La ménopause est une étape capitale responsable

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1 La vitamine D en rhumatologie : des études cliniques à la pratique Vitamin D in rheumatology: from clinical studies to practice Florence Lévy-Weil* La ménopause est une étape capitale responsable de multiples bouleversements dans l organisme. C est aussi une période essentielle pour inciter les femmes à se prémunir d une possible évolution vers l apparition de certaines maladies. Dans un certain nombre de cas, la prévention joue un rôle plus ou moins prépondérant pour en limiter leur survenue. C est ainsi que la carence estrogénique induite par la ménopause est le principal déterminant de l ostéoporose postménopausique. La prise en charge de la fragilité osseuse, quel qu en soit le stade plus encore au stade d ostéoporose, passe avant tout par l intervention sur des facteurs essentiels qui contribuent à limiter la perte osseuse ultérieure. Il peut s agir de prévention primaire à un stade où la fragilité osseuse est modérée (ostéopénie), comme de prévention secondaire au stade d ostéoporose avec ou sans fracture. Parmi ces facteurs, la vitamine D joue un rôle important et constitue l un des principaux axes de la prévention osseuse. La vitamine D sous toutes ses facettes suscite un regain d intérêt depuis ces dernières années. L avancée des connaissances sur la vitamine D conduit aujourd hui à considérer cette vitamine comme une véritable hormone. Si son rôle essentiel sur l os est clairement établi, de plus en plus de données récentes épidémiologiques et expérimentales soulèvent ses effets extra-osseux, en particulier sur le muscle, ce qui renforce de façon indirecte son rôle sur la fragilité osseuse. La vitamine D interviendrait également dans la prévention de certaines affections, notamment auto-immunes (telles que la polyarthrite rhumatoïde), infectieuses, carcinologiques, cardiovasculaires, et jouerait un rôle sur la mortalité. De nombreuses publications s intéressent à ces effets extra-osseux qui seront abordés dans l article de J.C. Souberbielle (page 8). En rhumatologie, l effet principal de la vitamine D concerne le métabolisme osseux tant sur la croissance que sur la santé osseuse. Le deuxième effet également démontré par des études randomisées est celui de la vitamine D sur la fonction musculaire, avec ses conséquences en particulier sur le risque de chute. Nous allons aborder dans cet article le rôle et les effets de la vitamine D sur l os et le muscle et son utilisation pratique en rhumatologie. Rôle de la vitamine D sur l os et le muscle Les échanges phosphocalciques dans le tissu osseux permettent une minéralisation osseuse satisfaisante. En cas de déficit en vitamine D, la diminution de l absorption intestinale de calcium et la tendance à l hypocalcémie vont induire une augmentation de la parathormone (PTH) sérique, qui va rétablir une calcémie normale mais aux dépens de l os par stimulation du remodelage osseux (hyperparathyroïdie secondaire), ce dernier étant caractérisé par une augmentation du turn-over osseux et une diminution du degré de minéralisation. Il en résulte une augmentation de la fragilité osseuse. Si le déficit est profond, la conséquence se traduit par un défaut de minéralisation représenté par le rachitisme chez l enfant et par l ostéomalacie chez l adulte. Dans l os, au niveau des ostéoblastes via le récepteur VDR (Vitamin D Receptor), la 1,25(OH)2D, tout comme la PTH et les prostaglandines, stimule la production d une cytokine, le RANKL, dont le rôle est essentiel dans la résorption de l os par activation de l ostéoclastogenèse. Elle exerce également une action inhibitrice sur la production de l ostéoprotégérine (inhibiteur naturel du RANKL) [1]. Au niveau du rein, la 1,25(OH)2D s autorégule en exerçant un rétrocontrôle via la suppression de la 1α-hydroxylase et * Service de rhumatologie, CH Victor-Dupouy, Argenteuil. La Lettre du Gynécologue n octobre

2 Mots-clés Déficit en vitamine D 25(OH)D Ostéoporose Fractures Chutes Points forts Le rôle de la vitamine D sur le métabolisme osseux et sur le muscle est essentiel. Conserver un statut adéquat en vitamine D est important pour prévenir l ostéoporose. Le déficit en vitamine D est très fréquent et se définit par un taux de 25(OH)D < 30 ng/ml. Une supplémentation en vitamine D diminue le risque de fracture et de chute. Les situations à risque de perte osseuse et de fracture ou favorisant un déficit en vitamine D justifient une supplémentation en vitamine D. Pour obtenir un effet optimal sur le risque de fracture et de chute, le taux de 25(OH)D doit être au-dessus de 30 ng/ml. La posologie recommandée pour limiter le risque de fracture ou de chute est d au moins 8 00 UI/jour en association avec du calcium si nécessaire. En cas de déficit en vitamine D chez les sujets à risque, nous suggérons une supplémentation par vitamine D2 ou D3, soit UI/jour ou UI/semaine pendant 6 à 8 semaines, suivie d un traitement d entretien de à UI/jour ou de UI/mois. Highlights Vitamin D plays a keyrole in musculoskeletalhealth. Adequate vitamin D status is an essential factor to prevent osteoporosis. Vitamin D deficiency is very common and is defined as a 25(OH)D below 30 ng/ml. Supplementation with vitamin D has a benefit on fracture and fall risk. Supplementation with vitamin D is necessary in situations at risk for bone loss and osteoporosis or in patients at risk for vitamin D deficiency. To improve fracture risk and falls, the optimal level of 25(OH)D is above 30 ng/ml. The recommanded vitamin D intake to prevent fracture and falls is at least 800 UI/day in combination with calcium if necessary. In case of vitamin D deficiency, we suggest vitamin D2 or D3 intake 6 000UI/day or UI/week during 6 to 8 weeks followed by maintenance therapy of UI/day or UI/month. Keywords Vitamin D deficiency 25(OH)D Osteoporosis Fractures Falls la stimulation de la 24-hydroxylase. Par ailleurs, la 1,25(OH)2D agit sur de multiples tissus, autres que le tissu osseux, du fait de la présence ubiquitaire des récepteurs VDR sur les cellules de nombreux tissus (prostate, sein, ovaire, côlon, cerveau, muscle, cœur, peau, système immunitaire, etc.). Ces mêmes cellules peuvent synthétiser leur propre 1,25(OH)2D à partir de la 25(OH)D circulante par l action de la 1α-hydroxylase qu elles possèdent, agissant ainsi de façon autocrine. De plus, la 1,25(OH)2D contrôle de nombreux gènes intervenant dans la régulation de la prolifération cellulaire de cellules saines et cancéreuses (2). Le rôle de la vitamine D sur la fonction musculaire a été récemment décrit via les récepteurs VDR présents dans la cellule musculaire. À ce niveau, la 1,25(OH)2D agit de 2 manières : par un effet génomique en augmentant la surface des fibres musculaires de type 2, ou par un effet non génomique en augmentant la disponibilité du calcium cytosolique via l adénosine monophosphate cyclique (AMPc) [3]. Évaluation du statut vitaminique D Il est maintenant bien établi que le taux sérique de 25(OH)D représente le stock en vitamine D de tout l organisme, même si seule la 1,25(OH)2D en est la forme active. Cela est dû à l absence de régulation de l hydroxylation de la vitamine D2 ou D3 au niveau hépatique contrairement à l hydroxylation de la 25(OH)D dont la régulation est étroite au niveau rénal. Le statut vitaminique doit donc être évalué par le dosage de la 25(OH)D, dont plusieurs facteurs en influencent la synthèse. La saison et le lieu géographique modifient les valeurs de la 25(OH)D, avec une diminution significative en période hivernale ou sous des latitudes élevées. L âge, la pigmentation (peau noire), la protection contre l ensoleillement sont autant de facteurs qui réduisent la synthèse de la 25(OH)D. De même, certains médicaments (anticonvulsivants, glucocorticoïdes, rifampicine, etc.) interfèrent dans le métabolisme et la biodisponibilité de la vitamine D. L obésité est un autre facteur qui diminue également le taux de 25(OH)D, en partie par séquestration dans le tissu adipeux (4). La valeur seuil de référence définissant le déficit en vitamine D a fait l objet de nombreuses controverses et a longuement été discutée (cf. l article de J.C. Souberbielle p. 8). Bien qu il n y ait pas encore de consensus international sur le taux optimal de 25(OH)D correspondant à un statut vitaminique D satisfaisant, la majorité des experts est dorénavant d accord pour considérer qu il existe un déficit en vitamine D si le seuil du taux sérique est en dessous de 30 ng/ml (ou 75 mmol/l) tel que Dawson-Hughes et al. l ont défini (5). Le terme de carence est défini par un taux sérique de 25(OH)D inférieur à 10 ng/ml. Prévalence du déficit en vitamine D Le déficit en vitamine D est très fréquent dans la population générale. De nombreux auteurs ont évalué sa prévalence dans diverses populations, mais selon des critères de réponse différents (élévation de la PTH, hyperparathyroïdie secondaire, effet clinique bénéfique) et avec un seuil minimal d insuffisance oscillant entre 20 et 30 ng/ml (6, 7). Ainsi, la prévalence du déficit en vitamine D (< 30 ng/ml) observée chez des sujets ostéoporotiques américains hospitalisés pour une fracture non traumatique était de 97 % (8). Dans l étude épidémiologique française SU.VI.MAX, 78 % des femmes ayant un âge moyen de 47 ans avaient un taux sérique de 25(OH)D inférieur à 31 ng/ml (7). L étude que nous avons menée sur 261 femmes ostéopéniques ou ostéoporotiques (âge moyen : 65 ans) venues consulter à l hôpital d Argenteuil avait montré un déficit en vitamine D chez 96 % d entre elles (9). Si la latitude et l ensoleillement sont des facteurs importants dans la constitution du statut vitaminique D, l âge est un facteur limitant. Les sujets âgés sont davantage exposés au déficit en vitamine D du fait, d une part, de leur manque d exposition au soleil et, d autre part, de la réduction avec l âge de leur capacité de synthèse de vitamine D par la peau (6). La plupart du temps, l apport endogène par le soleil ou exogène par l alimentation est insuffisant et il est nécessaire d avoir recours à la vitamine D exogène. Une étude randomisée récente sur l influence d une exposition solaire régulière chez le sujet âgé pendant 1 an n a pas montré d effet sur le déficit en vitamine D ni sur le risque de chute. L absence d effet s expliquerait par la mauvaise adhésion des patients à l exposition solaire (10). 14 La Lettre du Gynécologue n octobre 2012

3 Effets osseux de la vitamine D Vitamine D et métabolisme phosphocalcique L absorption intestinale de calcium est étroitement corrélée au taux sérique de 25(OH)D. Elle est maximale (65 %) pour une concentration de 25(OH)D supérieure ou égale à 32 ng/ml (11). La PTH augmente lorsqu elle vise à compenser une tendance à la baisse de la concentration sérique de calcium avec une relation inverse entre les concentrations sériques de PTH et celles de 25(OH)D. Cette relation n est pas linéaire avec une valeur seuil de 25(OH)D au-dessus de laquelle la PTH atteint une valeur plateau. Cette augmentation de PTH pour des valeurs basses de 25(OH)D est variable et est modulée par l âge et l apport quotidien de calcium. Elle a pour conséquence d entraîner une augmentation de la résorption osseuse. Vitamine D et densité osseuse Les études transversales ont montré qu il existait une association entre le taux sérique de 25(OH)D et les valeurs de densité minérale osseuse (DMO). Dans l étude issue de la population NHANES III (13432 individus), les taux les plus élevés de 25(OH)D étaient associés aux valeurs les plus hautes de DMO, dès lors que le taux sérique de 25(OH)D se situait entre 22,5 et 94 nmol/l (9 et 37,6 ng/ml). Cette relation était observée aussi bien dans le groupe âgé entre 20 et 49 ans que dans celui de plus de 50 ans (12). Cet effet de la vitamine D sur la DMO retrouvé sur l ensemble des études reste malgré tout modeste et ne peut être directement corrélé à un effet antifracturaire de la vitamine D. Vitamine D et risque fracturaire L insuffisance en vitamine D est un facteur supplémentaire de fragilité osseuse. La relation directe entre le taux sérique de 25(OH)D et le risque fracturaire n a été que peu abordée dans les études prospectives. Une étude récente n a pas montré de lien entre les 2 (13). À l inverse, l augmentation du risque fracturaire en cas de déficit en vitamine D a été mise en évidence dans une étude de cohorte suédoise ayant porté sur 986 femmes âgées en moyenne de 75 ans en ambulatoire sur 3 ans. Il a ainsi été montré une augmentation significative de fractures chez les femmes qui avaient un taux sérique initial de 25(OH D en dessous de 20 ng/ml (HR : 2,04 [1,04-4,04]) alors qu il n y avait pas d augmentation si la valeur de 25(OH)D était définie en dessous de 30 ng/ml (HR : 1,07 [1,07-1,61]) [14]. En revanche, de nombreuses études ont évalué l effet bénéfique du traitement par la vitamine D sur le risque fracturaire. La première réalisée par Chapuy et al. avait montré un effet bénéfique d une supplémentation en vitamine D associée au calcium sur le risque de fractures de hanche et de fractures non vertébrales chez les femmes âgées institutionnalisées (15). La difficulté dans l interprétation de cet effet antifracturaire attribué à la vitamine D elle-même tient au fait que le calcium y est le plus souvent associé. Les méta-analyses récentes portant sur l utilisation de calcium seul ou associé à la vitamine D ont montré une efficacité de la vitamine D sur le risque fracturaire. Ainsi, Tang et al. ont retrouvé sur l analyse de 29 études randomisées (incluant 2 études négatives) une réduction du risque fracturaire de 12 % avec le calcium seul ou avec le calcium associé à la vitamine D (16). L effet était plus important avec des posologies de vitamine D d au moins 800 UI et dans les études avec le calcium seul, avec des doses de calcium d au moins mg/j. De façon logique, les résultats étaient d autant meilleurs que l observance était bonne et atteignaient une réduction de 24 % si le taux d observance était supérieur à 80 %. Cependant, les études sur le calcium seul n ont pas permis de lui attribuer un effet sur la fracture. Dans une méta-analyse de Bischoff-Ferrari et al., la dose de vitamine D était un facteur essentiel à prendre en compte pour son effet sur le risque fracturaire (figure 1, p. 16). Ainsi, les posologies entre 700 et 800 UI étaient associées à une réduction du risque de fracture de hanche de 26 % et de fractures non vertébrales de 23 % comparé aux groupes avec calcium seul ou placebo (17). L effet optimal de prévention de fracture apparaissait dans les études pour un taux sérique de 25(OH)D proche de 40 ng/ml (100 nmol/l), suggérant qu une posologie supérieure à 700 UI est probablement nécessaire pour atteindre ce taux, en particulier lorsque le taux initial est bas. La métaanalyse la plus récente des mêmes auteurs, ayant regroupé 5 études supplémentaires, a confirmé ces résultats en montrant qu une supplémentation entre 482 et 770 UI diminuait de 20 % le risque de fracture non vertébrale et de 18 % le risque de fracture de hanche avec un effet plus net avec la vitamine D3 comparé à la vitamine D2, l apport de calcium n ayant pas apporté de bénéfice supplémentaire (18). Boonen et al. ont réalisé une méta-analyse regroupant 9 études randomisées pour analyser l effet d une supplémentation en vitamine D seule ou combinée au calcium sur les fractures de hanche chez les femmes ménopausées. La vitamine D seule n avait pas d effet tandis que l association vitamine D + calcium réduisait le risque de fracture de La Lettre du Gynécologue n octobre

4 Vitamine D hanche de 18 % versus placebo et de 25 % versus la vitamine D seule. Pour les fractures non vertébrales, la réduction était de 23 % si la vitamine D était associée au calcium versus la vitamine D seule (19). Parmi les études rapportées dans cette méta-analyse, 2 grandes études n avaient pas montré d effet de la vitamine D + calcium sur la prévention fracturaire. Il s agissait, d une part, de l étude de prévention secondaire après fracture de hanche réalisée sur patients de plus de 70 ans, mais les caractéristiques de cette population n étaient pas superposables à celles de l ensemble des autres études (plus petit nombre, âge plus jeune, observance médiocre, ambulatoire) et, d autre part, de l étude WHI où, là encore, plusieurs biais ne permettaient pas de conclure (femmes saines, âgées de plus de 70 ans, manque d informations sur la vitamine D, administration faible de vitamine D, compliance médiocre) [20, 21]. Si la vitamine D joue un rôle clé dans la prévention et le traitement de l ostéoporose, il n en reste pas moins qu un traitement anti-ostéoporotique peut se révéler nécessaire. Il est connu que même chez ces patientes traitées, le déficit en vitamine D était fréquent. Or, il a été montré que l efficacité de ces traitements est moindre en cas de déficit en vitamine D et en calcium. Adami et al. ont récemment mis en évidence une augmentation de l incidence des fractures chez les patientes traitées par un anti-ostéoporotique dans le groupe qui n avait pas de supplémentation en vitamine D et en calcium (22). Dans une étude rétrospective très récente portant sur 210 patientes américaines sous bisphosphonate suivies en consultation (de la vraie vie ), la réponse au traitement avait 4,5 fois plus de chance d être favorable lorsque le taux de 25(OH)D était supérieur ou égal à 33 ng/ml, et une diminution de 1 ng/ml réduisait de 5 % la réponse au traitement (23). Ces données justifient de supplémenter systématiquement en vitamine D et en calcium les patients ayant un déficit avant la mise en route d un traitement anti-ostéoporotique (bisphosphonates ou autres classes thérapeutiques). Effet musculaire de la vitamine D Le déficit en vitamine D est associé à d importants déterminants du handicap en plus des fractures, représentés par une faiblesse musculaire, une réduction des performances physiques et des chutes auxquels s associent des troubles des fonctions supérieures. D une façon générale, il a été montré qu un taux bas de 25(OH)D constituait un marqueur important d un état de santé fragile. Les premières études d observation ont retrouvé une association forte entre les taux sériques bas de 25(OH)D et la présence d une sarcopénie (24). La mise en évidence de récepteurs hautement spécifiques à la vitamine D (VDR) dans la cellule musculaire et dans le système nerveux central, permettent d expliquer l effet bénéfique de la vitamine D sur la Dose de vitamine D 400 IU/j 700 à 800 IU/j 2 Fracture de la hanche 2 Fractures non vertébrales 1,5 1,5 Risque relatif (IC95) 1 0,5 Risque relatif (IC95) 1 0, Taux sérique de 25(OH)D (nmol/l) Taux sérique de 25(OH)D (nmol/l) Figure 1. Efficacité de la 25(OH)D sur le risque de fracture non vertébrale ou de hanche en fonction du taux sérique d après une méta-analyse de Bischoff-Ferrari et al. (17). 16 La Lettre du Gynécologue n octobre 2012

5 fonction musculaire et la coordination, réduisant ainsi le risque de chute et le risque de fracture. Cet effet de la vitamine D sur le muscle peut être lié à son double mode d action via les récepteurs musculaires VDR représenté, d une part, par une augmentation de la surface des fibres de type 2 et, d autre part, par l augmentation du calcium cytosolique via l activation de la protéine kinase C. Il a été montré que la baisse du taux de 25(OH)D avec l âge s associait à une réduction de l activation des VDR et donc des fonctions musculaires (25). Par ailleurs, l expression des VDR diminue avec l âge. Ces 2 composantes contribuent au risque de chute et de fracture, majoré par l existence de troubles de la coordination. Il est maintenant reconnu qu un taux bas de 25(OH)D favorise la survenue de chutes et de fractures. Les études randomisées sur l effet de la vitamine D et le risque fracturaire ont suggéré l effet bénéfique de la vitamine D directement sur le muscle, ce qui pouvait d ailleurs expliquer sa rapidité d action observée sur le risque de fracture. Parallèlement, la vitamine D exerce un effet positif sur l équilibre chez les sujets ayant un taux de 25(OH)D particulièrement bas. Une méta-analyse récente a montré l effet bénéfique d une supplémentation de 800 à UI/j de vitamine D sur la force musculaire et sur l équilibre (25). La méta-analyse la plus récente sur l effet de la vitamine D sur les chutes qui portait sur 8 études randomisées contrôlées a montré que les doses les plus élevées de vitamine D (entre 700 et UI/j) réduisaient de 19 % le risque de chute et qu un taux sérique de 25(OH)D supérieur ou égal à 24 ng/ml s associait à une diminution du risque de chute de 23 %, plus net avec la vitamine D3 qu avec la vitamine D2 et sans effet en dessous de cette valeur (26). L association de la vitamine D avec le calcium apparaît comme un élément important dans la réduction des chutes, même si les études étaient hétérogènes. Correction du déficit en vitamine D Il ressort des connaissances du rôle de la vitamine D sur les fractures et sur les chutes qu une supplémentation adaptée à un déficit en vitamine D se révèle utile et bénéfique chez les sujets à risque de fracture. Pour cela, il est nécessaire de fixer la valeur seuil minimale en vitamine D souhaitée pour obtenir un effet bénéfique et aussi de définir les sujets à risque. Les propositions qui vont suivre sont issues d une réflexion de synthèse autour des données actuelles de la littérature et pourront être modifiées en fonction des études ultérieures. Quel taux de 25(OH)D recommander? Nous avons précédemment montré que l efficacité de la vitamine D sur l effet osseux et musculaire dépendait de la dose administrée. Au regard des études et des méta-analyses citées supra, la plupart des experts s accordent à dire que la valeur seuil minimale de la 25(OH)D, qui permet une réduction des effets osseux et musculaires, est de 30 ng/ml, même si celle-ci reste controversée par certains auteurs préférant un seuil plus bas à 20 ng/ml (27-29). Dans quelles situations faire le dosage de 25(OH)D? Il n y a pas de consensus à ce jour permettant de donner une réponse univoque. Les Canadiens ont proposé en 2010 des recommandations pour le dosage de la vitamine D en distinguant 3 groupes de patients qui tiennent compte de l importance du retentissement du déficit en vitamine D. Ainsi, ils recommandent de réaliser le dosage chez les sujets à haut risque de complications d un déficit en vitamine D qu ils définissent comme les patients ostéoporotiques dont le traitement s est révélé inefficace (antécédents de fracture ou perte osseuse significative) ou ayant des facteurs de comorbidité interférant dans l absorption ou l action de la vitamine D (30). Pour tout le reste de la population adulte, le dosage n est pas recommandé. Une publication très récente de Souberbielle à ce sujet propose d effectuer un dosage dans différentes situations en ciblant davantage les populations (31). En reprenant l ensemble des données actuelles de la littérature à ce sujet, il est logique aujourd hui de proposer de rechercher un déficit en vitamine D lors des situations à risque de fracture que l on peut distinguer en 2 groupes (figure 2, p. 18) : Situations où il existe déjà un risque de fragilité osseuse indépendamment de la vitamine D : c est le cas de l ostéoporose qu il y ait ou non un traitement anti-ostéoporotique et qu il soit efficace ou non (à la différence des recommandations canadiennes), des traitements inducteurs de perte osseuse/ostéoporose (antiaromatases, agonistes GnRH, prednisolone 7,5 mg/j plus de 3 mois), et de l hyperparathyroïdie primitive (HPTP). Situations cliniques où le déficit est fréquent, parfois considérable et peut avoir un retentissement osseux important : c est le cas de l ostéomalacie ou du rachitisme, des malabsorptions, des chutes chez le sujet âgé, de la chirurgie bypass chez les patients obèses et de l insuffisance rénale chronique (IRC). Dans tous ces cas, un contrôle à distance est souhai- La Lettre du Gynécologue n octobre

6 Vitamine D SITUATION À RISQUE DE FRACTURE SITUATION À RISQUE DE DÉFICIT EN VITAMINE D SANS AUTRE FACTEUR DE RISQUE DE FRAGILITÉ OSSEUSE Situation à risque de fracture indépendamment de la vitamine D (estroprogestatifs, agonistes GnRh, antiaromatases, corticoïdes, HPTP) Situation liée au déficit en vitamine D avec risque de retentissement osseux (ostéomalacie, rachitisme, malabsorption, bypass, chute chez le sujet âgé, IRC) DOSAGE 25(OH)D PAS DE DOSAGE SUPPLÉMENTATION ADAPTÉE AU DÉFICIT? SUPPLÉMENTATION SELON UN SCHÉMA UNIVERSEL PUIS DOSE D ENTRETIEN STANDARDISÉE CONTRÔLE DU TAUX DE 25(OH)D À DISTANCE Figure 2. Proposition d indications du dosage de 25(OH)D en fonction des situations à risque. table, lors du traitement d entretien juste avant une prise de vitamine D, ce qui permet de s assurer que la posologie d entretien est adaptée. Dans les autres situations où le risque de déficit en vitamine D existe et qui sont fréquentes (certains médicaments qui modifient le métabolisme de la vitamine D, le manque d exposition solaire, les sujets âgés, les pathologies chroniques, la grossesse, la lactation, l obésité), mais sans autre facteur associé de risque de fracture, ce dosage initial n apparaît pas nécessaire, compte tenu du bon rapport bénéficerisque du traitement. Cette démarche est renforcée par l augmentation croissante des demandes de dosage de 25(OH)D en France conduisant à un coût supplémentaire en termes de santé publique. Cela incite à réserver le dosage initial à une population ciblée dont le rapport coût-efficacité sera moindre, à l heure où l économie de santé est au premier plan. Dans quelles situations proposer une supplémentation? L approche de la supplémentation en vitamine D la plus logique est celle où il a été montré un effet bénéfique de celle-ci dans certaines situations. C est ainsi qu elle se révèle utile lors des situations à risque de perte osseuse et de fractures, qui ont été décrites ci-dessus, qu il y ait ou non eu indication du dosage de 25(OH)D. De plus, certains facteurs individuels qui interviennent dans les besoins en vitamine D, tels que l apport quotidien en calcium, l âge, le sexe, le poids, la fonction rénale, la saison, sont importants à prendre en considération. Les recommandations canadiennes, quant à elles, proposent une supplémentation pour l ensemble de la population canadienne adulte étant donné la fréquence du déficit. Cela soulève la question de l intérêt de supplémenter la population générale, y compris les sujets sans risque. Il est probable que les études sur les effets extra-osseux permettront d apporter une partie de la réponse. Comment envisager la supplémentation? À la différence du Canada où il est recommandé de supplémenter toute la population et selon un schéma différent en fonction du groupe à risque auquel il appartient (faible, modéré ou important) [30], il est logique, à la suite de ce qui vient d être décrit, que les schémas de supplémentation soient appliqués aux sujets à risque définis ci-dessus. Cette supplémentation passe dans un premier temps par une dose de charge et dans un deuxième temps par une dose d entretien à pérenniser. Deux cas de figures peuvent se dégager en fonction des profils des patients : soit il n y a pas eu de dosage mais les sujets sont à risque de déficit en vitamine D, soit le dosage a été justifié et réalisé chez les patients à risque de fracture. Dans ce dernier cas, il est logique de supplémenter en fonction du taux initial de 25(OH)D, ce qui impose néanmoins un schéma spécifique adapté en fonction du taux. 18 La Lettre du Gynécologue n octobre 2012

7 Quelles doses proposer? À ce jour, aucune étude randomisée n a permis de définir, pour une population donnée, la dose de vitamine D nécessaire pour obtenir et maintenir un taux de 25(OH)D 30 ng/ml. Plusieurs publications proposent des schémas thérapeutiques variés mais qui n ont jusqu à présent pas été validés. Il est important de noter que la toxicité à la vitamine D est en réalité extrêmement rare et a été étudiée du fait du risque d hypercalcémie, d hypercalciurie et de lithiases rénales. Cette situation a été observée pour des valeurs de 25(OH)D supérieures à 150 ng/ml. Les résultats des études ont montré qu un apport de 100 UI/j de vitamine D augmentait le taux de 25(OH)D d à peine 1 ng/ml (32). Les apports nutritionnels conseillés en France de 2001 (200 UI/j) sont nettement inférieurs aux posologies actuelles que l on propose. D ailleurs, la posologie d entretien actuellement recommandée par le GRIO se situe entre 800 et UI/j (33). Les vitamines D2 ou D3 sont recommandées et peuvent être administrées per os soit en prise quotidienne soit en prises espacées. On préférera la vitamine D3 si les doses sont espacées, cette dernière ayant un effet plus prolongé que la vitamine D2. De plus, les prises espacées peuvent conduire à une meilleure observance du traitement. La notion d un effet-dose sur le risque fracturaire incite à tenir compte du taux initial et de maintenir des doses suffisantes sur le long terme (28). Certaines situations cliniques telles que l obésité, les syndromes de malabsorption, la prise de traitements interférant avec le métabolisme de la vitamine D, peuvent nécessiter d augmenter les doses de 2 à 3 fois en sachant que la réponse varie avec la masse grasse. Diverses stratégies thérapeutiques ont davantage été envisagées avec la vitamine D3. Le rythme des prises et les posologies étaient variables, avec, pour les uns, une meilleure efficacité si les prises étaient quotidiennes et, pour les autres, si la dose d attaque était élevée (34). Souberbielle et al. ont proposé un schéma d attaque intéressant en fonction du taux initial de 25(OH)D (35). Adams et Hewison ont très récemment envisagé un schéma rationnel de supplémentation avec une dose de charge de UI de vitamine D répartie sur 4 à 5 semaines par doses de UI puis une dose de UI de D2 ou D3 par mois (27). Pour parvenir à la valeur seuil minimale de 30 ng/ml, les guidelines 2011 de la société américaine d endocrinologie recommandent une dose d attaque de UI/semaine pendant 8 semaines, ou son équivalent UI/j de vitamine D3 ou D2, suivie d un traitement d entretien de à UI/j sans risque de toxicité (32). Par ailleurs, Sanders et al. ont montré qu une posologie forte annuelle de UI de D3 majorait, de façon paradoxale et transitoire, le risque de fracture et de chute chez la femme âgée, dans les 3 mois qui suivaient la prise. Par conséquent, ce constat n incite pas à recommander d administrer de trop fortes doses en une fois et sur un intervalle trop espacé (36). Si l intérêt de l association avec le calcium reste controversé pour certains, les résultats des méta-analyses de Boonen et al. et de Tang et al. justifient l apport concomitant en calcium de l ordre de mg/j (16, 19). Comme nous venons de le voir, les schémas thérapeutiques pour obtenir un taux suffisant de 25(OH)D sont variés et les propositions ne manquent pas. Il reste néanmoins le problème de la supplémentation sur une large population à risque en pratique courante qui doit aussi tenir compte non seulement de l aspect économique du dosage pour une large catégorie de personnes mais également de l aspect pratique de la prescription avec le souci de l observance du traitement. Afin de tenter de répondre à ces 2 points, il serait intéressant de proposer une supplémentation qui repose sur un schéma que l on pourrait appeler universel pour les sujets à risque de déficit en vitamine D mais chez qui le dosage n a pas été nécessaire (voir description des groupes ci-dessus). Pour les sujets à risque fracturaire chez qui le dosage est réalisé ne serait-ce que dans le cadre du bilan biologique initial d une ostéoporose et pour qui nous recommandons aujourd hui d adapter la supplémentation en fonction du taux initial de 25(OH)D, la question du schéma universel mérite d être posée et étudiée. En effet, si l on démontre qu un schéma codifié peut permettre à tous les patients à risque de fracture ou de déficit en vitamine D, quelle que soit leur valeur initiale de 25(OH)D, d atteindre après la dose de charge une valeur au-dessus de 30 ng/ml et sans risquer la toxicité, la prescription serait alors plus aisée et plus simple pour l ensemble des praticiens. Il s ensuivra de définir une dose d entretien également standardisée. Pour le groupe à risque de fracture pour lequel le maintien d un taux toujours au-dessus de 30 ng/ ml est nécessaire, un contrôle du taux de 25(OH)D serait alors souhaitable à distance. C est ce qui est proposé sur la figure 2 (p. 18) mais des études dans ce sens sont nécessaires afin de valider le schéma universel et la dose d entretien standardisée. D ores et déjà, en s inspirant des propositions de Holick et al. (32) et d Adams et Hewison (27), nous pouvons suggérer le schéma suivant : UI/j Annoncez vous! Une deuxième insertion gratuite pour les abonnés Contactez Valérie Glatin au ou faites parvenir votre annonce par mail à vglatin@edimark.fr La Lettre du Gynécologue n octobre

8 Vitamine D ou UI/semaine de D2 ou D3 pendant 6 à 8 semaines puis à UI/j ou UI/mois de D2 ou D3 sur le long terme. Conclusion Les effets les mieux connus et le plus étudiés de la vitamine D jusqu à présent ont porté sur le métabolisme osseux et le muscle. La plupart des études ont montré qu une supplémentation, à condition qu elle soit suffisante (25[OH]D > 30 ng/ml), a un effet bénéfique sur le risque fracturaire. Son rôle plus récemment observé sur le muscle et les chutes participe à cette efficacité antifracturaire tout particulièrement chez le sujet âgé. Il est légitime d envisager une supplémentation en vitamine D de façon systématique chez les patients à risque de fracture et/ou dans les situations favorisant un déficit en vitamine D. Elle constitue un prérequis à la mise en route d un traitement antiostéoporotique pour que son effet antifracturaire soit optimal. Chez les sujets à risque fracturaire où l effet recherché sur le plan musculosquelettique doit être à son maximum, la supplémentation est à adapter à chaque individu selon un schéma rationnel fondé sur 2 objectifs successifs : parvenir à un taux sérique de 25(OH)D au-dessus de 30 ng/ml ; maintenir ce taux sur le long terme. Bien qu il n y ait pas encore de recommandations officielles quant au schéma thérapeutique optimal à proposer, il apparaît intéressant en pratique d envisager un même schéma pour tous les patients qui nécessitent une supplémentation en vitamine D et qui permette d atteindre un taux suffisant de 25(OH)D, au-dessus de 30 ng/ml pour les patients à risque fracturaire. Enfin, les effets extra-osseux potentiels qui génèrent de nombreuses études actuellement en cours ouvrent des perspectives pour une utilisation de la vitamine D bien au-delà de l os. Références bibliographiques 1. Dusso AS, Brown AJ, Slatopolsky E. Vitamin D. Am J Physiol Renal Physiol 2005;289:F Townsend K, Banwell CM, Guy M et al. Autocrine metabolism of vitamin D in normal and malignant breast tissue. Clin Cancer Res 2005;11(9): Selles J, Boland R. Evidence on the participation of the 3',5'- cyclic AMP pathway in the non-genomic action of 1,25-dihydroxy-vitamin D3 in cardiac muscle. Mol Cell Endocrinol 1991;82(2-3): Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC et al. Decrease bioavalability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr 2000;72(3): Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF et al. Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int 2005;16(7): Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev 2001;22(4): Chapuy MC, Preziosi P, Maamer M et al. Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporos Int 1997;(7): Simonelli C, Weiss TW, Morancey J, Swanson L et al. Prevalence of vitamin D inadequacy in a minimal trauma fracture population. Curr Med Res Opin 2005;21(7): Lévy-Weil FE, Sitruk-Khalfon D, Djennane S et al. Very high frequency of poor vitamin D status in French women with bone fragility, J Bone Miner Res 2008;23:abstract SU Sambrook PN, Cameron JS, Chen RG et al. Does increased sunlight exposure work as a strategy to improve vitamin D status in the ederly: a cluster randomized controlled trial. Osteoporos Int 2012;23: Heaney RP, Dowell MS, Hale CA, Bendich A. Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D. J Am Coll Nutr 2003;22: Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, Dawson-Hughes B. Positive association between 25-hydroxy vitamin D levels and bone mineral density: a population-based study of younger and older adults. Am J Med 2004;116(9): Roddam AW, Neale R, Appleby P, Allen NE, Tipper S, Key TJ. Association between plasma 25-hydroxyvitamin D levels and fracture risk: the EPIC-Oxford study. Am J Epidemiol 2007;166(11): Gerdhem P, Ringsberg KA, Obrant KJ, Akesson K. Association between 25-hydroxyvitamin D levels, physical activity, muscle strength and fractures in the prospective population-based OPRA Study of Elderly Women. Osteoporos Int 2005;16(11): Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl J Med 1992;327(23): Tang BM, Eslick GD, Nowson C et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet 2007;370(9588): Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005;293: Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB et al. Prevention of non vertebral fractures with oral vitamin Dand dose dependency: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2009;169: Boonen S, Lips P, Bouillon Ret al. Need for additional calcium to reduce the risk of hip fracture with vitamin D supplementation: evidence from a comparative metaanalysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2007;92(4): Grant AM, Avenell A, Campbell MK et al. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;365(9471): Jackson RD, La Croix AZ, Gass M et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med 2006;354(7): Adami S, Giannini G, Bianchi L et al. Vitamin D status and response to treatment in post-menopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2009;20: Carmel AS, Shieh A, Bang R et al. The 25(OH)D level needed to maintain a favorable bisphosphonate response is 33 ng/ml. Osteoporos Int 2012 Jan Visser M, Deeg DJ and Lips P; Longitudinal Aging Study Amsterdam. Low vitamin D and high parathyroid hormone levels as determinants of loss of muscle strength and muscle mass (sarcopenia): the Longitudinal Aging Study Amsterdam. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(12): Muir SW, Montero-Odasso M. Effect of Vitamin D supplementation on muscle strength gait and balance in older adults: a systematic review and meta-analysis. J Am Geriatr Soc 2011;59(12): Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339:b Adams JS, Hewison M. Update in vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(2): Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC et al. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J ClinNutr 2006;84(1): Ross AC, Manson JE, Abrams SA et al. The 2011 dietary reference intakes for calcium and vitamin D: what dietetics practitioners need to know.j Am Diet Assoc 2011;111(4): Hanley DA, Cranney A, Jones G et al. Vitamin D in adult health and disease. A review and guideline statement from Osteoporosis Canada. CMAJ 2010;182:E Souberbielle JC, Courbebaisse M, Cormier C et al. When should we measure vitamin D in clinical practice? Scand J Clin Lab Invest 2012;243(Suppl.): Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA et al. Evaluation, treatment and prevention of vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(7): Benhamou CL, Souberbielle JC, Cortet B et al. La vitamine D chez l adulte : recommandations du GRIO. Presse Med 2011;40: Chel V, Wijnhoven HA, Smit JH et al. Efficacy of different doses and time intervals of oral vitamin D supplementation with or without calcium in elderly nursing home residents. Osteoporos Int 2008;19(5): Souberbielle JC, Prié D, Courbebaisse M et al. Update on vitamin D and evaluation of vitamin D status. Ann Endocrinol 2008;69(6): Sanders KM, Stuart AL, Williamson EJ et al. Annual highdose oral vitamin D and falls and fractures in older women, a randomized controlled trial. JAMA 2010;303(18): La Lettre du Gynécologue n octobre 2012