Les opioïdes. Aude Ferran. Avril 2010

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1 Les opioïdes Aude Ferran Avril 2010

2 Introduction Analgésiques centraux = diminuent ou suppriment la douleur par un effet au niveau du système nerveux central (moelle épinière ou cerveau)

3 Introduction Opioïdes = opiacés (dérivés de l opium issu du pavot) + toutes les molécules même de synthèse qui se lient aux récepteurs opioïdes Substances sûres d emploi avec antagoniste disponible

4 Introduction Opioïdes endogènes : Endorphines se fixent aux récepteurs opioïdes μ Enképhalines se fixent aux récepteurs opioïdes δ Dynorphine se fixe aux récepteurs opioïdes κ

5 Opioïdes Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d action Classification Principaux effets Principaux opioïdes en médecine vétérinaire Agonistes Effets mixtes agonistes et antagonistes Antagonistes Particularités d espèces Cheval Chat

6 Opioïdes Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d action Classification Principaux effets Principaux opioïdes en médecine vétérinaire Agonistes Effets mixtes gonistes et antagonistes Antagoniste Particularités d espèces Cheval Chat

7 Opioïdes et réglementation Opioïdes avec une AMM en France Analgésique Buprénorphine (Buprécare, Vétergesic, Buprenodale ) pour chiens et chats Butorphanol (Torbugésic et Dolorex ) pour chiens et chevaux Antidiarréhique Lopéramide (Lopéral ) pour chiens. Antitussif Codéine (Broncho-canis ) très peu de biodisponibilité par voie orale Ethylmorphine (Broncho-sédatyl ) ATTENTION les autres opioïdes (morphine, fentanyl, ) n ont pas d AMM et en vertu de la cascade ne doivent être administrés que si vous pouvez justifier que ces substances ont un bénéfice attendu meilleur que les substance avec AMM.

8 Opioïdes et réglementation De nombreux opioïdes dont la morphine et le fentanyl sont des stupéfiants Détention réglementée Prescription avec ordonnance sécurisée Remarque : buprénorphine, butorphanol, tramadol, codéine ne sont pas des stupéfiants

9 Opioïdes Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d action Classification Principaux effets Principaux opioïdes en médecine vétérinaire Agonistes Effets mixtes gonistes et antagonistes Antagoniste Particularités d espèces Cheval Chat

10 Site d action Récepteurs opioïdes = RCPG (récepteurs transmembranaires couplés à la protéine G) Récepteurs μ : analgésie dépression respiratoire dépendance myosis euphorie Récepteurs κ : analgésie sédation myosis Récepteurs δ: analgésie dépendance Peu d opioïdes ciblent ces récepteurs

11 Site d action Récepteurs opioïdes Localisation : corne dorsale de moelle épinière cerveau (thalamus, cortex, matière grise périaqueducale) Présynaptique Postsynaptique : seulement pour certains récepteurs μ situés dans les ganglions de la racine dorsale

12 Mécanisme d action Mécanismes d action des opioïdes Inhibition de l entrée de Ca 2+ dans le neurone présynaptique pas de libération de neurotransmetteur Augmentation de l entrée de K + dans le neurone postsynaptique hyperpolarisation Blocage du signal nociceptif

13 Rappels Agoniste plein: molécule qui se lie à une récepteur et qui l active. Agoniste partiel : molécule qui se lie à une récepteur, qui l active mais l effet maximal est moindre qu avec l agoniste plein. Antagoniste compétitif : molécule qui se lie à un récepteur et qui n a aucun effet sur celui-ci.

14 Rappels Effets Effet maximal = efficacité Fentanyl=agoniste plein Morphine= agoniste plein Buprenorphine = agoniste partiel Naloxone = antagoniste % effet max = puissance concentrations

15 Classification Classification simplifiée des opioïdes en fonction de la douleur ciblée Douleur légère Tramadol Codéïne (pas très efficace chez les animaux domestiques) Douleur modérée Butorphanol Buprénorphine (probablement efficace sur des douleurs sévères) Douleur sévère = agonistes pleins des récepteurs μ Morphine Fentanyl Hydromorphone

16 Opioïdes Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d action Classification Principaux effets Différents opioïdes Agonistes Effets mixtes gonistes et antagonistes Antagoniste Particularités d espèces Cheval Chat

17 Effets les plus fréquents Analgésie Sédation Antitussif Diminution de la motricité intestinale Parfois recherchés comme effets thérapeutiques Dépression respiratoire Bradycardie Euphorie Excitation Vomissement Tolérance et dépendance

18 effets thérapeutiques Analgésique Diminution de la transmission du signal nerveux Peu d effets sur douleurs chroniques ou neuropathiques Sédation Potentialise anesthésiques Antitussif Inhibition du centre de la toux par récepteurs μ et κ Principes actifs utilisables: tramadol morphine butorphanol hydrocodone (efficacité non démontrée chez chiens et chats)

19 effets thérapeutiques ou indésirables Motilité intestinale Effets sur des mécanismes centraux et périphériques Action sur les récepteurs μ situés dans le plexus sous-muqueux et myentériques Effets Diminution de la motilité et des sécrétions digestives Diminution de la vidange gastrique Diminution des contractions propulsives Augmentation des contractions non propulsives = segmentaires Après administration, morphine stimule la défécation puis diminue ensuite la motilité intestinale. Constipation

20 effets thérapeutiques ou indésirables Motilité intestinale Lopéramide = antidiarrhéique sans effets centraux Seul opioïde qui n a pas d activité sur le système nerveux central substrat de Pgp (P-glycoprotéine) qui est un transporteur de la BHM empêche le passage du lopéramide au SNC. ATTENTION beaucoup de colleys et certains chiens de berger (type berger australien, border colley) ont une Pgp non fonctionnelle

21 effets indésirables Dépression respiratoire Via récepteurs μ = une absence de réponse à P CO2 Dose-dépendante Entraîne une vasodilatation. Les opioïdes sont donc souvent contre-indiqués lors de traumatismes crâniens Antagonisable par naloxone Pas problématique chez animaux en bonne santé (moins que chez l Homme)

22 effets indésirables Dysphorie, Excitation Chat Pas de folie si administration de doses recommandées Souvent légère modification de comportement Frottements, Roulades Miaulements Ronronnements Cheval Excitation assez fréquente = danger pour le manipulateur Peu d utilisation d opioïdes par voie systémique chez cette espèce excepté le butorphanol

23 effets indésirables Emétique Stimulation de zone chémoréceptrice et des récepteurs dopaminergiques D2 Vomissements moins fréquents lors de sédation associée car moins d action sur le centre du vomissement lors de douleurs Effet variable selon la molécule (ex : Morphine > autres opioïdes) Vomissements plus fréquent après un bolus IV de morphine car libération d histamine potentialise l effet émétique

24 effets indésirables Dépendance Rarement observée car traitements courts en médecine vétérinaire Observée après 5 à 7 jours de traitement Symptômes de manque Nausée Agressivité Aboiement Hyperactivité Hyperthermie Tremblements Salivation Apparition possible Lors retrait d un agoniste des récepteurs μ Lors d ajout d un antagoniste (naloxone) Lors d administration d un agoniste partiel (buprénorphine, butorphanol) après agoniste μ

25 effets indésirables Hémodynamique/cardiovasculaire Effets sans conséquences cliniques le plus souvent Bradycardie sans danger et réversible par atropine Hypotension suite à la libération d histamine après bolus IV de morphine Thermorégulation Diminution du seuil de température du chien (halètement) Hyperthermie chez le chat (hydromorphone et butorphanol principalement) Urinaire Action antidiurétique par récepteurs μ associés à augmentation du tonus du sphincter Action diurétique par récepteurs k

26 Généralités Caractéristiques pharmacocinétiques générales Demi-vie courte : clairance élevée Administrations en doses répétées ou perfusion Faible biodisponibilité par voie orale car le premier passage hépatique souvent important Pas de voie orale (sauf tramadol)

27 Opioïdes Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d action Classification Principaux effets Principaux opioïdes en médecine vétérinaire Agonistes Effets mixtes agonistes et antagonistes Antagonistes Particularités d espèces Cheval Chat

28 Agonistes des récepteurs opioïdes Morphine Agoniste plein des récepteurs μ et κ INTERET du métabolite formé par glucuronidation au niveau du foie activité supérieure à la morphine absent chez le chat Doses : Chien : mg/kg IV, IM, SC q2-3h Chat : mg/kg IV, IM, SC q2-3 h Délai : min

29 Agonistes des récepteurs opioïdes Morphine Effets : Analgésie dose-dépendante Libération massive d histamine après bolus IV chez le chien (ATTENTION hypotension) Vomissement Dépression respiratoire Euphorie chez le chat (ronronnement, affection, ) Excitation chez le cheval

30 Agonistes des récepteurs opioïdes Codéine Donne de la morphine par déméthylation et d autres métabolites analgésiques Effets : Analgésie légère Antitussif par voie parentérale seulement ( Homme) ATTENTION déméthylation très faible chez le chien

31 Agonistes des récepteurs opioïdes Fentanyl Agoniste plein des récepteurs μ Effets : Analgésie dose-dépendante Analgésique 100 fois plus puissant que morphine Dépression respiratoire Vomissement Hyperthermie chez le CHAT

32 Agonistes des récepteurs opioïdes Fentanyl Agoniste plein des récepteurs μ Demi-vie assez courte surtout chez le chat Perfusion voie transdermique (délai d effets de 12 à 24 h) Résultats variables Délai d effet très court ( min en IV) Adaptation de la dose à la demande =Très sûr d emploi

33 Agonistes des récepteurs opioïdes Tramadol Agoniste des récepteurs μ (faible affinité) Inhibe la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline Formation d un métabolite fois plus puissant sur récepteurs μ le métabolite principal persiste plus longtemps chez le chat Effets : Antitussif Analgésie légère à modérée Peu d effets gastro-intestinaux voie IV ou orale

34 Agonistes et antagonistes des récepteurs opioïdes Buprénorphine (AMM) Antagoniste des récepteurs κ Agoniste des récepteurs μ (agoniste partiel à forte affinité) moins de vomissement moins de dysphorie moins de dépendance par rapport à la morphine Effets : Analgésie avec effet «plafond» Effet analgésique plus puissant (25x morphine) Traitement de douleurs modérées et sévères Sédation Euphorie

35 Agonistes et antagonistes des récepteurs opioïdes Buprénorphine (AMM) Demi-vie plus longue que la morphine =moins d administrations journalières Doses : Chien : mg/kg IV, IM, SC q4-8h Chat : mg/kg IV, IM, SC q4-8 h Possibilité de voie transmuqueuse

36 Agonistes et antagonistes des récepteurs opioïdes Butorphanol (AMM) Agoniste des récepteurs κ Antagoniste des récepteurs μ Effets : Sédation plus importante que l analgésie Analgésie avec effet «plafond» 5 à 7 x plus puissant que la morphine Analgésie faible à modérée Durée d effet très courte Possibilité de reverser une dépression respiratoire en maintenant une légère analgésie par les récepteurs κ

37 Antagonistes des récepteurs opioïdes Naloxone Antagoniste μ principalement, et κ Antagoniste GABA = risque d épilepsie Effets recherchés Réduction de la dépression respiratoire induite par un agoniste µ Il faut plus de naloxone pour antagoniser buprénorphine que morphine à cause de la différence inudu

38 Interactions entre opioïdes Agoniste partiel et agoniste plein : Exemple: Buprénorphine et morphine buprénorphine a une affinité supérieure pour le récepteur et va déplacer la morphine Antagoniste et agoniste : Exemples : Butorphanol et morphine sur récepteurs μ Naloxone et morphine Naloxone et buprénorphine On n associe jamais 2 opioïdes dans le traitement de la douleur

39 Remarque Apomorphine ATTENTION : Pas de la famille des opioïdes Vomissement par stimulation zone chemoreceptrice ou des récepteurs dopaminergiques D2 Substance la plus utilisée chez le chien lors d intoxication nécessitant un vomissement Anti-émétique à fortes doses surtout si IV ou IM>SC

40 Analgésiques centraux Caractéristiques principales Réglementation Mécanismes d action Classification Principaux effets Différents opioïdes Agoniste Agoniste et antagoniste Antagoniste Particularités d espèces Cheval Chat

41 Opioïdes chez le cheval Marge thérapeutique faible entre Analgésie et Excitation Rôle des récepteurs μ donc l excitation est antagonisable par naloxone Diminution de la motricité intestinale augmente le risque de colique = danger de mort pour le cheval!!!

42 Opioïdes chez le cheval Butorphanol (AMM) Agoniste des récepteurs κ Antagoniste des récepteurs μ moins d excitation et moins de troubles gastro-intestinaux que lors d utilisation d agonistes μ Effets : Sédation (association avec des α2 agonistes) Analgésie de courte durée avec délai d action de 15 min environ

43 Opioïdes chez le cheval Butorphanol (AMM) Effets indésirables: Ataxie fréquente Excitation rare mais prendre des précautions Réduction de la motilité gastro-intestinale surtout en association avec α2 agonistes Antitussif ; risque d accumulation de mucus chez les animaux avec une infection respiratoire Dose: 0.05 à 0.1 mg/kg 0.01 à 0.02 mg/kg en association avec α2 agonistes

44 Opioïdes chez le cheval Administration épidurale analgésique Morphine Tramadol Peu de données pour les administrations intra-articulaires qui semblent prometteuses Pas de données pour les patchs de fentanyl

45 Opioïdes chez le chat Effets des opioïdes chez le chat Dysphorie (étymologiquement : difficile à supporter) désigne une perturbation de l humeur EXTREMEMENT RARE aux doses recommandées Signes d euphorie : ronronnements, roulades, pétrissage Mydriase : protéger le chat de la lumière Hyperthermie surtout avec hydromorphone, fentanyl Vomissements : morphine et hydromorphone +++ Les vomissements sont moins fréquents s il y a une douleur

46 Opioïdes chez le chat Voies d administration IM, IV, SC Transmuqueuse : très intéressant pour buprénorphine car le ph basique dans la cavité buccale favorise la forme non ionisée Orale : tramadol Transdermique : très variable Epidurale : difficile d accès

47 Opioïdes chez le chat Buprénorphine AMM Durée d action assez longue Voie transmuqueuse (hors AMM) Morphine Pas de glucuronidation Butorphanol Durée d action courte Fentanyl Très intéressant mais seulement en perfusion Tramadol Voie orale (F% = 62%) Hydromorphone Meilleurs résultats en IV qu en SC Très bon analgésique sur une longue durée en perfusion

48 Conclusion Opioïdes Substances très sûres d emploi Substances très efficaces Garder en mémoire la réglementation et la cascade européenne Bovins, porcins : pas d utilisation (pas de délai d attente)

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