Antifongiques Take home

Transcription

1 + Antifongiques Take home Fanny Lanternier Service de maladies infectieuses, Hôpital Necker Institut Pasteur: CNR Mycoses invasives et antifongiques Unité de mycologie moléculaire

2 + Fluconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconazole Terb inafi ne Membrane cellulaire: Fixation ergosterol Trous dans la membrane Inhibition Synthèse ergostérol Polyenes Caspofungine Micafungine Anidulafungine Amphotericine B Dérivés lipidiques: Liposomale Dispersion colloïdale Noyau (synthèse ADN/ARN)

3 Immunité Site + sévérité de infection Pathologie sous-jacente Cathéter Hôte Champignon Genre/espèce Résistance primaire ou secondaire Virulence? Antifongique Lequel? Posologies Pharmacocinétique Interactions

4 IMPORTANCE DU SPECTRE ANTIFONGIQUE Polyènes Fluconazol e Amphoteri cine B Triflucan Itraconazol e Voriconaz ole Posaconaz ole Sporanox Vfend Noxafil Candines: Caspofun gine, Micafungi ne Cancidas, Mycamine C. albicans C. glabrata + +/- - +/- +/- + C. krusei C. parapsilosis /- Cryptococcus neoformans

5 IMPORTANCE DU SPECTRE ANTIFONGIQUE Polyènes Fluconazol e Itraconazol e Voriconaz ole Posaconaz ole Isavucona zole Candines: Caspofun gine, Micafungi ne Amphoteri cine B Triflucan Sporanox Vfend Noxafil Cancidas, Mycamine Aspergillus fumigatus A. terreus A. lentulus Mucorales Fusarium /- Scedosporium apiospermum Scedosporium prolificans -

6 + An-fongiques et résistance Par-cularités intrinsèques de la cible A. terreus /AmB A. Lentulus /azolés C. krusei /fluconazole Pression de sélec-on par les an-fongiques A. fumigatus /azolés C. glabrata / azolés 5FC

7 + Diffusion des antifongiques Antifongiques Diffusion LCR Amphotéricine B +/- Itraconazole +/- Fluconazole +++ Voriconazole +++ Posaconazole + 5 FC +++ Echinocandines +/-

8 + Interactions médicamenteuses et azolés Cytochrome inhibé Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole 2C9 3A4 CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 Rifampicine + CI CI CI AVK Tacrolimus Ciclosporine Phénytoine + Inhibiteur de protéase Statines A4

9 + Posaconazole comprimé: une nouvelle formulation n Indifférent de l alimentation n 1 prise par jour n Comprimés de 100mg n 300mg/j n Comparaison 300mg cp vs 400mg X 2/j solution: n 748 ng/ml; tablet, 1,910 ng/ml; P<0.01 Jung AAC, 2014

10 + Isavuconazole: un nouvel antifongique Voie orale: indépendant du repas Voie intraveineuse: pas de cyclodextrine 200mgX2/j 2 jours puis 200 mg/j Spectre: Aspergillus, Mucorales, Candida Impossible d'afficher l'image. Votre ordinateur manque peut-être de mémoire pour ouvrir l'image ou l'image est endommagée. Redémarrez l'ordinateur, puis ouvrez à nouveau le fichier. Si le x rouge est toujours affiché, vous devrez peut-être supprimer l'image avant de la réinsérer. Bonne diffusion SNC, nulle LCR Sensibilité de 40 souches d Aspergillus fumigatus Gregson, AAC, 2014

11 + Quand faire des dosages? Necker, HEGP Claire Rouzaud, Vincent Jullien

12 + Aspects médico-économiques Prix indicatifs Necker Claire Rouzaud, Martine Postaire

13 + Traitement de la candidémie n Traitement précoce n Retrait du cathéter (recommandation forte si non neutropénique) n Bilan d extension: FO, echo cœur (après sortie d aplasie si aplasie) n Traitement initial: hote, pré exposition antifongiqies n Caspofungine 70mg J1 puis 50mg/j sauf si pré exposition echinocandine n A J5 :Si stable hémodynamiquement et espèce sensible: possibilité de switcher pour du fluconazole 400mg/j (6mg/kg/j) n Durée du traitement si non neutropénique, non disséminé et stable: 14 jours n Candida glabrata: sensibilité diminuée fluconazole, +/- voriconazole et posaconazole, parfois echinocandines n Candida parapsilosis: sensibilité diminuée echinocandines ESCMID, CMI 2012, IDSA, CID 2015

14 + Aspergillose invasive n Facteurs d hôtes, pré exposition azolés n Première ligne: n Si pas de pré exposition au voriconazole n Traitement par voriconazole: améliore la survie n Monitorer avec des dosages: objectif: 1-5mg/L (plus ékevé si atteinte SNC ou os) n Toxicité: hépatique, neurologique (sur dosage), visuelle, cutanée, neurologique périphérique n Attention interactions: immunosup, AVK, ARV, rifampicine, etc n Pas de supériorité d une association n En alternative ou de souche R aux azolés: amphotéricine B liposomale 3mg/kg/j (+/- caspofungine si R azolés) n Métaboliseurs rapides et lents n Quand infection controlée: ne pas retarder la chimiothérapie IDSA 2008 ECIL

15 + EUCAST clinical breakpoints

16 + Traitement de la mucormycose n Mucorales R aux voriconazole n S aux polyènes, posaconazole, isavuconazole n Facteurs d hôtes n Chirurgie: n En urgence pour sinus n Si possible: poumon n Amphotéricine B liposomale forte dose: n mg/kg/j n 10mg/kg/j si SNC n Relais par posaconazole quand infection controlée ECIL 2013 ESCMID 2014

17 + Traitement de la cryptococcose n Bilan d extension systématique: n PL avec prise de pression, hémoculture, culture urines, imagerie thoracique, Ag sérique, Ag LCR n Traitement d attaque si SNC ou disséminée: n Normalisation de la pression du LCR par ponctions et dérivation si nécessaire n L-AmB 3 mg/kg/j + 5 FC 100mg/kg/j en 4 prises PO n Pendant 15 jours et jusqu à négativation de la culture sur le LCR n Puis consolidation: n Fluconazole 400mg/j 8 semaines n Maintenance: n Fluconazole 200mg/j IDSA 2010