plasma : Temps de Prélèvement? - Cefepime: Saez Llorens X et coll., AAC min : 9% 8 hrs : 67% T T max LCR - Meropenem: Dagan R et coll., JAC 1994 < 2 hrs : 7,8% > 2 hrs : 23,9% AUC LCR /AUC Plasma - Estimation fiable du passage - Difficile en clinique Heures Nau R. et Coll., AAC 1996; 40:763-6

9 Facteurs influençant le passage de la BHE Caractère Lipophile ou Hydrophile Poids Moléculaire Taux de Fixation aux Protéines Plasmatiques Degrés de Ionisation Existence d un Transport Actif Degrés d Inflammation méningée Circulation du LCR

10 Caractère Lipophile ou Hydrophile Antibiotiques Lipophiles hydrophiles Rifampicine Métronidazole Fluoroquinolones Phénicolés Pénicillines C3G Glycopeptides Aminosides Linezolid ATB Lipophiles => [C] LCR élevées et passage rapide

11 Microdialyse brain extracellular fluid (ECF) Plasma ECF Fracas et al., AAC :

12 Caractère Lipophile ou Hydrophile AUC LCR /AUC Plasma Cœfficient de partition Octanol / Eau x10-3 V Poids Moléculaire Nau R. et coll., J Neurol Sci 1994

13 Poids Moléculaire Teicoplanine Poids Moléculaire (g/mol) Fixation Protéique Teicoplanine % Vancomycine % Rifampicine % Dicloxacilline % Oxacilline % Cloxacilline % Methicilline % Linezolid % Fosfomycine % BHE Vancomycine PM:1885 Linezolid PM:1450 LCR Sang PM:337

14 Teicoplanine Fixation Poids Protéines Moléculaire Plasmatiques Poids Moléculaire (g/mol) Fixation Protéique Teicoplanine % Vancomycine % Rifampicine % Dicloxacilline % Oxacilline % Cloxacilline % Methicilline % Linezolid % Fosfomycine % Vancomycine PM:1885 Linezolid PM:1450

15 Fixation Protéines Plasmatiques Methicilline Poids Moléculaire (g/mol) Fixation Protéique Teicoplanine % Vancomycine % Rifampicine % Dicloxacilline % Oxacilline % Pénicillines M Cloxacilline % Methicilline % Linezolid % Fosfomycine % Oxacilline PM:380 Dicloxacilline illine PM:435 PM:470

16 Fixation Protéines Plasmatiques Concentration LCR (µg/ml) Poid Moleculaire (g/mol) Fixation Proteique Teicoplanine Méthicilline : Fixation 1885 Protéique 49% 90% Vancomycine % Rifampicine Dicloxacilline : Fixation Protéique 98% % Dicloxacilline % Oxacilline % Cloxacilline % Methicilline % Linezolid % Fosfomycine % 80 mg/kg

17 Fixation Protéines Plasmatiques Fixation Protéique Forme libre plasmatique % de passage BHE 60 Cefotaxime AUC LCR /AUC Plasma 35% µ g/ml ±6 % n= Ceftriaxone Fraction totale Fraction libre 95% 60 1±0,5 % 40 n=7 20 F Scaglione et al. JAC h R Nau et al. AAC 1993

18 Fixation Protéines Plasmatiques Fixation Protéique Forme libre plasmatique % de passage BHE 60 Cefotaxime AUC LCR /AUC Plasma 35% µ g/ml ±6 % n= Ceftriaxone Fraction totale Fraction libre 95% 60 1±0,5 % 40 Au moins 3g/j n=7 20 F Scaglione et al. JAC h R Nau et al. AAC 1993

19 Pharmacodynamie ATB dans LCR (2g x2) N=22 Zhao et al. Journal of Clinical Pharmacology :

20 Fixation Protéines Plasmatiques

21 Rôle de l Inflammation méningée Ouverture des jonctions serrées SANG Monocytes Lymphocytes Neutrophiles Jonctions Serrées Cellules Endothéliales Membrane Basale Astrocyte Cerveaux Microglie (15-17% sur modèle in vivo) Augmentation des vésicules de pinocytose Lié a l action des cytokines et des radicaux libres

22

23 Non Infectés Infectés

24 ±

25 Rôle de l Inflammation méningée Circonstances de faible inflammation méningée (Protéinorachie <1g/l) Phase initiale des Méningites à N. meningitidis ou S pneumoniae Infection sur Dérivation Ventriculaire Encéphalite Septique sur Endocardite Abcès Cérébraux Encéphalite à Listeria monocytogenes Corticothérapie?

26 Rôle de l Inflammation méningée Corticothérapie : Peu d implication en clinique Avec ou Sans dexamethasone. Même délai de stérilisation (Friedland et al. AAC 1993). Même concentration au niveau du LCR pour cefotaxime (4,7 4,4 µg/ml) [ceftriaxone] LCR Ceftriaxone (3g/j) Ceftriaxone (3g/j) + Dexaméthasone Buke et al. IJAA 2003

27 Rôle de l Inflammation méningée Corticothérapie : Peu d implication en clinique Sauf avec grosses molécules Teicoplanine PM:1885 Fernandez et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, 78 83

28 Autres Facteurs Circulation du LCR: - variations importantes de production et résorption - variation de la dynamique du LCR => variation interindividuelle det 1/2 exemple: Cefotaxime T 1/ heures (Nau R et coll. AAC 1993) Président de l ANARLF

29 Autres Facteurs Circulation du LCR: - variations importantes de production et résorption - variation de la dynamique du LCR => variation interindividuelle det 1/2 exemple: Cefotaxime T 1/ heures (Nau R et coll. AAC 1993) Un employé de la mairie de Marseille

30 Autres Facteurs Circulation du LCR: - variations importantes de production et résorption - variation de la dynamique du LCR => variation interindividuelle det 1/2 exemple: Cefotaxime T 1/ heures (Nau R et coll. AAC 1993) Degrés de Ionisation: Faible implication en clinique - Méningites Bactériennes => Acidification du LCR (ph 6,8) - Acide Faible (Pénicillines,Céphalosporines) plus rapidement éliminés Existence d un Transport Actif: Faible implication en clinique - Pénicillines >> autres β-lactamines et Quinolones

31 Diffusion des ATB dans le LCR Mauvaise <10% Moyenne 10-20% Bonne >30% Pénicillines M C1G et C2G Teicoplanine Acide fucidique Daptomycine Cyclines Pénicillines A et G C3G Carbapenem Vancomycine Aminoside Quinolones Rifampicine Phénicolés Imidazolé Linezolid C LCR /C Plasma (%) βlactamines Aminosides Fluoroquinolones Anticocci +

32 Diffusion des cyclines dans le LCR Cerebrospinal fluid penetration of tigecycline < 1% Plasma Pallotto et al., Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2014; 46: 69 72

33

34 Microdialyse brain extracellular fluid (ECF) Streptococcus pneumoniae Sensible Résistant T> MIC 4 g/8 h 99.9% 63.7% 4 g/6 h 99.8% 89.8%

35 Microdialyse brain extracellular fluid (ECF) Streptococcus pneumoniae Sensible Résistant T> MIC 4 g/8 h 99.9% 63.7% 4 g/6 h 99.8% 89.8%

36 Microdialyse

37

38 Staph. Coagulase - 13 Staph aureus 5 E. Faecalis 1 Acinetobacter 2 E. Cloacae 1 E. Coli 1 P. Aeruginosa 1 S. Marcescens 1 } 76 % } 24 % Korinek et al. 2005

39 Streptocoque agalactiae: 1 Pseudomonas aeruginosa: 4 76 % BG- Escherichia Coli: 4 Acinetobacter baumanii: 1 Proteus mirabilis: 2 Enterobacter aerogenes: 1 Hafnia alvei: 1 Enterobacter cloacae: 1 n = 222 DVE

40 - Fosfomycine 200 mg/kg Rifampicine - Fosfomycine 200 mg/kg Céfotaxime 200 mg/kg/j Staphylococcus spp 15 jours British Society for Antimicrobial Chemotherapy

41 Pharmacodynamie ATB dans LCR 14 patients de réanimation DVE infectés Linezolid Plasma (n=14) LCR (n=9) AUC 0,7 ± 0,1 LCR/plasma T>CMI (4µg/ml) 10 heures CMI (4µgl/l) CMI (0,5µg/l) Myrianthef P et coll. AAC 2006 (50)3971-6

42 Pharmacodynamie ATB dans LCR Linezolid Temps dépendant Modèle de méningite chez le lapin Plasma (n=14) LCR (n=9) BACTERIOSTATIQUE CMI (4µgl/l) CMI (0,5µg/l) AUC 0,7 ± 0,1 LCR/plasma T>CMI (4µg/ml) 10 heures Myrianthef P et coll. AAC 2006 (50) Beer R et coll. AAC 2007 Cottagnoud P et coll. AAC 2000 (46) µg/ml

43 Pharmacodynamie ATB dans LCR Temps dépendant Plasma (n=14) LCR (n=9) Linezolid Modèle de méningite chez le lapin Attention à l antagonisme in vitro Vancomycine Linezolid CMI (4µgl/l) BACTERIOSTATIQUE CMI (0,5µg/l) Chiang FY et Climo M ACC 2003 (47) AUC 0,7 ± 0,1 LCR/plasma T>CMI (4µg/ml) 10 heures Myrianthef P et coll. AAC 2006 (50) Beer R et coll. AAC 2007 Cottagnoud P et coll. AAC 2000 (46) µg/ml

44 BGN 21 j British Society for Antimicrobial Chemotherapy

45 Diffusion des ATB dans le LCR 60% ± 28%

46 Pharmacodynamie ATB dans LCR Imipenem 3g/j LCR : < 1 µg/ml + risque d épilepsie Meropenem 3 6 g/j continue Meilleure pénétration, pas d épilepsie

47 Diffusion des ATB dans le LCR Microdialyse

48 Administration continue STABILITÉ: influence du délai d administration MEROPENEM Pas plus de 6h

49 Administration continue ATTENTION A LA STABILITÉ influence de la concentration 12 h d incubation

50 Administration continue ATTENTION A LA STABILITÉ influence de la concentration 12 h d incubation Pas plus de 1,5 g / 50 ml /6h /12h 6 g/j continue /24h

51 - Fosfomycine 200 mg/kg - Rifampicine - Fosfomycine 200 mg/kg - Céfotaxime 200 mg/kg/j

52 Refaire des PL de contrôle (J2-J3) Culture et glycorachie N Si non recherche complications (TDM++) - Fosfomycine 200 mg/kg - Rifampicine - Fosfomycine 200 mg/kg - Céfotaxime 200 mg/kg/j

53 Refaire des PL de contrôle (J2-J3) Culture et glycorachie N Si non recherche complications (TDM++) - Fosfomycine 200 mg/kg - Rifampicine - Fosfomycine 200 mg/kg - Céfotaxime 200 mg/kg/j Staphylococcus spp 15 j BGN 21 j ARRET APRES 3J SI CULTURE NEG British Society for Antimicrobial Chemotherapy

54 RETRAIT DU MATERIEL INCRIMINÉ +++

55 RETRAIT DU MATERIEL INCRIMINÉ +++ Succès ATB RETRAIT MATERIEL 96 % OUI 36 % NON Bisnol AL, ASM

56 Injections Intra-ventriculaires (Hors AMM) Vancomycine intra-ventriculaire: Vancomycine [LCR](µg/l) Vancomycine 10mg/10ml Nacl0.9% n=3 Staph Aureus Heures Pfausler et coll. CID 1997 Nagl et coll. AAC 1999

57 Injections Intra-ventriculaires (Hors AMM) Vancomycine intra-ventriculaire: + 1 h + 21 h B Pfausler et al. J Neurosurg 2003

58 Injections Intra-ventriculaires (Hors AMM) Colimycine intra-ventriculaire: Colimycine Rifampicine Intrathécal 5 à 10 mg/j + Intraveineux Taux de succès élevé M Pachon-Ibanez et al. AAC 2010

59 ! Pas d intérêt aux injections lombaires Manipulations => Risque de contaminations

60 Pharmacodynamie ATB dans le Plasma Concentration dépendant (Aminosides) Temps dépendant (βlactamines) Killing Curves ATB Q.I=Cmax/CMI Killing Curves Cmax Q.I T>CMI=T avec C>CMI AUIC=AUC 0 24 /CMI Concentration AUIC AUC Cmin CMI t1 T>CMI t2 Temps

61 Conclusions ATB Lipophiles et de petit PM ATB Bactéricides Administration continue Détermination de la CMI ++ Suivi Thérapeutique : Dosage des ATB dans LCR

62 Pour les questions merci de les poser à C. Dahyot, D. Frasca, W Couet et S Marchand qui sont les vrais spécialistes

63 Diffusion des ATB dans le LCR