Challenges industriels du développement d un vaccin en cas de pandémie grippale

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1 Challenges industriels du développement d un vaccin en cas de pandémie grippale 3 ème Journée Life Sciences du LES France Hélène Santacruz 3 Fevrier 2009

2 Challenges industriels du développement d un vaccin en cas de pandémie grippale 1. Pandémie grippale et grippe saisonnière: un virus d origine aviaire à haut potentiel d évolution 2. Les questions du développement d un vaccin en cas de pandémie grippale 3. Les réponses : La production de Vaccins un acteur majeur au sein d une action internationale concertée de santé publique Vaccins grippaux saisonniers une production optimisée utilisée pour les vaccins pandémiques prototypes Vaccin prototype les résultats en cours 4. Conclusion

3 Pandémie grippale et grippe saisonnière: un virus d origine aviaire à haut potentiel d évolution Epidémies et pandémie de grippes décrites depuis l antiquité causées par le virus Influenza (type A essentiellement), virus d origine aviaire. HA (de H1 à 16) et NA (N1 à 9) = protéines d enveloppe reconnues par système immunitaire induction d anticorps protecteurs antigènes vaccinaux Pandémies grippales du 20 eme siècle causées par des réassortants (car génome fragmenté) émergence de nouveaux virus avec un type de HA inconnu pour les populations humaines (=immunitairement naïves) Grippe espagnole de 1918 à virus H1N1: hécatombe de 40 millions de morts Grippe Asiatique de 1957, à virus H2N2 : 2 millions de morts Grippe de Hong Kong en 1968 à virus H3N2: 1 millions de morts

4 Pandémie grippale et grippe saisonnière: un virus d origine aviaire à haut potentiel d évolution Grippe saisonnière (ou interpandémique) Due aux variants annuels (issus des reassortants pandémiques ayant évolués en permanence au cours de leurs transmission dans des populations humaines par mécanismes de variation immunogénique) Vaccin saisonnier doit contenir: les virus variants de type (H1N1)* et (H3N2)* qui émergent à chaque saison (H2N2 ne circule plus depuis les année 90) + souche B (non pandémique mais également avec variant annuels) Rôle essentiel de l OMS pour que le vaccin saisonnier puisse contenir les souches adaptées aux variants Réseaux épidémiologiques de surveillance Centres de référence internationaux : identifient et isolent les souches variantes annuelles

5 Les questions du développement d un vaccin en cas de pandémie grippale (1): Un enjeu majeur de santé publique: éviter des millions de morts Devra se résoudre dans un contexte de mondialisation croissante très contraignant : impératif d anticiper précisément les actions à mener Nécessite une surveillance active des zoonoses à virus aviaires Virus pandémiques émergent à partir de zoonoses aviaires: depuis les années 90 augmentation préoccupante des épizooties à virus de type H5 et H7 (devenues endémiques en asie) en particulier depuis 2003 une gigantesque épizootie à virus H5N1 ravage les élevages de volailles d Asie (nouveau virus H5N1 aviaire avec mutation du site de clivage de la HA) Mais futur candidat pandémique reste inconnu: Probablement un variant de souche H5N1 (mais peut être aussi H5NX, H7NX, H9nX ou H2NX)

6 Les questions du développement d un vaccin en cas de pandémie grippale (2): Identifier l émergence de ce virus parmi la population humaine 1997 premier cas de contamination humaine à virus H5N1. Pas de cas de contamination interhumaine En 2003 : 4 cas Humains mais dès 2004: 46 cas alerte de risque pandémique déclarée par l OMS en 2004 Depuis 2003: 387 cas cumulés dont 245 mortels Fabriquer le maximum de doses afin d être capable de vacciner le maximum d individus ( idéalement toute la population mondiale) Optimiser dose efficace Définir nombre de doses nécessaires : probablement 2 ( puisque pas d immunité préexistante contre ces types de HA) Tout cela dans un temps minimal délais de production incompressible de 4-6 mois Avec sécurité maximale: Sécurité du vaccin lui même Sécurisation des approvisionnements nécessaires à la production

7 Les réponses : la production de Vaccins un acteur majeur au sein d une action internationale concertée de santé publique Depuis 2004 : mise en place à l initiative de l OMS de Plans de lutte contre un pandémie grippale nationaux et internationaux 6 degrés d alerte du risque pandémique Depuis 2004 pandémie de niveau 3 = circulation active de virus aviaire hautement pathogène chez l animal avec peu ou rare de transmission à l homme et pas de transmission interhumaine Description détaillée des différentes actions à mener et rôle et définitions par anticipation des responsabilité des différents acteurs Rôle des producteurs de vaccins Groupements des industriels du vaccin ( IVS de l IFPMA) En coordination avec OMS En coordination avec autorités de santé réglementaires En collaboration avec les différents gouvernements = un acteur au sein d une action de santé publique concertée à différents niveaux nationaux et internationaux et coordonnée par l OMS Choix concerté de développer des vaccins prototypes à l initiatives de l OMS en accord avec le groupement des industriels des vaccins et financements des gouvernements objectifs: tests de productions pilotes en conditions «réelles» pour réduction des délais et constitution de stock piles

8 Les réponses :Vaccins grippaux saisonniers une production optimisée utilisée pour les vaccins pandémiques prototypes Vaccins inactivés : Résultent d optimisations successives visant à limiter la réactogenicité tout en conservant le maximum d efficacité production virale sur œufs embryonnés :potentiellement limitant : approvisionnement à sécuriser Vaccins Trivalent Inactivé purifié splité (TIVs) [depuis 1968] Produits bis-annuellement ( une campagne pour chaque hémisphère) à partir de souches isolées par l OMS et production de réassortant avec HA et NA de souche annuelle /souche PR8 optimisée pour la culture sur œuf Dose efficace standardisée de 3x15 µg [H1N1, H3N2 et B] 45 µg de HA injectés en une dose ( immunité préexistante) Contrôle qualité et efficacité selon standards imposée agences réglementaires ( dont un essai clinique et utilisation test d hemagglutination) Process total de 6 mois entre réception de souches OMS et mise à disposition pour la campagne de vaccination. Capacités de production mondiale en 2007: 400 millions de doses

9 Les réponses: Vaccin prototype les résultats en cours Vaccins prototypes à H5N1 ont permis de mettre en évidence: Reassortants classiques non cultivables sur embryon de poulet (virus létal pour les cellules aviaires suite à mutation dans le site de clivage de la HA) technique de Reverse Génétique pour construction des souches vaccinales avec HA du virus H5N1 mais sans mutation au site de clivage et squelette souche PR8. Etude efficacité sur la base des critères standardisée pour la grippe saisonnière (pas de challenge possible) Premiers essais cliniques encourageants : vaccin efficace mais dose de HA efficace très supérieure au 15 µg de la grippe saisonnière et nécessité de deux doses Ajout d adjuvants dans les formulations vaccinales (sel d aluminium ou nouvelles émulsions «huile dans l eau» : dose efficace peut être réduite à 7 µg et jusqu à 1,9 µg En parallèle anticipation des dossiers réglementaires (sur base des données des vaccins prototypes) en accord avec les autorités de santé internationales

10 Les réponses: Vaccin prototype les résultats en cours Problématique des capacités industrielles: 2007: 400 M de doses à 45 µg ( 400x3/2)= 600 M de vaccins Population mondiale 6, 7 B d individus Formules adjuvée 7 µg 2009 : ( 500M x1,5) x2 = 1,5 B de vaccins Augmentation des capacités industrielles : projection de 4,5 B en 2012 Dernier résultats cliniques 2008: capacité de protection entre différents variants H5N1 et pour une durée de plusieurs années confirme hypothèse pré-immunité potentielle et confirme intérêt des stock piles de vaccins prototype

11 Conclusion Pour répondre efficacement au challenge du development d un vaccin contre une pandémie grippale, il sera indispensable pour les industriels du vaccin : De continuer à travailler en étroite collaboration avec les autorités de santé internationales De capitaliser au mieux sur l expérience acquise et les capacités industrielles existantes pour la grippe saisonnière. d investir dans la recherche et le développement pour résoudre à moyen terme la problématique de la dose minimum efficace, avec l optimisation des formules adjuvées à plus long terme avec une nouvelle génération de vaccins sur cellules, ou de vaccins grippaux universels Un effort international concerté inégalé pour des résultats encourageants La question des capacités industrielles restent centrale Des efforts de recherche indispensables pour de nouveaux vaccins Des questions restent en suspens: accessibilités au vaccin des pays en voie de Développement en cas de pandémie?

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13 Pandémie grippale et grippe saisonnière: un virus d origine aviaire à haut potentiel d évolution (1) Virus enveloppé à ARN à polarité négative de la famille des Orthomyxoviridae, genre Influenza. Identifié dans les années 30, d origine aviaire et capable au cours hasard de son évolution d infecter l homme Trois sous types A, B et C et type A seul responsable de pandémies Génome fragmenté (8 segments) permet si co-infection cellule hôte par deux virus grippaux différents émergence de virus réassortants = mécanisme de réassortiment (ex H1N3 + H2N2 H2N3) Erreur de copie de la polymérase = émergence aléatoire de nouveaux variants antigéniques: H1 H1* Enveloppe lipidique portant deux protéines majeures (spicules) du virus : l hémagglutinine (ou HA) et la neuraminidase (ou NA) HA (de H1 à 16) et NA (N1 à 9) = protéines reconnues par système immunitaire= induction d anticorps protecteurs = antigènes vaccinaux.

14 Difficultés spécifiques pour le development d un vaccin contre un pandémie grippale Il est donc essentiel de d être capable d identifier la souche émergente chez l Homme et préparer la souche vaccinale: Isoler ce virus Utiliser cette souche virale pour fabriquer des souches vaccinales cultivables sur œufs Réduire la dose vaccinale au minimum pour fabriquer le plus de doses possible, afin d être capable de vacciner le maximum d individus et tout cela dans un temps minimum. Cela ne peut être fait que grâce à : Actions internationales concertées: Réseaux OMS et réseau nationaux pour remonter l information du terrain et réagir rapidement pour détecter nouveaux virus à potentiel pandémique Centre internationaux OMS Pour isoler souche responsable Pour produire le réassortant PR8 cultivable sur œuf et qui sera fourni aux industriels du vaccin