Comparaison du modèle "sain-malade-mort" et du modèle de Cox pour données censurées par intervalle : simulations et application à la démence

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1 Comparaison du modèle "sain-malade-mort" et du modèle de Cox pour données censurées par intervalle : simulations et application à la démence Karen Leffondré 1,2,3 en collaboration avec : Pierre Joly 1,2 et Célia Touraine 1,2 1. ISPED, Université Victor Segalen Bordeaux 2 2. Équipe biostatistique, INSERM U Centre de recherche du centre hospitalier de l université de Montréal 1

2 Plan Contexte / problématique / modèles Objectifs Simulations Application à la démence (Paquid) 2

3 Contexte Données longitudinales où les sujets sont suivis de manière intermittente Ex : Cohorte PAQUID (1988 visites de suivi à 1, 3, 5, 8, 10, 13, 15, 20 ans) Objectif : estimer l impact de certains facteurs sur le risque de développer une maladie : Ex : impact de l HTA sur la démence 3

4 Contexte Modèle d analyse classique : modèle semiparamétrique de Cox où événement d intérêt : maladie (démence) temps de base t : délai écoulé depuis le début du suivi, ou âge (troncature à gauche si entrée décalée) variables explicatives Z : HTA, sexe, 0 ( t, z) ( t) e 0 ' z fonction de risque instantané de base non spécifiée 4

5 Problèmes Problème 1 : Censure par intervalle Problème 2 : Compétition avec décès 5

6 Problème 1 Le temps d événement (début de la maladie) n est pas connu de manière exacte. Seule information disponible : le début de la maladie a eu lieu entre la dernière visite où le sujet était sain, et la visite de diagnostic (de démence). Le délai (ou l âge) de survenue de la maladie est donc censuré par intervalle. 6

7 Problème 1 Censure par intervalle V1 V2 V3 V4 V5 V6 sain sain sain sain dément dément début démence? 7

8 Problème 1 Modèles de régression pour données censurées par intervalle Modèle semi-paramétrique (modèle de Cox) : la vraisemblance partielle ne peut plus être utilisée pour estimer les paramètres de régression Procédures standards (SAS PROC PHREG et R coxph) ne peuvent plus être utilisées d autres méthodes existent (ex : vraisemblance pénalisée, Joly et al. Biometrics 1998) Compliquées et procédures non disponibles dans les logiciels courants (Phmpl, ISPED) Modèles paramétriques Ex: modèle de Weibull 1 0 ( t) t,, 0 Estimation «simple» car on peut écrire la vraisemblance complète Procédure implémentée dans les logiciels (paramétrisation «AFT») SAS PROC LIFEREG Censure par intervalle mais pas troncature à gauche R survreg Inconvénient : hypothèse forte sur la distribution des temps de survie. Dans la pratique : on impute la date de survenue de la maladie au milieu de l intervalle, et on utilise le modèle de Cox classique 8

9 Problème 1 Imputation par le milieu de l intervalle V1 V2 V3 V4 V5 V6 sain sain sain sain dément dément début démence? Modèle avec censure par intervalle Modèle imputant par le milieu de l intervalle Estimation biaisée des risques relatifs (RR) si intervalles longs (Law et al., Statistics in Medicine 1992) + sous-estimation de leur variance (Kim, JRSSB 2003) 9

10 Problème 2 Les sujets peuvent mourir au cours du suivi nombre important dans les cohortes de personnes âgées sur les 3777 sujets inclus dans Paquid, 2330 sont décédés au cours du suivi La date de décès est généralement connue, mais si sujet sain à dernière visite avant décès : statut maladenon malade inconnu entre cette dernière visite et décès sur les 2330 sujets décédés, 1903 étaient «sains» à leur dernière visite sur les 1903 sujets «sains» (incluant 542 sujets sans visite de suivi), le délai [dernière visite décès] varie entre [1 jour - 17 ans], avec délai médian de 2 ans. une partie de ces sujets a pu développer la démence sans qu on le sache comment traiter ces sujets? A quel temps faut-il les censurer si on utilise un modèle de Cox classique? 10

11 Problème 2 Deux options : censure au temps du décès ou à la dernière visite? V1 V2 V3 V4 V5 V6 sain sain sain sain décès démence??? Option 1 : censure au décès Option 2 : censure à la dernière visite 11

12 Problème 2 Option 1 : censure au temps de décès Suppose qu aucun sujet n a développé la démence avant de décéder (hypothèse forte) Si pas le cas : Sous-estimation de l incidence de la démence Sous-estimation de l effet des expositions? On inclut dans les ensembles à risque des sujets qui ne sont plus à risque car ils ont déjà développé la maladie. Si exposition augmente risque de démence, exposition possiblement surreprésentée dans ces ensembles à risque sous-estimation de l effet des expositions 12

13 Problème 2 Option 2 : censure à la date de dernière visite : Ignore le fait que les sujets décèdent après cette dernière visite : traite les sujets décédés comme des perdus de vue «classiques». Si risque de maladie risque de décès indépendants estimation avec méthodes survie classiques ok Problème : souvent pas le cas! mortalité déments > mortalité non déments (Joly et al., Biostatistics 2002) ignorer le décès et la possibilité de passer par l état dément avant : sous-estimation de l incidence de la démence (Joly et al., Biostatistics 2002) biais d estimation des paramètres de régression??? 13

14 Modèle «proposé» Modèle «sain-malade-mort» ( illness-death) pour données censurées par intervalle Sain (état 0) 01 Malade (démence) (état 1) 02 Mort (état 2) ( t, z) ( t, z) ( t, z) 01,0 02,0 12,0 ( t) e ( t) e ( t) e ' z ' z ' z Estimation des : semi-paramétrique : vraisemblance pénalisée (Joly et al, Biostatistics 2002) paramétrique (Weibull) (pas de logiciel encore disponible. Fonction R mstate ne traite pas censure par intervalle) 14

15 Modèle illness-death - Paquid Intensités de transition estimées démence décès sain décès sain démence Joly et al, Biostatistics

16 Modèle illness-death versus modèle de survie à 2 états - Paquid sain démence (illness-death) sain démence (2 états, c.p.i) Joly et al, Biostatistics

17 Objectifs Comparer estimations des paramètres de régression (ou RR) obtenus avec : Modèle de Cox classique (deux états : sain et malade) : Imputant le temps survenu de la maladie au milieu de l intervalle entre les deux visites sain-malade, et Censurant les sujets décédés et encore sains à la dernière visite, à cette dernière visite Modèle illness-death considérant la censure par intervalle : Estimation semi-paramétrique par vraisemblance pénalisée, ou Estimation paramétrique (Weibull) Comparaison par simulations et application aux données de Paquid 17

18 Simulations - Schéma Générer âge d entrée (uniforme) : T = U Générer âges de visite (uniforme) : Cas 1 : aucune visite manquée (visite tous les deux ans et demi en moyenne) : V j+1 = V j U, avec V 1 = T Cas 2 : 30% de visites manquées pour chaque sujet : V j+1 = V j U, avec V 1 = T Cas 3 : visite de diagnostic de démence manquée pour environ 30% des déments Générer exposition binaire Z : Proba(Z = 1) = (0.05 ; 0.4) Fixer effet exposition sur chaque intensité de transition : Générer âge de démence (Weibull) : y 01 âge de décès sans démence (Weibull) : y 02 âge de censure (uniforme) : C = T U Détermination de min(y 01, y 02, c) Scenario RR 01 RR 02 RR Détermination des âge de visites [V j,v j+1 ] telles que min(y 01, y 02, c) [V j,v j+1 ] 18

19 Simulations Schéma Affectation des bornes de l intervalle de censure (t 1, t 2 ), du temps de décès (t 3 ) Si c = min(y 01, y 02, c) : censuré dans [V j,v j+1 ] avant de devenir dément ou décédé «non dément» (censuré en t 1 = t 2 = V i ) et «non décédé» (censuré en t 3 = c) Si y 02 = min(y 01, y 02, c) : décédé dans [V j,v j+1 ] avant de devenir dément ou censuré «non dément» (censuré en t 1 = t 2 = V i ) et «décédé» (en t 3 = y 02 ) Si y 01 = min(y 01, y 02, c) : dément dans [V j,v j+1 ] diagnostic démence en V j+1 si ne décède pas ou n est pas censuré entre y 01 et V i+1! générer âge de décès avec démence (Weibull) y 12 tel que y 12 > y 01 si y 12 = min(y 12, c) alors «décédé» (en t 3 = y 12 ) Si y 12 < V j+1 : démence non diagnostiquée avant de décéder «non dément» (censuré en t 1 = t 2 = V i ) et «décédé» (en t 3 = y 02 ) Si y 12 V j+1 : démence diagnostiquée avant de décéder «dément» (entre t 1 = V i et t 2 = V i+1 ) et «décédé» (en t 3 = y 02 ) si c = min(y 12, c) alors «non décédé» Si c < V j+1 : démence non diagnostiquée avant d être censuré «non dément» (censuré en t 1 = t 2 = V i ) et «non décédé» (censuré en t 3 = c) Si c V j+1 : démence diagnostiquée avant d être censuré «dément» (entre t 1 = V i et t 2 = V i+1 ) et «non décédé» (censuré en t 3 = c) 19

20 Simulations Schéma Intensités de transition de base (Weibull) utilisées pour générer y 01, y 02, y 12 ) 01 t) ( 01,0 t,0 ( 12 t),0 ( démence décès 02 t),0 ( sain décès 01 t),0 ( 01 t),0 ( sain démence 20

21 Simulations Schéma n = 3000 Modèles d analyse : Modèle de Cox classique (2 états, ignorant décès) imputant milieu intervalle pour temps de démence (t 1 +t 2 )/2 Modèle Weibull classique (2 états, ignorant décès) imputant milieu intervalle pour temps de démence (t 1 +t 2 )/2 Modèle Weibull classique (2 états, ignorant décès) avec censure par intervalle (c.p.i) Modèle illness-death (ID) paramétrique (Weibull) avec censure par intervalle (c.p.i) Modèle illness-death (ID) semi-paramétrique (vraisemblance pénalisée) avec censure par intervalle (c.p.i) 500 répétitions pour chaque scénario 21

22 Simulations - Résultats (expo fréquente) Risque relatif RR 01 RR 02 RR 12 Visites manquées Modèle RR estimé Biais relatif (%) EQM ( 10-3 ) Proba couv (%) Non Cox Weibull Weibull c.p.i Weibull ID c.p.i Semi-para ID c.p.i Oui Cox Weibull Weibull c.p.i Weibull ID c.p.i Semi-para ID c.p.i

23 Simulations - Résultats (expo fréquente, pas de visites manquées) Risque relatif Modèle RR RR estimé 01 RR 02 RR 12 Biais relatif (%) EQM ( 10-3 ) Proba couv (%) Cox Semi-para ID c.p.i Cox Semi-para ID c.p.i Cox Semi-para ID c.p.i Cox Weibull ID c.p.i

24 Simulations - Conclusion Tenir compte de la censure par intervalle ne suffit pas, il faut tenir compte du décès si : Le risque de décéder diffère chez les malades et non malades, et que Le facteur étudié est associé au décès. 24

25 Application Paquid 3,664 sujets âgés de 65 ans ou plus et non déments à l inclusion (1988), ayant au moins une visite de suivi ou un renseignement sur le décès. Suivi à 1, 3, 5, 8, 10, 13, et 15 ans. Durant le suivi à 15 ans : 661 (18%) sujets diagnostiqués déments 2,330 (63%) sujets décédés. 25

26 Application Paquid Sain (état 0) n = 3664? Dément (état 1) n = 661 ou +? n = 1903 ou? n = 427 ou +? Mort (état 2) n =

27 Application Paquid Facteurs étudiés dans cette application : Éducation (certificat d études primaires CEP) Antécédents d accident vasculaire cérébral à l inclusion (antcd AVC) 27

28 Application Paquid - Données Caractéristiques Dément (n = 211) Hommes (n = 1540) Non-dément (n = 1329) Dément (n = 450) Femmes (n = 2124) Non-dément (n = 1674) Age d entrée 74.8 (5.7) 74.6 (6.5) 77.0 (6.3) 75.4 (7.2) Age de démence 83.6 (5.8) (5.9) - Décédé (%) Age de décès 86.0 (5.8) 83.1 (6.8) 89.3 (5.9) 85.9 (6.9) CEP (%) Antcd AVC (%)

29 Application Paquid - Résultats Hommes Femmes RR 95%CI p-value RR 95%CI p-value CEP (oui / non) Cox ;0.65 < ,0.73 < ID ; ,0.76 < Antcd AVC (oui / non) Cox Pas CEP , ,2.58 < CEP , ID Pas CEP , , CEP ,

30 Conclusion Simulations : Tenir compte de la censure par intervalle ne suffit pas, il faut tenir compte du décès si : Le risque de décéder diffère chez les malades et non malades, et que Le facteur étudié est associé au décès. Application à différents facteurs agissant différemment sur maladie et mortalité : «work in progress»! 30

31 Pour en savoir plus Third IBS Chanel Network Conference, avril 2011 Short course in multi-state models from interval-censored data (A. Alioum et D. Commenges) Package R pour modèles multi-états avec censure par intervalle En développement 31