CHAPITRE 2 : L IMMUNITE ADAPTATIVE, PROLONGEMENT DE L IMMUNITE INNEE

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1 Sciences de la Vie et de la Terre Classe de Terminale S Thème 3A : Le maintien de l intégrité de l organisme Quelques aspects de la réaction immunitaire CHAPITRE 2 : L IMMUNITE ADAPTATIVE, PROLONGEMENT DE L IMMUNITE INNEE L immunité adaptative passe par une reconnaissance spécifique d un ou plusieurs antigènes par des acteurs cellulaires particuliers : les lymphocytes. Cette réponse spécifique, épaulée par la réponse immunitaire innée non spécifique assure l élimination d un pathogène présent dans l organisme. Cette immunité ne devient performante qu après un premier contact avec l antigène. ð Pb : Quels sont les mécanismes mis en œuvre durant la réaction immunitaire adaptative? I/ Une immunité spécifique assurée par les lymphocytes A) Deux types de lymphocytes L immunité adaptative est une immunité spécifique car la réaction immunitaire est dirigée contre un seul antigène. Par exemple, l acquisition par la vaccination d une immunité contre un microbe donné ne protège pas contre des microbes différents. Cette immunité est assurée par les lymphocytes. Ce sont des petites cellules plus ou moins sphériques, avec un noyau volumineux ; les lymphocytes représentent 20 à 40% des leucocytes (globules blancs). On distingue deux types de lymphocytes, différant par la nature de leurs récepteurs membranaires qui déterminent leur fonction : - Les lymphocytes B (ou LB) - Les lymphocytes T (ou LT) En outre, les lymphocytes T sont divisés en deux sous-types, les LT-CD4 et les LT-CD8, caractérisés par d autres marqueurs membranaires appelés respectivement CD4 et CD8. 1

2 B) Deux types de réactions adaptatives peuvent se mettre en place selon l agresseur Dans une réaction immunitaire adaptative, la protection de l organisme contre un «agresseur» est assurée : - Soit par des molécules solubles présentes dans le plasma du sang et de la lymphe : immunité à médiation humorale - Soit directement par certains lymphocytes : immunité à médiation cellulaire Dans tous les cas, il y a systématiquement coopération entre plusieurs catégories de lymphocytes pour aboutir à l élimination de «l agresseur». BILAN : L immunité adaptative est une immunité acquise au cours de la vie. La réaction immunitaire est assurée par des lymphocytes et est spécifique (dirigée contre un antigène précis). II/ L immunité à médiation humorale L entrée ou l apparition dans l organisme d une molécule antigénique déclenche une réaction immunitaire qui se déroule en trois étapes : - Sélection clonale - Prolifération ou amplification clonale - Différenciation clonale L immunité à médiation humorale est principalement assurée par les lymphocytes B. A) La reconnaissance de l antigène ou sélection clonale Les lymphocytes B sont spécialisés dans la reconnaissance des Antigènes (molécules ou micro-organismes étrangers) circulant dans le sang ou la lymphe. Un lymphocyte B (LB) repère un antigène grâce à des anticorps (ou immunoglobulines) fixés sur sa membrane. Les anticorps, des acteurs moléculaires Un anticorps est une protéine complexe en forme de Y constituée de l association de quatre chaînes d acides aminés identiques deux à deux : Ø deux chaînes légères (appelées L) Ø deux chaînes lourdes (appelées H) La caractéristique principale d un anticorps est sa spécificité vis à vis d un seul antigène. Cette spécificité s exprime par l intermédiaire de quelques acides aminés des chaînes lourdes et légères formant la poche du site de fixation de l antigène. Ces acides aminés, constituant la partie variable d un anticorps à l autre, permettent à l organisme de reconnaître de très nombreux antigènes différents. Le reste de la séquence d un anticorps est relativement conservé d un anticorps à un autre, et forme ainsi sa partie constante. 2

3 B) L amplification clonale Dans l organisme, les quelques lymphocytes B portant à leur membrane le même anticorps sont qualifiés de clone de lymphocyte B. Il existe dans l organisme un nombre considérable de clones différents. Lors de l entrée d un pathogène dans l organisme, certaines de ses protéines seront des antigènes reconnus spécifiquement par quelques clones de lymphocytes B. Seuls ces clones sont sélectionnés et participent à la réponse immunitaire : c est la théorie clonale. Les lymphocytes B ayant été sélectionnés par leur antigène sont activés. Cette activation se traduit par une multiplication intense par mitoses successives des clones sélectionnés. C est l amplification clonale car chaque clone de LB sélectionné est, après cette étape, foré de cellules bien plus nombreuses et qui reconnaissent toutes le même antigène. C) La différenciation en cellules effectrices Une partie des lymphocytes B produits à la suite de l expansion clonale se différencie en plasmocytes, cellules sécrétrices d immunoglobulines solubles qui présentent les mêmes sites anticorps que les récepteurs des LB sélectionnés par l antigène. On dit qu un individu est séropositif lorsque l on détecte des anticorps dans le sang d un individu. Une autre partie des LB produits se transforment en LB mémoire. Ces cellules mémoires qui persistent lorsque l antigène a disparu de l organisme, sont beaucoup plus nombreuses sur les LB initialement présents d ans l organisme et spécifiques de cet antigène D) L élimination de l antigène Les anticorps, immunoglobulines solubles libérées par les plasmocytes, sont capables de se lier, grâce à leurs sites anticorps, à des antigènes : c est la réaction antigèneanticorps. v Si l antigène est lui-même une molécule soluble (toxine microbienne par exemple), le résultat est la formation d un complexe immun insoluble qui précipite v Si l antigène est fixé sur la paroi d une cellule (bactérie par exemple), alors cette dernière sera recouvert d anticorps. 3

4 Les anticorps ont donc pour fonction essentielle de neutraliser les antigènes, c est à dire de les rendre biologiquement inertes. D autres mécanismes, comme la phagocytose, interviennent ensuite pour faire disparaître les complexes immuns. Même si les phagocytes peuvent reconnaître directement des antigènes et les phagocyter, ce mécanisme est beaucoup plus efficace si les antigènes sont liés à des anticorps. La cellule phagocytaire se fixe alors sur la partie constante de l anticorps. BILAN : Les lymphocytes B détectent les antigènes dans les liquides de l organisme grâce aux anticorps fixés sur leur membrane. Un anticorps est une protéine en forme de Y formée de quatre chaines polypeptidiques et présentant deux sites variables à l extrémité des chaines de l anticorps. Les lymphocytes B ayant été activés par un contact avec l antigène se multiplient activement : c est l amplification clonale. Les anticorps neutralisent les antigènes en se fixant sur eux : c est la réaction antigène/anticorps qui produit des complexes immuns. Complexes immuns et débris cellulaires sont ensuite éliminés par la phagocytose. 4

5 III/ L immunité à médiation cellulaire Elle est principalement assurée par les lymphocytes T. A) La reconnaissance de l antigène (sélection clonale) Les lymphocytes T (que cela soit les LT-CD4 ou LT-CD8) sont spécialisés dans la surveillance des membranes des cellules de l organisme. Ils reconnaissent l élément étranger grâce à des immunoglobulines membranaires appelés récepteurs T (le TCR). Chaque récepteur est formé de deux chaines polypeptidiques comportant une partie constante et une partie variable (d un LT à l autre). C est au niveau des parties variables que se situe le site de reconnaissance des antigènes membranaires. Contrairement aux LB, un LT est, au départ, incapable de reconnaître directement «son» antigène spécifique (on parle d un LT naïf). L antigène doit lui être présenté, associé à une molécule du CMH, par une cellule spécialisée appelée cellule présentatrice de l antigène (CPA). Il s agit presque toujours d une cellule dendritique (un des phagocytes). Il encore, il existe des millions de clones de LT différents. 5

6 B) L amplification clonale Les lymphocytes T ayant été sélectionnés par leur antigène sont activés. Cette activation se traduit par une multiplication intense par mitoses successives des clones sélectionnés. C est l amplification clonale car chaque clone de LT sélectionné est, après cette étape, foré de cellules bien plus nombreuses et qui reconnaissent toutes le même antigène. C) La différenciation en cellules effectrices Après amplification clonale : v Les LT-CD8 se différencient en lymphocytes T cytotoxiques (ou LTc), cellules à durée de vie courte, capables de «tuer» toute cellule «anormale» par lyse v Les LT-CD4 se différencient en lymphocytes T auxiliaires (ou LTa), sécréteurs d une messager chimique principal, l interleukine 2. Cette molécule a un rôle déterminant (voir suite du cours) dans la différenciation des cellules immunitaires en cellules effectrices (différenciation des LB en plasmocytes ; des LT-CD8 en LTc et les LT-CD4 eux-mêmes en LTa) De façon comparable avec les lymphocytes B, certains LTc et LTa peuvent se transformer en cellules mémoires. 6

7 D) La destruction des cellules «indésirables» de l organisme par les LTc Les LTc sont capables de reconnaître des antigènes présents sur la membrane de n importe quelle cellule «anormale» de l organisme (cellule cancéreuse, cellule infectée par un virus etc.). Chaque LTc ne possédant qu un seul type de récepteur T (TCR), il ne reconnaît donc qu un seul type d antigène. Le contact, entre LTc et cellule cible déclenche la libération par le LTc de substances qui entraînent, quelques heures plus tard, la mort de la cellule : - Soit par cytolyse : des protéines libérées par le lymphocyte T cytotoxique perforent la membrane de la cellule cible, ce qui entraine une entrée massive d eau faisant éclater la cellule. - Soit par apoptose : des signaux émis par le lymphocyte T cytotoxique qui déclenchent une autodestruction. On parle de suicide cellulaire. La phagocytose assure ensuite l élimination des débris cellulaires. BILAN : Les lymphocytes T détectent les antigènes sur les membranes des cellules de l organisme grâce à leurs récepteurs T membranaires. Formés de deux chaînes polypeptidiques, ils présentent un seul site de reconnaissance de l antigène. Toutefois, ce dernier doit être présenté au LT par une cellule présentatrice de l antigène (CPA). Les lymphocytes T ayant été activés se multiplient (amplification clonale). Les LT-C8 se différencieront en LT cytotoxiques (LTc), celles à durée de vie courte, capables de «tuer» toute cellule «anormale». Les LT-CD4 se différencieront en LT auxiliaires (LTa), sécréteurs d Interleukine 2 qui stimule tous les lymphocytes activés. 7

8 IV/ Une réponse immunitaire sous contrôle A) Le rôle pivot des lymphocytes CD4 Tout comme les lymphocytes B et les lymphocytes T CD8, il existe une multitude de clones différents de lymphocytes T CD4 portant un TCR de spécificité unique vis à vis d un antigène. La reconnaissance de cet antigène à la surface d une cellule présentatrice de l antigène provoque le même schéma d activation : sélection, amplification et différenciation clonale en lymphocyte auxiliaire. Ces lymphocytes auxiliaires obtenus sécrètent une molécule clé dans la réponse immunitaire : l interleukine 2 (IL2). Cette molécule est un facteur de croissance indispensable à l amplification clonale des lymphocytes B et des lymphocytes T CD8. Les lymphocytes T CD4 sont les seuls lymphocytes à pouvoir s activer directement à l aide d une cellule présentatrice de l antigène (CPA) sans nécessiter de facteurs de croissance extérieurs et jouent ainsi un rôle central dans l activation et le contrôle de la réponse immunitaire adaptative. 8

9 Cette position particulière au sein du système immunitaire explique aussi pourquoi le VIH, en infectant et détruisant les lymphocytes T CD4, conduit à une immunodéficience acquise. La réponse immunitaire adaptative est donc le fruit d une coopération cellulaire entre les lymphocytes auxiliaires, les lymphocytes B et les lymphocytes T CD8. B) Le contrôle des lymphocytes autoréactifs La très grande diversité des anticorps et des récepteurs des cellules T produits au sein des mêmes organismes est rendue possible par des mécanismes génétiques de réarrangement entre fragments de gènes. Il est inévitable que certaines combinaisons aboutissent à la formation d anticorps ou de TCR dirigés contre les propres molécules de l organisme hôte. Ces cellules autoréactives sont potentiellement dangereuses pour l organisme puisque leur activation conduira à une destruction spécifique de toute cellule portant l auto-antigène reconnu. Pourtant, un individu possède en permanence quelques cellules autoréactives circulantes dans le sang. Les cellules autoréactives ne sont généralement pas actives. Normalement le système immunitaire ne se déclenche donc pas contre des molécules de l organisme. Cette propriété est rendue possible par l existence de deux barrières du système immunitaire adaptatif : - Dans le thymus, la majorité des lymphocytes T (CD4 et CD8) autoréactifs est éliminée. De même dans la moelle osseuse avec les lymphocytes B autoréactifs. Ce mécanisme n est toutefois pas infaillible et quelques cellules autoréactives s échappent tout de même dans la circulation. - En périphérie (sang et ganglions lymphatiques), des cellules assurent que les quelques cellules autoréactives présentes sont rendues inactives, même en présence de leur antigène. Lorsque des cellules autoréactives s attaquent à des cellules de l organisme, on parle de maladie auto-immune. 9

10 Chez un individu, au cours du temps, la maturation du système immunitaire résulte d un équilibre dynamique entre la production de cellules ou la répression ou l élimination des cellules autoréactives. Cette sélection des cellules non autoréactives est à la base même de la réponse adaptative : les lymphocytes restants, qui ne reconnaissent pas les molécules de l organisme, ont à l inverse une forte probabilité de reconnaître une molécule étrangère à l organisme. Des lymphocytes inactifs (naïfs) spécifiques d un pathogène peuvent donc préexister avant même une infection par ce pathogène. C) L acquisition du phénotype immunitaire Toutes les cellules du système immunitaire se forment dans la moelle osseuse à partir de cellules souches qui se multiplient sans cesse par mitoses. Parmi les milliards de clones différents ainsi produits beaucoup sont son éliminés (voir paragraphe précédent), et certains deviennent immunocompétents (dans la moelle pour les lymphocytes B et dans le thymus pour les lymphocytes T)), c est à dire capables de défendre l organisme une fois qu ils sont passés dans la circulation sanguine. L ensemble des clones immunocompétents constitue le répertoire immunitaire. BILAN : Les différentes cellules effectrices sont issues d une différenciation grâce à l action de l interleukine 2 sécrétée par les lymphocytes T auxiliaires (issues des LT-CD4). Dans le cas de l infection du VIH, ce sont les LT4 qui sont détruits par le virus d où le nom de syndrome d immunodéficience acquise (SIDA). Les lymphocytes, cellules de l immunité adaptative d une grande diversité (en raison du grand nombre de récepteurs formant ainsi le répertoire immunitaire), sont produits aléatoirement par des mécanismes génétiques complexes. Le système immunitaire, normalement, ne se déclenche pas contre des molécules de l organisme ; sa maturation résulte d un équilibre dynamique entre la production de cellules et la régression ou l élimination des cellules autoréactives. Seuls survivent et deviennent immunocompétents ceux qui ne présentent pas de danger pour l organisme, c est à dure qui reconnaissent les antigènes étrangers et non les molécules normalement présentes à la surface de nos cellules. 10

11 TABLEAU BILAN L entrée ou l apparition dans l organisme d une molécule antigénique déclenche une réaction immunitaire qui se déroule en trois étapes : sélection clonale, prolifération ou amplification clonale et enfin différenciation clonale afin d éliminer l antigène. ACTIONS LYMPHOCYTES B LYMPHOCYTES T Reconnaissance de - repèrent un antigène grâce à des - surveillent les membranes des cellules de l antigène ou anticorps fixés sur sa membrane l organisme grâce au récepteur T sélection clonale - sélection du LB avec l anticorps - antigène associé à une molécule du CMH correspondant par une CPA Amplification clonale Différenciation en cellules effectrices Elimination de l antigène Les LB ou LT ayant été sélectionnés par leur antigène sont activés. Cette activation se traduit par une multiplication intense par mitoses successives des clones sélectionnés. - une partie se différencie en plasmocyte - Les LT CD8 se différencient en LT (cellules sécrétrices d Ac qui présentent cytotoxiques, cellules à durée de vie les mêmes sites anticorps que les courte, capables de «tuer» toute cellule récepteurs des LB sélectionnés par «anormale». => se fait sous l effet de l antigène). => se fait sous l effet de l IL2 (produit par LTa) l IL2 (produit par LTa) - Les LT CD4 se transforment en LT - Une autre partie des LB se transforme auxiliaires, sécréteurs d un messager en LB mémoire chimique, l interleukine 2 (d une part elle stimule la multiplication des LB, des LT CD4 et des LT CD8 activés par un contact avec un Ag, d autre part elle induit la différenciation des LB en plasmocytes et des LT CD8 en LTc) Les anticorps libérés par les plasmocytes sont Le contact entre LTc et cellule cible déclenche la capables de se lier, grâce à leurs sites Ac à des libération par le LTc de substances qui Ag : c est la réaction Ac-Ag entraînent, quelques heures plus tard, la mort de - si l Ag est lui-même une molécule soluble la cellule : le résultat est la formation d un - soit par cytolyse complexe immun insoluble qui précipite - soit par apoptose - Si des molécules antigéniques sont fixées sur la paroi d une cellule, cette La phagocytose assure ensuite l élimination des dernière alors recouverte d Ac => débris cellulaires. phagocytose. 11

12 12 SCHEMA BILAN LT8& LT8& LT8& LT#non#compétents# LT#non#compétents# LB#non#compétents# Activation& des&lt& Activation& des&lb& Infection&virale& Cellule&portant&des&Ag& Mort&de&la&cellule& Multiplication&du&virus& Phagocytose& Immunité#innée# Microbe&& Molécule&antigénique& & Ag& Ac&membranaire& Récepteur&T& Particule&virale& M& M& & LT#mémoire# Sélection&et&activation& LT& LT8& LT8& Multiplication& Multiplication& Multiplication& LTc& LTa& P& Différenciation& Différenciation& Différenciation& Ac&circulants& Interleukines# Amplification&de&la&réponse& LB#mémoire# Ag& Phase&effectrice& Lyse&de&la& cellule& Récepteur&T& Ag& Substances& cytotoxiques& infecté& LTc& Surveillance+des+ populations&cellulaires+ Surveillance+du+ milieu+intérieur+ Complexes&immuns& Neutralisation&de& l'ag& Chaine& variable& Chaine&constante& Site&de& fixation& Site&de&liaison& aux&phagocytes&& Récepteur& membranaire& Aide&à&la& phagocytose&