Bon Usage et Place des Statines

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1 Bon Usage et Place des Statines Pascale BENLIAN Endocrinologie - Métabolisme Hôpital Saint-Antoine pascale.benlian@sat.ap-hop-paris.fr

2 1990 Premières Statines Inhibiteurs de la Biosynthèse du Cholestérol HMGCoA N HMG-CoA Réductase C Mévalonate 21 CH Cholestérol Goldstein JL & Brown MS Science 1990;343: HO 10 A 4 C CH3 5 9 B CH Cholestérol 20 D H3 C 26 CH3 27

3 Statines : Inhibiteurs de la Biosynthèse du Cholestérol Une Action Ciblée sur le Cholestérol LDL Récepteurs des LDL Biosynthèse du cholestérol Inhibition Statines HMGCoA Réductase Cholestérol libre Activation ACAT Membranes stéroïdes FOIE Esters de cholestérol 7 α-oh Sels biliaires Biosynthèse des récepteurs

4 990 Statines en Prévention de la Maladie Coronaire Une Accumulation Renouvelée e de Preuves Cliniques 25 4S-P II 20 4S-T LIPID-P % ECM CARE-T LIPID-T HPS-S AFCAPS-T ASCOT-T CARE-P HPS-P ASCOT-P WOSCOPS-T AFCAPS-P WOSCOPS-P I 0,80 0,90 1,10 1,30 1,50 1,70 1,90 2,10 Kastelein JJP. The future of best practice. Atherosclerosis 1999 ; 143 (suppl 1) : S17-S21. MRC/BHF Heart Protection Study.Lancet 2002 ; 360: 7-22 LDL-C en g/l

5 > patients La Rosa JC et al. JAMA 1999;282: Crouse JR III et al. Arch Intern Med 1997;157: Statines : Molécules Anti-Athérogènes % Risque Relatif vènements Coronaires Majeurs ortalité Coronarienne ortalité Cardiovasculaire ortalité Totale ngor VC laudication Intermittente vènements Non Cardiovasculaires

6 Les Données de la Science Le Lien Biologique Lipides - Athérosclérose

7 Lipides et Athéroscl roscléroserose Entièrement dégradables (CO 2 + H 2 O) Non dégradable (acides biliaires) Energie / Signaux (stockage) (consommation) Membranes (réparation cellulaire) Signaux (hormones) (messages intracellulaires)

8 Athérosclérose Initiation 1 Tout facteur d agression d de la paroi artérielle rielle Physique : PA, ischémie locale, lésion l endothéliale liale Chimique Chimique : Radicaux libres, NO, agents oxydants, toxiques, irritants (homocystéine,, complément, ment, AGEP ) Biologique : Micro-organismes organismes (CMV, Chlamydiæ ) afflux local des lipoprotéines 2 Les lipoprotéines ines elles-mêmes Par afflux excessif : ( ( LDL, lipémie post prandiale) Par défaut d de l él évacuation de l intima l artérielle rielle : (HDL inefficaces, Lpa,, défaut d de lipolyse, d endocytosed endocytose,, modification, dégradation )

9 Progression La rétention r intimale des lipoprotéines ines LDL VLDL Résidu HDL Endothélium Matrice extracellulaire Récepteurs des LDL LPL Limitante élastique interne

10 Lipides et Athérosclérose Inflammation intimale en marge de la plaque et rupture de la plaque

11 Statines : Molécules Anti-Athérogènes Une Action Ciblée sur le Développement de la Plaque Jeune ou Instable HMGCoA N HMG-CoA Reductase C Mévalonate Inflammation Activation Cellulaire Dérivés Prénylés Energétique Cycle Cellulaire Squalène Cholestérol Matrice Extracellulaire Goldstein JL & Brown MS Science 1990;343:425

12 Statines : Molécules Anti-Ath Athérogènes Les Preuves Cliniques La Relation Inverse Objectifs de LDL-C Niveau de Risque Cardiovasculaire

13 990 Hypercholestérolémie et LDLC Indices du risque cardiovasculaire Risque Relatif Cholestérol (g/l) (mg/dl) 0,4 0,7 1,0 1,3 1,6 Cholestérol LDL (g/l) 1,9 Etude MRFIT hommes, âgés de 35 à 57 ans ATP-III Chaque du LDL-C de 0,30g/L augmente le risque d environ 30%

14 tatines en Prévention Cardiovasculaire Le Sujet à Haut Risque

15 Hypercholestérolémie rolémie Familiale Risque Cardiovasculaire des HétérozygotesH X Risque Relatif X 3 X 7 X 48 Hommes < 40 ans Femmes < 40 ans LDLC >1,60 g/l APOB LDLR Simon Broome Register Group. Atherosclerosis 1999; 142: Tybjaerg-Hansen A, et al.. N Engl J Med 1998; 338:

16 milde et al., Lancet 2001, 357: Hypercholestérolémie rolémie familiale 0.09 Etude «ASAP» Variation de l l é épaisseur intimale (mm) N= 300 CI BI Simvastatine 40 mg CP BI CI Atorvastatine 80 mg CP Années Effet d un d traitement vigoureux ou standard sur la progression de l él épaisseur intimale carotidienne

17 tatines en Prévention Cardiovasculaire Le Sujet Diabétique

18 CARDS Placebo Diabétiques (Type 2) Atorvastatine 10 mg 4,5 ans ECVM Hommes ou Femmes ans Indemnes de MCV LDL-C 4.14 mmol/l ( 160 mg/dl) TG 6.78 mmol/l ( 600 mg/dl) Colhoun et al. Lancet ;364:

19 CARDS Evènements Cardiovasculaires Majeurs Rsique Cumulé (%) RR = 32% (95% CI 15-45) p= Placebo 189 évts Atorvastatine 134 évts ans Placebo Atorva Colhoun et al. Lancet ;364:

20 tatines en Prévention Cardiovasculaire Le Cumul des Facteurs de Risque

21 HF - Heart Protection Study N= , Femmes et Hommes de 40 à 80 ans Coronariens (55 % sans autre pathologie) Non coronariens Diabète / AVC / AIT / Artérite rite périphérique rique AVC / AIT % non coronariens Artériop riop.. PériphP riphériquerique (carotides/mb inf) % non coronariens Diabète % non coronariens HTA % non coronariens

22 BHF - HPS : Mortalité Totale Lancet 6 juillet 2002; 360:7 14,7 % 12,9 % p=0,0003 9,1 % 7,6 % p<0,0001 Mortalité totale Mortalité vasculaire 5,6 % 5,3 % NS Mortalité d autres causes placebo Simvastatine 40 mg Etude prospective, randomisée, double aveugle vs placebo 5 ans

23 tatines en Prévention Cardiovasculaire Le Sujet Coronarien

24 TNT : Treating to New Targets Coronariens stables, LDLC <1,30 g/l Randomisée Double-aveugle Run-In, 8 semaines Atorvastatine 10 mg Atorvastatine 80 mg LDL: 1,01 g/l Durée : 5 ans LDL: 0,77 g/l Critère Principal : Décès cardiaque, IDM, AI, ou AVC

25 TNT : Treating to New Targets Morbi-Mortalité Cardiovasculaire

26 Bon Usage et Place des Statines Les Statines Sont-Elles Identiques?

27 Les Statines disponibles en France Inhibition Variable de l'hmg-coa Réductase IC 50 (nm) (log) 10 Rosuva 5.4 Atorva 8.2 Ceriva * 10.0 Simva * 11.2 Fluva *** 27.6 Prava *** Sur fragment cloné et purifié de l HMGCoAR humaine McTaggart et al., (2001)

28 Cannon et al.. NEJM 2004; 18 mars PROVE-IT TIMI 22 Taux de cholestérol LDL au cours de l étude 21% Médiane EIQ 0, 95 (0,79-1,13 g/ 0, 62 (0,50-0,79) 0,79) 49% p < 0.001

29 PROVE-IT TIMI 22 Cannon et al.. NEJM 2004; 18 mars Mortalité ou ECVM 26,3% 22,4% 80 mg of Atorvastatin 16% RR (p = 0.005)

30 Pharmacocinétique des Statines osuvastatine, RCP. Atorvastatin Calcium Prescribing Information 2002, Pfizer Inc, NY, NY; Simvastatin Prescribing Information, erck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ; Pravastatin Prescribing Information 2003, Bristol-Meyers Squibb Company, Princeton, J. Rosuvastatine Pravastatine Simvastatine Fluvastatine Atorvastatin ipophilie ystémique 10 % 60 % 20 % 30 % 12 % étabolisme CYP 2C9 / C19 Gluc CYP 3A4 CYP 2C9 étabolites + + CYP 3A4 limination Foie / Rein Foie / Rein Foie Foie Foie emi Vie 20 h 3 h 2 h 1 h 20 h

31 STELLAR Rosuvastatine 10 mg versus autres Statines Rosuvastatine Atorvastatine Simvastatine Pravastatine Mean percentage change in LDL-C from baseline mg 10mg 20mg 40mg 10mg 20mg 40mg 10mg 20mg * * * * * * *p<0.001 vs RSV 10mg 40mg * N=2 431 (> 18 ans, LDL 1,60 et <2,50 g/l), TG <4 g/l) Jones et al. Am J Cardiol 2003;92(2):

32 ANDROMEDA Objectifs européens 2003 du LDL-C (LDL-C < 1 g/l) Résultats à 8 semaines 100 % patients aux objectifs % * 79% 0 Rosuva 10 mg Atorva 10 mg *p<0,001 versus atorva 10 Atherosclerosis 2004

33 Bon Usage et Place des Statines En Pratique Que Faisons Nous?

34 ODYSSEE Observatoire des Dyslipidémies: Situation Et Epidémiologie Etude épidémiologique d observation Objectifs: comparer les résultats de la prise en charge des dyslipidémies en médecine de ville (médecins généralistes et cardiologues) aux objectifs fixés par les recommandations (2000) de l AFSSAPS patients atteints d une dyslipidémie primitive documentée, entre avril et octobre 2001 Ferrières J. Arch Mal Cœur 2004;97:187-93

35 Etude ODYSSEE Total n ( %) Valeur cible LDL (g/l) Taux de succès thérapeutique ucun autre FR (15,7%) < % autre FR 4 511(26,9%) < % autres FR (25%) < % 2 FR (14,1%) < % atients oronariens 3 051(18,2) < % otal (100) 63.3%

36 Bon Usage et Place des Statines La Tolérance des Statines

37 Tolérance Musculaire Dose Dépendante CK >10 LSN (%) Rosuvastatine (10, 20, 40 mg) Atorvastatine (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatine (40, 80 mg) Pravastatine (20, 40 mg) Cerivastatine (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) réduction LDL-C (%) Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K 29

38 Tolérance Hépatique Dose Dépendante 3.0 Rosuvastatine (10, 20, 40 mg) Atorvastatine (10, 20, 40, 80 m Simvastatine (40, 80 mg) Lovastatine (20, 40, 80 mg) Fluvastatine (20, 40, 80 mg) ALAT >3 LSN (%) ugmentation >3 x LSN sur deux mesures Réduction LDL-C (%) Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K 29K

39 Bon Usage et Place des Statines Doit-on réduire le taux de LDL-C Chez le Sujet à Haut Risque? OUI (Lower is Better) AFFSAPS 2005

40 Les Facteurs de Risque Cardiovasculaire Du Patient Dyslipidémique Facteurs de Risque à prendre en compte Age : Homme > 50 ans, Femme >60 ans Antécédent Familial de Maladie Cardiovasculaire Précoce Infarctus du Myocarde ou Mort Subite chez un parent au premier degré H <55 ans, F <65 ans Tabagisme actif ou arrêt <3 ans. Hypertension Artérielle permanente traitée ou non Diabète de Type 2 traité ou non Cholestérol HDL bas < 0,40 g/l H et F. Facteur Protecteur (-1 FR) Cholestérol HDL 0,60 g/l

41 Le Bilan Lipidique (EAL) 1 ) Les Conditions de Prélèvements En dehors d un épisode infectieux ou inflammatoire aigu Après un Jeûne Strict de 12 h (+++) Sur Tubes Secs : Analyses sur sérum Le bilan sera répété 1 à 2 fois, à 1 mois d intervalle 2 ) Les Paramètres Clair, Opalescent,Trouble, Lactescent Aspect du Sérum Cholestérol Total + Triglycérides Cholestérol HDL Calcul du Cholestérol LDL Formule de Friedewald LDL g/l = CT HDL TG/5 (g/l) Si TG < 4g/L

42 Objectifs Thérapeutiques de la Prévention (AFSSAPS 2005) Concentrations Cibles de cholestérol LDL en Fonction du Nombre de Facteurs de Risque Cardiovasculaires

43 Management Pratique et Efficace des Hyperlipidémies Athérogènes Toujours Débuter par les Mesures Hygiéno-Diététiques 3 mois

44 Recommandations AFSSAPS 2005 Surveillance des TT par Statines Le risque musculaire est dose-dépendant. Certaines associations médicamenteuses augmentent le risque musculaire. Un dosage des CPK doit être effectué avant traitement dans les situations à risque. Le dosage des CPK nécessite : d être pratiqué plus de 2 jours après un effort musculaire d être systématiquement recontrôlé dans les 5 à 7 jours si augmenté. Tout symptôme musculaire inexpliqué apparaissant sous traitement doit faire pratiquer un dosage des CPK.

45 Bon Usage et Place des Statines En Pratique Compter les Facteurs de Risque Niveau de Risque Evaluer le Taux de LDL-C Objectif de TT Evaluer l Objectif >3 mois Surveiller la Tolérance