LES INFECTIONS FONGIQUES

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1 LES INFECTIONS FONGIQUES MYCOSES SUPERFICIELLES : Epiderme : intertrigo (2), herpes circiné, eczéma marginé de Hebra, pityriasis versicolor Phanères : onychomycoses et périonyxis teignes, favus Muqueuses : candidoses Pas de signes généraux Candida sp ; Trichosporon ; Malassezia furfur ; Dermatophytes : Microsporum sp, Trichophyton sp MYCOSES SYSTEMIQUES : = Infections opportunistes Candida sp, Aspergillus sp, Cryptococcus neoformans, Histoplasma duboisii

2 Candida sp C. albicans C. glabrata C. tropicalis C. pseudotropicalis C. krusei C. parapsilosis C. guillermondii Saprophytes de l homme (T.D. + voies génitales) Infection exogène (Nné, sexuelle, ) Infection endogène +++ : Facteurs locaux : - macération, effraction, corps étranger Facteurs généraux : - Idépressions (agranulocytose), diabète, grossesse, CO, ATB, TIV

3 AMPHOTERICINE B (Macrolide polyénique, Streptomyces nodosus) MECANISME D ACTION Liaison aux stérols membranaires (Ergostérol) lyse cellulaire Toxicité : taux sérique dépendant (Monomère et Oligomère autoassociés solubles) MECANISME DE RESISTANCE Altération d un stérol membranaire SPECTRE Candida Aspergillus Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatun SYNERGIE 5 Flucytosine

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5 AMPHOTERICINE B (Macrolide polyénique, Streptomyces nodosus) MECANISME D ACTION Liaison aux stérols membranaires (Ergostérol) lyse cellulaire Toxicité : taux sérique dépendant (Monomère et Oligomère autoassociés solubles) MECANISME DE RESISTANCE Altération d un stérol membranaire SPECTRE Candida Aspergillus Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatun SYNERGIE 5 Flucytosine

6 PHARMACOCINETIQUE Absorption orale inférieure à 5 % Diffusion faible au niveau méningé (30 à 50 fois inférieure aux taux sériques) Passage de la barrière placentaire TOXICITE Intolérance après injection intraveineuse : frissons, fièvre, rash, dermatite allergique, troubles digestifs, céphalées, malaise général, effets neuro-sensoriels, thrombophlébite, collapsus cardiovasculaire, voire arrêt cardiaque Réaction d anaphylaxie NEPHROTOXICITE (lésion tubule distale)

7 UTILISATION CLINIQUE 1) Perfusion intraveineuse, dose d entretien 0,7 mg/kg/j. Perfusion sur trois à quatre heures. Début du traitement J1, dose test de 1mg Prévenir les manifestations d intolérance (polaramine, corticoides, paracétamol). Ne jamais dépasser une dose unitaire de 1mg/kg/j. Ne pas dépasser une dose cumulée de 3 g 2) Voie orale : 3) Autres voies : Voie intrapéritonéale, intra-articulaire, intrapleurale Voie intrathécale possible (cryptococcose) : 0,5-1 mg /4 j. FORMULATION ALTERNATIVE Vectorisation de l Amphotéricine B (Ambisome, Abelcet ; Amphocil)

8 FLUCYTOSINE La 5. Flucytosine est transformée en 5 Fluoro-uracile qui inhibe la synthèse d ADN SPECTRE Cryptococcus neoformans Efficacité inconstante sur les Candida (albicans O.K.) Histoplasmose PHARMACOCINETIQUE Biodisponibilité orale excellente Diffusion tissulaire bonne à l ensemble des tissus Elimination urinaire quasi exclusive sans métabolisation Action synergique avec l Amphotéricine B et avec les imidazolés sur Candida

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10 FLUCYTOSINE La 5. Flucytosine est transformée en 5 Fluoro-uracile qui inhibe la synthèse d ADN SPECTRE Cryptococcus neoformans Efficacité inconstante sur les Candida (albicans O.K.) Histoplasmose PHARMACOCINETIQUE Biodisponibilité orale excellente Diffusion tissulaire bonne à l ensemble des tissus Elimination urinaire quasi exclusive sans métabolisation Action synergique avec l Amphotéricine B et avec les imidazolés sur Candida

11 AZOLES Inhibition de l action du cytochrome P450 du champignon. + Inhibition du cytochrome P450 humain

12 Mécanisme d action des azolés Voie de synthèse se de l Ergosterol : là où plusieurs antifongiques agissent 24-Methylenedihydrolanosterol Squalene Fluconazole Itraconazole Voriconazole Obtusifoliol 14-Methylfecosterol Terbinafine Lanosterol qualene-2,3 2,3-epoxide Fluconazole Itraconazole Voriconazole Ergosterol 4,14-Dimethylzymosterol Zymosterol

13 FLUCONAZOLE SPECTRE D ACTION : Champignon lévuliforme (candida toutes espèces, sauf Candida krusei), Cryptocoque Histoplasma PHARMACOCINETIQUE : Biodisponibilité orale excellente Demi-vie prolongée (20 à 30 /h) une prise par jour Bonne diffusion : surtout dans le LCR Elimination urinaire prépondérante : 90 % (80 % sous forme de composé initial) UTILISATION CLINIQUE : Candidose oropharyngée notamment chez le patien immunodéprimé Candidose systémique Cryptococcose neuroméningée

14 ITRACONAZOLE SPECTRE : Candida, Cryptocoque, Histoplasmose, Aspergillus, PHARMACOCINETIQUE : Absoption digestive variable (interaction aliment, médicament) Demi-vie : 20 h Diffusion au niveau des tissus pulmonaires, Pas de diffusion au niveau du L.C.R. INDICATIONS : Aspergillose,

15 VORICONAZOLE Vfend

16 SPECTRE LARGE Activité antifongique in vitro et validée en clinique par des études d efficacité Aspergillus spp. Candida spp. A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans C. albicans C. dubliniensis, C. glabrata, C. inconspicua, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et C. guillermondii Fusarium spp. Scedosporium spp. S. apiospermum, S. prolificans

17 Troubles visuels fréquents chez les patients traités par voriconazole VFEND (n=194) Troubles visuels 45 % 4 % Amphotéricine B (n=185) - perception visuelle soit altérée soit renforcée, vision trouble, changements de la perception des couleurs ou photophobie - troubles visuels légers à modérés transitoires et totalement réversibles p<0,001

18 Indications Traitement des aspergilloses invasives Traitement d infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. et Fusarium spp. Administration en première intention aux patients immunodéprimés, atteints d infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital

19 POSACONAZOLE Noxafil R (traitement oral)

20 NOXAFIL est indiqué dans le traitement des infections fongiques invasives réfractaires suivantes chez l adulte (1) ** : Aspergillose invasive Fusariose Traitement des candidoses oropharyngées, en traitement de première intention chez les patients avec une pathologie sévère Prophylaxie des infections fongiques invasives chez : Chimiothérapie d induction et de consolidation pour une LAM ou un syndrome myélodysplasique Les patients receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétique

21 TERBINAFINE Action sur la scalène époxidase microsomale du champignon. Action par accumulation de scalène (toxique) ACTIVITE FONGICIDE : Dermatophyte PRESENTATION : Forme orale et topique DOSE JOURNALIERE : 250 mg /j Forte liaison aux protéines plasmatiques Elimination urinaire sous forme inactive après métabolisation hépatique EFFETS SECONDAIRES : Nausées, vomissements

22 Mécanisme d action de la terbinafine Voie de synthèse se de l Ergosterol : là où plusieurs antifongiques agissent 24-Methylenedihydrolanosterol Squalene Fluconazole Itraconazole Voriconazole Obtusifoliol 14-Methylfecosterol Terbinafine Lanosterol qualene-2,3 2,3-epoxide Fluconazole Itraconazole Voriconazole Ergosterol 4,14-Dimethylzymosterol Zymosterol

23 TERBINAFINE Action sur la scalène époxidase microsomale du champignon. Action par accumulation de scalène (toxique) ACTIVITE FONGICIDE : Dermatophyte PRESENTATION : Forme orale et topique DOSE JOURNALIERE : 250 mg /j Forte liaison aux protéines plasmatiques Elimination urinaire sous forme inactive après métabolisation hépatique EFFETS SECONDAIRES : Nausées, vomissements

24 CASPOFUNGINE Cancidas R

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26 Spectre d'activité de la caspofungine Activité in vitro sur les Aspergillus sur le genre Candida

27 Cancidas R : Posologie et modalités d administration Jour 1 70 mg/jour Au-delà du Jour 1 50 mg/jour* Perfusion d une durée d une heure Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire Chez les patients insuffisants rénaux Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère Chez le sujet âgé