Valeur pronostique de la protéine C-réactive chez les patients atteints de cirrhose : validation externe sur les données de la cohorte CANONIC

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1 Valeur pronostique de la protéine C-réactive chez les patients atteints de cirrhose : validation externe sur les données de la cohorte CANONIC Cervoni JP (1), Amoros Navarro A (2), Moreau R (3), Arroyo V (4), Wendon J (5), Saliba F (6), Durand F (7), Jalan R (7), Gustot T (8), Angeli P (9), Thevenot T (1), Gines P (4), Di Martino V (1), et l EASL-CLIF Consortium (1) Service d'hépatologie, Hôpital Jean Minjoz, Besançon ; (2) EASL CLIF Data Center, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, Barcelona, Espagne ; (3) INSERM CRB3 Service d'hépatologie, Hôpital Beaujon, Clichy ; (4) Liver Unit, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, Barcelona, Espagne ; (5) Institute of Liver Studies, King's College London, Londres, Royaume Uni ; (6) Centre Hépato-biliaire, Hôpital Paul Brousse, Villejuif ; (7) Fédération médicochirurgicale d'hépato-gastroentérologie, Hôpital Beaujon, Clichy ; (8) lnstitute of Liver and Digestive Health, Royal Free Hospital, Londres, Royaume Uni ; (9) Service d'hépatologie, Erasme, Anderlecht, Belgique ; (10) Unit of Hepatic Emergencies and Liver transplantation, École de Padoue, Padua, Italie.

2 Pas de conflits d intérêts

3 Introduction Le pronostic du patient cirrhotique s est nettement amélioré au cours des 2 dernières décennies notamment grâce à la transplantation hépatique En France les patients candidats à la transplantation hépatique sont sélectionnés en fonction du «score foie» (proche du MELD)

4 Introduction Le pronostic à court terme des cirrhoses avancées dépend d évènements qui se surajoutent à l insuffisance hépatique : Un SRIS (Thabut. Hepatology 2007 ; Cazzaniga. J Hepatol 2009) Un sepsis (Arvaniti. Gastroenterology 2010) Une défaillance d organe (Moreau. Gastroenterolgy 2013) Ces évènements sont mieux pris en compte par des scores de défaillance d organe (SOFA, CLIF SOFA) que par le MELD (Malik. J Hepatol 2009) Utilité de marqueurs de ces évènements permettant d optimiser le «score foie»

5 Introduction Histoire naturelle de la cirrhose (D Amico. J Hepatol 2006) Cirrhose compensée Stade 1: Varices=0 Ascite=0 <1% Stade 2: Varices + Ascite=0 3% Progression de la cirrhose Stade 3: Ascite + Varices+/- Mortalité à 1 an 20% Stade 4: Rupture VO Ascite+/- 50% décès

6 Introduction Histoire naturelle de la cirrhose (D Amico. J Hepatol 2006) Cirrhose décompensée Stade 1: Varices=0 Ascite=0 <1% Stade 2: Varices + Ascite=0 3% Progression de la cirrhose Stade 3: Ascite + Varices+/- Mortalité à 1 an 20% Stade 4: Rupture VO Ascite+/- 50% décès

7 Introduction : Histoire naturelle de la cirrhose (D Amico. J Hepatol 2006 ) (Arvaniti. Gastroenterology 2010) Mortalité x 4 (30% à 1 mois) Progression de la cirrhose décès Stade 1: Varices=0 Ascite=0 <1% Stade 2: Varices + Ascite=0 3% Stade 3: Stade 4: Ascite + Rupture VO Varices+/- Ascite+/- Mortalité à 1 an 20% <50% Stade 5: Sepsis >60%

8 Histoire naturelle de la cirrhose Translocation bactérienne (Rosenbloom. Jama 1995) (Cirera. J Hepatol 2001) Etat proinflammatoire croissant Progression de la cirrhose décès Stade 1: Varices=0 Ascite=0 <1% Stade 2: Varices + Ascite=0 3% Stade 3: Stade 4: Ascite + Rupture VO Varices+/- Ascite+/- Mortalité à 1 an 20% 40% Stade 5: Sepsis >60%

9 Histoire naturelle de la cirrhose Translocation bactérienne (Rosenbloom. Jama 1995) (Cirera et al J Hepatol 2001) Etat proinflammatoire croissant Intérêt limité des paramètres du SRIS dans la cirrhose? Sensibilité imparfaite (hypersplénisme, bétabloquants) Spécificité imparfaite (hypercinésie circulatoire, encéphalopathie) Progression de la cirrhose décès Stade 1: Varices=0 Ascite=0 <1% Stade 2: Varices + Ascite=0 3% Stade 3: Stade 4: Ascite + Rupture VO Varices+/- Ascite+/- Mortalité à 1 an 20% 40% Stade 5: Sepsis >60%

10 INTRODUCTION : intérêt de la CRP CRP: bon marqueur de cet état proinflammatoire? Synthétisée à la phase aigüe de l inflammation en réponse à l IL6 Synthèse maintenue au stade d insuffisance hépatique (Bota. J Lab Clin Med 2005) Associée au SRIS et à une surmortalité en réanimation Un marqueur simple, reproductible et bon marché (Castelli. Crit Care 2004)

11 INTRODUCTION : intérêt de la CRP Etude prospective au CHU de Besançon ( ) : 148 patients avec cirrhose Child-Pugh > B7 CRP corrélée au SRIS et prédictive de la mortalité à 6 mois de façon indépendante du MELD Modèle de Cox à 3 variables incluant les variations de la CRP (J0-J15), le score de MELD et la présence de comorbidités extra-hépatiques (Cervoni. J Hepatol 2012) Pertinence du modèle confirmée pour les 109 Child-Pugh > B7 sur une nouvelle cohorte de validation interne (241 patients cirrhotiques) CRP dans la cohorte CANONIC : (Coutris. JFHOD 2014) Plus élevée dans le groupe «Acute on Chronic Liver Failure» (même en l absence d infection) (Moreau. Gastroenterology 2013)

12 Objectifs de l étude 1) Fournir une validation externe de l'influence péjorative d une élévation persistante de la CRP (J0-J15) chez les patients cirrhotiques Child Pugh>B7 2) Optimiser le modèle pronostique pour le rendre plus adapté au contexte de la transplantation hépatique : en excluant les comorbidités extra-hépatiques en testant sa pertinence pour prédire la mortalité à 3 mois

13 Patients Cohorte CANONIC (Moreau. Gastroenterology 2013) 1343 patients inclus dans 29 unités d hépatologie de CHU dans 8 pays européens avec : cirrhose décompensée absence de comorbidité sévère extra-hépatique Absence de CHC hors critères de Milan Cohorte de validation = 583 patients Child Pugh > B7 dosage CRP disponible à Jo et J15 +/-6

14 Méthode Les patients ont été classés en 3 groupes selon les variations de la CRP entre le jour de l admission et le 15 ème jour (+/-6) d hospitalisation : Groupe A : persistance de taux élevés (seuil de 29 mg/l) de CRP à J0 et J15 Groupe B : CRP élevée 29 mg/l à J0 et décroissance sous le seuil à J15 Groupe C : CRP <29 mg/l à J0 Analyse statistique réalisée par le data center du CLIF-Consortium Analyses uni et multivariées Log-rank et Kaplan-Meier Modèle de Cox Comparaisons des Aires sous courbes ROC

15 Caractéristiques des 583 patients Variables cohorte (N=583) Groupe A (N=60) Groupes selon CRP initiale et J15±6 Groupe B (N=51) Groupe C (N=472) P Age médian Sexe masculin (%) Cirrhose alcoolique (%) HAA prouvée (%) Beta-Bloquants (%) Ascite (%) <0.001 MELD médian <0.001 Infection bact. J0 (%) <0.001 Infection bact. J15 (%) SRIS (%) CRP médiane (mg/l)

16 Caractèristiques des 583 patients Variables cohorte (N=583) Groupe A (N=60) Groupes selon CRP initiale et J15±6 Groupe B (N=51) Groupe C (N=472) P Age médian Sexe masculin (%) Cirrhose alcoolique (%) HAA prouvée (%) Beta-Bloquants (%) Ascite (%) <0.001 MELD médian <0.001 Infection bact. J0 (%) <0.001 Infection bact. J15 (%) SRIS (%) CRP médiane (mg/l)

17 Caractéristiques des 583 patients Variables cohorte (N=583) Groupe A (N=60) Groupes selon CRP initiale et J15±6 Groupe B (N=51) Groupe C (N=472) P Age médian Sexe masculin (%) Cirrhose alcoolique (%) HAA prouvée (%) Beta-Bloquants (%) Ascite (%) <0.001 MELD médian <0.001 Infection bact. J0 (%) <0.001 Infection bact. J15 (%) SRIS (%) CRP médiane (mg/l)

18 Caractéristiques des 583 patients Variables cohorte (N=583) Groupe A (N=60) Groupes selon CRP initiale et J15±6 Groupe B (N=51) Groupe C (N=472) P Age médian Sexe masculin (%) Cirrhose alcoolique (%) HAA prouvée (%) Beta-Bloquants (%) Ascite (%) <0.001 MELD médian <0.001 Infection bact. J0 (%) <0.001 Infection bact. J15 (%) SRIS (%) CRP médiane (mg/l)

19 Survie selon le groupe de CRP 86,2 81,1 82,3 58,3 70,6 71,4 64,7 Groupe C Groupe B 51,7 43,3 Groupe A P<0.001 Patients à risque

20 Analyse univariée Variables associées au décès à 6 mois p Age Pression artérielle moyenne Ascite Infection bactérienne Créatinine <0.001 leucocytes <0.001 bilirubine <0.001 INR <0.001 Natrémie <0.001 MELD et MELD Na <0.001 CRP à J0 et J15 <0.001 Groupe A de variation de CRP <0.001

21 Modèle multivarié décés à 6 mois HR IC 95% P Age <0.001 MELD <0.001 CRP (groupe A vs B-C)

22 Prédiction de la mortalité à 6 mois AUROC : 0.76

23 Prédiction de la mortalité à 6 mois AUROC : 0.76 vs 0.73 P = 0.008

24 Prédiction de la mortalité à 3 mois AUROC : 0.80 vs 0.77 P = 0.02

25 Conclusion Dans la cirrhose avancée (Child-Pugh>B7), des modèles pronostiques intégrant les variations de la CRP entre J0 et J15 : Prédisent mieux la mortalité à 3 et 6 mois que le MELD seul Pourraient améliorer la sélection des candidats à la greffe hépatique (score de MELD < 30?)