Modélisa)on des maladies à prions

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3 Modélisa)on des maladies à prions Prions : protéines cellulaires dont la conformation est modifiée après translation, càd après que la protéine ait été synthétisée à partir du mrna correspondant. Symptômes : troubles dégénératifs du CNS. Maladies toujours fatales.

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5 Bases moléculaires : Protéine PrP PrP c PrP Sc (saine) (pathogène) Prion diseases and the protein only hypothesis: a theoretical dynamic study Michel Laurent, Biochem.J. (1996) 318, d[ Pr P c ] dt PrP c 2 3 PrP Sc [ ] d Pr P Sc = v 1 v 2 v ; 3 dt 4 = v 3 v 4 aggrégats (1) Synthèse de PrP c par translation de mrna. v 1 = k 1 (2) Dégradation de la protéine. (4) Formation d aggrégats de PrPSc. v 2 = k 2 [ Pr P c ] T 1/2 5h (turnover rapide) v 4 = k 4 [ Pr P Sc ]

6 (3) Transformation autocatalytique de PrP c en PrP Sc. v 3 = Pr P c! " # $ a 1+ b Pr P Sc! " # $ n % & ' ( ) * 1+ c Pr P Sc! " # $ n Remarque : Conversion spontanée très rare ---> a <<< k2

7 Etats stationnaires? Somme des 2 équations d évolution Et " # Pr P c $ % = k 1 k 4 # 0 " Pr PSc [ Pr P Sc ] est solution d une équation du 5ème degré (si n=4) 0 k 2 $ % Comportement dans l espace des phases : bistabilité (2 états stationnaires stables et un instable) PrP Sc PrP c

8 Différentes valeurs de k 1 et k 2 peuvent expliquer les différents cas de figures PrP Sc PrP Sc PrP c PrP c Comportement d hystérèse

9 Par injection de protéine pathogène Dynamique de l infection Par injection de protéine saine

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11 Pathologie! Symptômes cliniques: pertes de mémoire, déclin cognitif généralisé, atrophie du cerveau! Caractéristiques classiques: enchevêtrements neurofibrillaires (protéine tau), plaques et fibrilles amyloïdes Origine et développement mal connus

12 Alzheimer s disease: no cure, no prevention Change in the number of deaths in the US between 2000 and 2010 Number of publications per year (PubMed) From Alzheimer s association (alz.org)

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14 Métabolisme des amyloïdes β (Aβ)

15 Lien entre amyloïdes β (Aβ) et Ca Les Aβs augmentent le Ca 2+ Demuro et al. J. Biol. Chem. 2005, 280,

16 Lien entre amyloïdes β (Aβ) et Ca Le Ca 2+ favorise l accumulation d Aβs, via une stimulation de l activité de la γ-secrétase. Ho et al. Int. J. Alzheimer s disease 2011,

17 Evidences indirectes pour une boucle positive entre Aβs et Ca 2+ Thibault et al. Aging cell 2007, 6:

18 Evidences indirectes pour une boucle positive entre Aβs et Ca 2+ Kuchibotla et al. Neuron 2008, 59:

19 Modèle Aβ: Ca 2+ : da dt = V 1 +V α c n K α n + c n k 1 a dc dt = V 2 + k β am k 2 c

20 Solutions of the equations describing the positive loop between Ca 2+ and amyloids β Amyloids Pathological state Healthy state Calcium Healthy state Rate of production of Aβ, V 1 Rate of production of Aβ, V 1

21 Solutions of the equations describing the positive loop between Ca 2+ and amyloids β Pathological state 2000 Pathological state Amyloids Healthy state Calcium Healthy state Rate of Ca 2+ influx, V 2 Rate of Ca 2+ influx, V 2

22 Evolution following a perturbation in intracellular Ca 2+ homeostasis 6 5 Pathological state Amyloids Healthy state Rate of Ca 2+ influx, V 2 Resting state Perturba)on of Ca 2+ homeostasis

23 Evolution following a perturbation in intracellular Ca 2+ homeostasis 6 5 Pathological state Amyloids Healthy state Time Rate of Ca 2+ influx, V 2 Resting state Perturba)on of Ca 2+ homeostasis

24 The transition from the healthy to the pathological state is irreversible 6 5 Pathological state Amyloids Healthy state Rate of Ca 2+ influx, V 2 Resting state Perturba)on of Ca 2+ homeostasis

25 Prion-like behaviour of amyloid-β 6 5 Amyloids 4 3 Injection of Aβ 2 Amyloids Time Pathological state Healthy state Eisele et al., Science (2010) 330, 980 Kim and Holtzman, Science (2010) 330, Rate of production of Aβ, V 1

26 Prion-like behaviour of amyloid-β 6 5 Amyloids 4 3 Injection of Aβ 2 Amyloids Time Pathological state Healthy state Eisele et al., Science (2010) 330, 980 Kim and Holtzman, Science (2010) 330, Rate of production of Aβ, V 1

27 Onset of Alzheimer s disease: I. Familial Alzheimer s disease (mutations in presenilins) Mutations in presinilins Increase in γ-secretase activity Increase in Ca 2+ influx Amyloids Rate of production of Aβ, V 1

28 Onset of Alzheimer s disease: II. Sporadic Alzheimer s disease Random fluctuations in amyloids and Ca 2+ reinforce each others and may induce the jump on the pathological state Amyloids Pathological state Healthy state Rate of Ca 2+ influx, V Amyloids x 10 4 Time Ca 2+ x The probability of the jump depends on the distance to the bifurcation point

29 Conclusions: physiological consequences of the positive loop between Ca 2+ and amyloids β - The positive feedback loop may be responsible for many dynamical characterisitcs of the disease, including its irreversible character - Measurements on average levels are of little meaning - Amyloids and Ca 2+ hypotheses of Alzheimer s disease are intimately intertwined - Therapeutic procedures could take profit of the positive loop in the «reverse mode»