Appareil digestif supérieur 1 : Médicaments actifs sur les nausées et les vomissements
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1 Appareil digestif supérieur 1 : Médicaments actifs sur les nausées et les vomissements UE APPAREIL DIGESTIF-Pharmacologie Michel ANDREJAK L2 27/09/2013
2 Physiopathologie I = mise en jeu d un réflexe complexe dont le centre effecteur, centre du vomissement est situé dans la partie dorso latérale de la formation réticulée du mésencéphale afférences = organes viscéraux (nerf vague), système vestibulaire, cortex cérébral et CTZ (chemoreceptive trigger zone ou zone gachette chimiosensible - située dans l area postrema non protégée par la BHE) éfférences = plusieurs noyaux qui coordonnent la réponse émétique : contraction simultanée du diaphragme et des muscles abdominaux + relaxation du corps et du fundus gastrique
3 Physiopathologie II Centre du vomissement et ses afférences. Récepteurs impliqués aux différents niveaux. Afférences Centre du vomissement CTZ Appareil vestibulaire et labyrinthique Cortex et système limbique Tractus gastro-intestinal Récepteurs à l origine d une stimulation par des neurotransmetteurs excitateurs H1, muscariniques, 5HT3, morphiniques µ D2, 5HT3,NK1 H1, muscariniques H1, muscariniques D2, 5HT3
4 CORTEX - DIGITALIQUES MORPHINIQUES ANTI-5-HT CTZ CERVELET ANTI-H1 - ANTI-MUSCARINIQUES - CENTRE DU VOMISSEMENT - OREILLE VESTIBULE PARASYMPATHIQUE + - ANTI-D2 + + SUBSTANCE P - ANTI-NK1 ANTI-H1 ORGANES PERIPHERIQUES
5 NEURO MODULATION DES VOMISSEMENTS Neurotransmetteurs DOPAMINE HISTAMINE et ACETYLCHOLINE SEROTONINE Substance P Type de récepteur D2 H1, muscariniques H1, muscariniques H1, muscariniques 5HT 3 5HT 3 NK1 (Pain, neurokinine 1) Sites CTZ Centre du vomissement Centre vestibulaire Cortex et système limbique CTZ Tube digestif Centre du vomissement
6 Physiopathologie III : les médiateurs excitateurs sur lesquels peuvent agir les antiémétiques (antagonistes sur leurs récepteurs) Dopamine via des récepteurs D2 : antagonistes soit d action périphérique pure (dompéridone), périphérique prédominante (métoclopramide, altizapride, métopimazine) ou surtout centrale (chlorpromazine, halopéridol) Histamine (H1), acétylcholine (récepteurs muscariniques) Sérotonine (5HT3) sétrons Substance P (NK1) aprépitant
7 Les médicaments utilisés comme anti-nauséeux et anti-émétiques Médicaments dont c est l indication principale Anti-D2 périphériques Anticholinergiques Antihistaminiques Antagonistes 5HT3 Antagonistes NK1 Médicaments réservés à des situations particulières Corticoïdes au cours de chimiothérapies (augmentent l effet des anti 5HT3) ou en cas d hypertension intracrânienne antid2 centraux dans des nausées neurologiques ou des hoquets rebelles
8 Antihistaminiques et antimuscariniques Anti H1 et mal des transports (méclozine - Agyrax, diménhydrate - Mercalm - Nausicalm, diphénydramine - Nautamine ) = médicaments d automédication) Effets H1 au niveau vestibulaire (CTZ et cortex), antimuscariniques (récepteurs périphériques en particulier tractus digestif, nerf vague, vestibule) et centraux (CTZ et centre du vomissement) Scopolamine (antimuscarinique en patch cutané) même indication = Scopoderm TTS Effets indésirables anticholinergiques +++ (sécheresse de bouche, constipation, rétention urinaire )
9
10 Antagonistes dopaminergiques périphériques Métoclopramide (Primpéran ), alizapride (Plitican ), métopimazine (Vogalène ) voies po (pour tt symptomatique des nausées et vomissements sauf grossesse), iv (pour nausées, vomissements liés à la chimiothérapie), et im + rectale pour le Primpéran peuvent passer la BHE (possibles effets extrapyramidaux, ne pas associer aux neuroleptiques antipsychotiques = potentialisation, ou à l oppsé à la DA ou aux agonistes dopaminergiques (antagonisme) Dompéridone (Motilium, Peridys ) vo, seul anti-d2 utilisable en cas de maladie de Parkinson (ne passe pas la BHE). Attention : Interactions car métabolisme 3A4 Possible allongement du QT (risques si QT long congénital, hypokaliémie, association à des médicaments potentiellement torsadogènes)
11 Antagonistes dopaminergiques périphériques Action anti-émétisante par blocage de récepteurs stimulant la CTZ et le centre du vomissement + effet sur le tractus digestif (facilite la vidange gastrique) EI neurologiques et endocriniens
12 Antagonistes 5HT3 Effet anti-émétique très puissant Indications dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements induits par les chimiothérapies cytoxiques (les anticancéreux comme le cisplatine -> libération de sérotonine (5HT) au niveau de la muqueuse digestive Efficacité: absence de vomissements dans 75% des cas sous cisplatine, contre 90% de vomissements en l absence de sétrons, effet renforcé par les corticoïdes (dexaméthasone) : 90% de prévention dans le traitement des nausées et vomissements post-opératoires Utilisation iv et po Principaux EI : céphalées sensibles au paracétamol, moins fréquentes si corticoïdes associés, sensations vertigineuses, constipation Spécialités disponibles : granisétron (Kytril ) ondansétron (Zophren ) tropisétron (Navoban ) dolasétron (Anzemet )
13 Antagonistes NK1 de la subst P Aprépitant (Emend ) Vo (gélules 80 et 125 mg) : 125 mg J1 avant la chimio puis 80 mg à J2 et J3 Indication: prévention des nausées et vomissements aigus et retardés de la chimio anticancéreuse hautement émétisante (dont cisplatine) + chimio moyennement émétisante Fosaprépitant (Ivemend ) précurseur de l aprépitant utilisable par voie iv
14 Antagonistes NK1 de la subst P Utilisés en association avec un anti-ht3 Métabolisme via CYP 3A4 nbses interactions avec inducteurs et inhibiteurs enzymatiques EI fréquents: hoquet, céphalées, tr digestifs, constipation ou diarrhée
15 EFFETS INDÉSIRABLES DES ANTIÉMÉTIQUES Sédatifs surtout anti-h1 et antagonistes DA à effets surtout central (précautions pour la conduite automobile) peu de somnolence avec anti 5HT3 et NK1 Anticholinergiques (anti H1, antimuscariniques et anti-d2 sauf dompéridone) : sécheresse de bouche, constipation, rétention urinaire, tr de l accomodation (CI si glaucome à angle fermé et rétention urinaire) Antidopaminergiques : Troubles extrapyramidaux surtout pour anti D2 à effet central marqué (halopéridol et chlorpromazine) mais aussi les autres (moins pour la dompéridone) Endocriniens : galactorrhée, gynecomastre amenorrhée Antagonistes 5HT3 : surtout céphalées. Autres : constipation, réactions d hypersensibilité
16 Agents émétisants 3 classes pharmacologiques en fonction de leur mécanisme d action Émétisants centraux (stimulent la CTZ), en pratique une seule molécule, l apomorphine, agoniste dopaminergique dérivé de la morphine (mais propriétés analgésiques) = Apokinon sc 2 indications: tt d appoint des fluctuations sévères d activité de la lévodopa au cours de la maladie de Parkinson (phénomènes on-off) et induction de vomisssements en cas d intoxication (indication en fait non recommandée dans le RCP) Émétisants périphériques, toxiques ne sont plus ulilisés en thérapeutique (sulfate de cuivre) Émétisants mixtes type ipéca utilisation limitée aux centres de toxicologie
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