PCOS, FAUT IL PASSER DIRECTEMENT EN FIV? SAMERE 2 et 3 décembre 2016

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1 PCOS, FAUT IL PASSER DIRECTEMENT EN FIV? Dr. C. Hadj Slimane Mirali Centre MAKHZAN EL ASSRAR SAMERE 2 et 3 décembre 2016

2 Le polycystic ovary syndrome est caractérisé par : (PCOS) Dysfonction de l ovulation (0ligo-ménorrhée, aménorrhée) Hyper androgénie Aspect poly kystique morphologiquement (écho) (Taylor et al 1997, Rotterdam groupe2003, Aziza et al 2006)

3 Causes? Encore non élucidées; Génétiques: Biosynthèse des stéroïdes, enzymes Récepteurs androgéniques Récepteurs à insuline Associées; Histoire familiale de DNID Resistance à l insuline Obésité

4 Il affecte 6,5% - 10% des femmes en âge de procréer La cause la plus fréquente d infertilité ovulatoire (Knochenhauer et al 1998, Asunion et al 2000) 40% des femmes infertiles (Teede et al 2010) 90 a 95% des patientes qui présentent un problème d anovulation et qui visitent les centres de AMP présentent un PCOS (Sirmans and Pate 2013)

5 Malgré la forte prévalence le TRT et prise en charge; de ++++ controverses Le Clomid: (Thessaloniki;2008) longtemps TRT de première intention Le Letrozole: impose actuellement sa supériorité (Etude PPCOSII Legro et al 2014 a,b)

6 N Engl J Med Jul 10; 371(2): doi:: /NEJMoa Outcome C C Group Letrozole Group Absolute Rate Ratio in (N = 376) (N = 374) between Groups Letrozole Group P.Value (95%CI) (95% CI) Primary outcome Live birth no. (%) 72 (19.1) 103 (27.5) 8.4 (2.4 to 14.4) 1.44 (1.10 to 1.87) Singleton live birth no./total no. (%) 67/72 (93.1) 99/103 (96.1) 3.1 ( 3.9 to 10.0) 1.03 (0.96 to 1.11) 0.49 Twin live birth- no/total no.(%) 5/72 (6.9) 4/103 (3.9) 3.0 ( 10.0 to 3.9) 0.56 (0.16 to 2.01) 0.49 Birth weight No. of infants Mean weight g ± ± ( to 210.4) 0.83 Sex ratio at birth (boys:girls) 0.88 (36:41) 0.65 (42:65) 0.74 (0,41 to 1.33) Duration of pregnancy No. of women Mean duration wk 38.0± ± ( 0.6 to 1.4) 0.59 Secondary outcomes Pregnancy Conception no. of women (%) 103 (27.4) 154 (41.2) 13.8 (7.1 to 20.5) 1.50 (1.23 to 1.84) <0.001 Pregnancy no. of women (%) 81 (21.5) 117 (31.3) 9.7 (3.5 to 16.0) 1.45 (1.14 to 1.85) Twin pregnancy no. of women/total no. of pregnancies (%) 6/81 (7.4) 4/117 (3.4) 4.0 ( 10.6 to 2.6) 0.46 (0.13 to 1.58) 0.32 Time to pregnancy No. of women Mean time days 85.9± ± ( 8.0 to 17.0) 0.27 Pregnancy loss Pregnancy loss among women who conceived no./total no. (%) 30/103 (29.1) 49/154 (31.8) 2.7 ( 8.7 to 14.1) 1.09 (0.75 to 1.60) 0.65 Loss in first trimester no./total no. 29/103 (28.2) 45/154 (29.2) 1.1 ( 10.2 to 12.3) 1.04 (0.70 to 1.54) 0.85 (%) Ovulation Women who ovulated no. (%) 288 (76.6) 331 (88.5) 11.9 (6.5 to 17.3) 1.16 (1.08 to 1.24) <0.001 No. of ovulations/total treatment 688/1425 (48.3) 834/1352 (61.7) 13.4 (9.7 to 17.1) 1.28 (1.19 to 1.37) <0.001 cycles (%) Fecundity among women who ovulated no./total no. (%) Conception 103/288 (35.8) 154/331 (46.5) 10.8 (3.1 to 18.5) 1.31 (1.07 to 1.58) Singleton pregnancy 75/288 (26.0) 113/331 (34.1) 8.1 (0.9 to 15.3) 1.31 (1.03 to 1.58) 0.03 Singleton live birth 67/288 (23.3) 99/331 (29.9) 6.6 ( 0.3 to 13.6) 1.29 (0.98 to 1.68) 0.06

7 En fait, toutes les patientes n ovulent pas avec le Clomid ou le Letrozole, et le choix des TRTS, les individualiser relève du dilemme D autres alternatives sont envisagées; la stimulation aux gonadotrophines, elles modifient le rapport LH/FSH en apportant de la FSH

8 Results (per protocol) comparing treatment with clomifene and low dose FSH CC FSH P - value Number of patients randomized Number of patients per protocol Cycles Clinical pregnancies (per patient) 54 (44%) 76 (56%) 0.03 Ongoing pregnancies (per patient) 48 (39 %) 68 (52 %) 0.04 Clinical pregnancies (per cycle) 54 (17.4 %) 76 (26.4 %) Ectopic pregnancies 1 1 Miscarriage rate per pregnancy 5 (9.2 %) 7 (9.2 %) Multiple pregnancies (twins only) 0 2 (3.4 %) Cumulative pregnancy rate Cycle % 25.6 % Cycle % 44.8 % Cycle % 52.1 % 0.02 R.Homburg and All Hum Reprod. Vol 27, N 2 pp , 2012

9 Malgré la maitrise de différents protocoles: Step up low dose, step down low dose, demeurent plusieurs difficultés à la stimulation: - Réponse faible: pas de follicule dominant - Réponse: pas d ovulation - Réponse trop forte : grossesse multiple OHSS Deuxième alternative: - le driling ovarien

10 The Author Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For Permissions, please Results from the meta-analysis of the RCTs of LOS versus gonadotrophins for (A) live birth rate and (B) multiple pregnancy rate (Farquhar et al., 2007, ). Oxford University Press Hum. Reprod. 2008;23:

11 Hormis les indications de l infertilité, le problème est surtout relatif à la stimulation Des facteurs individuels spécifiques à chaque patiente jouent un rôle dans son succès Le challenge est de: Pouvoir identifier des facteurs prédictifs, Prescrire le TRT le plus adapté pour chaque patiente PCOS, Adapter la prise en charge Connaitre son pronostic en terme de grossesse

12 Une première étude a tenté de mettre en place un modèle de facteurs prédictifs de la réponse ovarienne chez les PCOS (Raush et al,2009)

13 Published in: Mary E. Rausch; Richard S. Legro; Huiman X. Barnhart; William D. Schlaff; Bruce R. Carr; Michael P. Diamond; Sandra A. Carson; Michael P. Steinkampf; Peter G. McGovern; Nicholas A. Cataldo; Gabriella G. Gosman; John E. Nestler; Linda C. Giudice; Phyllis C. Leppert; Evan R. Myers; Christos Coutifaris; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2009, 94, DOI: /jc Copyright 2009

14 Une seconde analyse des deux précédentes études PPCOSI et PPCOSII, étude multicentrique randomisée s est proposée de valider un modèle de facteurs prédictifs : - stimulation ovarienne - conception - grossesse et naissance chez des patientes PCOS (Hum Reprod 2015 Sep; 30(9): Published online 2015 Jul 22. doi: / humrep /dev 182

15 Cette étude prendra en considération des facteurs : Cliniques; - Age (< 34 ans, > 34 ans) - IMC (< 30, > 35) - Score d hirsutisme - Race - Taille / Rp taille / hanches - Durée à concevoir (< 1,5 ans, > 1,5 ans) - Antécédents de grossesse - Abrts antérieurs - Parité - Tabac

16 Biologiques; - Testostérone totale basale - Indice androgènes libre de base (FAI) - Glucose de base - Insuline de référence - Pro insuline de base - SHBG de base

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24 En conclusion; la durée de conception l âge (+/- lies à la conception) Sont les prédicateurs les plus cohérents De simples critères cliniques et biochimiques peuvent nous permettre de prédire les résultats de la grossesse chez les patientes PCOS (même si la grande variabilité limite la prédiction)

25 Bien que les différents traitements d'induction de l'ovulation peuvent aider à restaurer l'ovulation chez les couples infertiles avec PCOS, il est souvent nécessaire de recourir à la FIV. (l hyper androgénie et hyper insulinémie altérant la folliculogenèse)

26 Les raisons qui nous incitent à passer en FIV : Echec de stimulation et ovulation Ovulation et absence de grossesse (après IIU) Age avancé de la femme D autres causes d infertilité associées Dans le cas du DPI

27 Cependant; en FIV les patientes PCOS posent de nombreux problèmes: Difficiles à surveiller Trop forte réponse à la stimulation Récupération ovocytaire faible et difficile Qualité ovocytaire très variable Taux de fécondation diminue OHSS

28 Stratégies pour améliorer la stimulation ovarienne PCOS en FIV: Metformine / Règles hygiéno-diététiques ICSI Cycle antagoniste Déclenchement à l agoniste Freeze all Déclenchement à l agoniste / freeze all

29 Metformine Présente un effet bénéfique sur les patientes PCOS en FIV (BFS Guidelines, Nado; Hum Fertil18 (1)/2015) Augmente le TX de grossesse Diminue le risque OHSS (Met analyse, Cochrane Database syst 2014) (Who Guidelines, Balen, Hum ReprodUpdate 08/2016) Diminue de 50% les Abrts du 1 ier Trimestre chez les PCOS (Jakubowitz JCEM 87(2)2002,Glueck,FertilSteril75,2001)

30 Aussi, les indications pour la Metformine dans PCOS/FIV: Les Abrts à répétition; après FIV Mauvaise qualité ovocytaire / Echecs de stimulation Les dites (mauvaises) PCOS; difficiles à stimuler Les résistances avérées à l insuline Remq : Il faut en fait l administrer à toute PCOS diagnostiquée avant toute AMP

31 FIV ou ICSI pour les PCOS? Il a été rapporté que le taux de fertilisation est plus faible chez les patientes PCOS (mais aucune étude randomisée ) ICSI ; - Indication masculine - Echec de fertilisation : FIV précédente - Dans le cas; moins 4 ovocytes Nouvelle approche pour la MIV!! (elle requière une expertise spéciale)

32 Cycle Antagoniste; Réduit le risque OHSS Pas de différence, en matière de stimulation tx de grossesse et de naissances (Al innany HC Cochrane Database sy Revue 111(5)2016) Permet le déclenchement à l agoniste (Met analyse of 17RCTS; Youssef M, Cochrane Database sy Rev 2014)

33 Freeze All /vs Fresh embryon transfert dans les PCOS (Chen et al; NEJM 375 (6) 2016) 1508 PCOS; FIV (+/- ICSI) Agoniste stimulation; HCG déclenchement( ui) Support de la phase lutéale 80 mg/jour Transfert Fresh ou Frozen embryon; J1 ou J2 Objectif principal; Tx de naissances Objectif secondaire: TX grossesse; Tx Abrts; Tx OHSS

34 Fresh-Transfer Freeze All PV Live Birth 42 % 49.3 % Clinical Pregnancy 56.2 % 58.7 % 0.32 Loss Rate 25 % 14.6 % < Birth weigh (singleton) / /- 594 Mod or severe OHSS 7.1 % 1.3 % < Preeclampsie 1.4 % 4.4 % Chen NEJM 375 (6) 2016

35 Comment optimiser la prise en charge des PCOS en FIV: Metformine réduit OHSS ICSI; très controversée, doit être individualisée MIV; requiert une expertise spéciale Cycle antagoniste,réduit 50% OHSS Agoniste déclenchement réduit 80% OHSS Freeze all réduit OHSS (mais pas toujours) Déclenchent à l agoniste et Freeze all semble être la meilleure option

36 CONCLUSION: La stimulation ovarienne des patientes PCOS, aussi bien en hors FIV qu en FIV présente encore beaucoup de difficultés quant à sa gestion Elle est émanée de plusieurs complications : - Mauvaises réponses ovariennes (cycles répètes - OHSS - Grossesses multiples La prise en charge pose de réels problèmes de controverses; les facteurs prédictifs restent encore à évaluer