REIN ET DIABETE : QUELLE CIBLE DE PRESSION

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1 REIN ET DIABETE : QUELLE CIBLE DE PRESSION ARTERIELLE ET COMMENT Y PARVENIR? Docteur Guillaume BOBRIE. Service de Médecine Vasculaire et Hypertension Artérielle Hôpital Européen Georges Pompidou rue Leblanc Paris cedex 15. France Tel: Fax: guillaume.bobrie@egp.aphp.fr QUELLE CIBLE DE PRESSION ARTERIELLE ATTEINDRE? C est en 1998 que l étude UKPDS (the United Kingdom Prospective Diabetes Study), spécifiquement dédiée aux diabétiques hypertendus, a démontré pour la première fois - qu un contrôle «strict» de pression artérielle (PA) était efficace pour prévenir les complications macro- et micro-vasculaires des diabétiques hypertendus et évoqué le nombre d antihypertenseurs nécessaire à l atteinte de cet objectif. Cette étude déjà ancienne, randomisée, contrôlée, définissait le caractère «strict» par un objectif tensionnel inférieur à 150/85 mmhg (avec utilisation d un inhibiteur de l enzyme de conversion (IEC) ou un béta-bloquant comme principal traitement) comparé à un objectif moins strict inférieur à 180/105 mmhg! 1148 diabétiques de type 2, hypertendus (en moyenne 160/94 mmhg à l entrée dans l étude) âgés de 56 ans ont été randomisés (758 dans le groupe «contrôle strict» et 390 dans le groupe «contrôle moins strict»). Au cours du suivi médian de 8,4 ans, la PA moyenne du groupe «contrôle strict» a été significativement plus basse (144/82 mmhg vs 154/87 mmhg dans l autre groupe). Par comparaison au groupe «contrôle standard», la réduction du risque obtenue par le «contrôle strict» a été de 24% (IC95% : 8%- 38% ; p=0,0046) pour l ensemble des complications vasculaires du diabète, de 32% (IC95% : 6%-51% ; p=0,019) pour les décès liés au diabète, de 44% (IC95% : 11%-65% ; p=0,013) pour les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et de 37% (IC95% : 11%-56% ; p=0,0092) pour les complications micro-vasculaires. Il n y a pas eu de différence de mortalité toute cause confondue. Il y a eu une diminution significative du risque d évolution de la rétinopathie. Près d un tiers des patients du groupe «contrôle strict» ont nécessité 3 antihypertenseurs ou plus pour atteindre l objectif tensionnel (1). A peu près à la même époque, l étude HOT (Hypertension Optimal Treatment Study), non spécifiquement dédiée aux diabétiques, a eu pour but d évaluer la cible tensionnelle diastolique optimale à atteindre par le traitement médicamenteux de l hypertension artérielle (HTA). Près de hypertendus, âgés de 62 ans et ayant une PA initiale de 170/105 mmhg, ont été randomisés dans 3 groupes : cible tensionnelle diastolique < 90 mmhg, < 85 mmhg et < 80 mmhg. Le traitement initial était un antagoniste calcique (félodipine) à faibles doses, la 2ème étape consistait à en doubler la dose, la 3ème étape était l adjonction d un IEC ou d un béta-bloquant à faibles doses, la 4ème étape consistait à en doubler la dose, la 5ème étape était l adjonction d un diurétique. L analyse de l ensemble de la population n a pas mis en évidence de différence de fréquence de complications cardio-vasculaires (CV) entre les 3 groupes. En revanche, chez les 1501 patients diabétiques de type 2, l incidence des événements CV majeurs a été significativement différente entre les trois groupes pré-définis, soit respectivement de 24,4, 18,6 et 11,9 événements /100 patientannées (p=0,005). Les pressions artérielles diastoliques (PAD) atteintes ont été respectivement de 85, 83, et 81 mmhg (2). Session 3 47

2 G. BOBRIE Ainsi, la cible tensionnelle à atteindre chez les diabétiques hypertendus prévue par les protocoles et ayant démontré une efficacité de prévention CV était dans UKPDS inférieure à 150/85 mmhg (niveau atteint 144/82 mmhg) et dans HOT inférieure pour la PAD à 80 mmhg (niveau atteint 145/81mmHg). Enfin, l étude ACCORD-BP (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes - Blood Pressure trial) a montré qu il n y avait pas de bénéfice chez le diabétique à diminuer la PA systolique en dessous de 120 mmhg (groupe «traitement intensif») par comparaison à une prise en charge classique avec une cible tensionnelle systolique inférieure à 140 mmhg. Cette étude a randomisé 4733 diabétiques de type 2. Les traitements n étaient pas spécifiquement pré-définis, ni standardisés, mais ceux «habituellement utilisables en pratique clinique pour faire baisser la PA». Le critère principal composite était l infarctus du myocarde non mortel, l AVC non mortel, ou le décès CV. Le suivi moyen a été de 4,7 ans. Après un an, la PAS était respectivement de 119 mmhg dans le groupe «traitement intensif» et de 134 mmhg dans le groupe «traitement standard». Le taux annuel de survenue du critère composite n était pas différent (1,87% vs 2,09%). En revanche, le taux annuel d AVC était inférieur dans le groupe intensif (0,32% vs 0,53% ; HR 0,59 ; IC 95% : 0,39-0,89, p=0,001). Les événements indésirables attribués au traitement ont été plus nombreux dans le groupe «traitement intensif» (3,3% vs 1,3% ; p<0,001) (3). L étude ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) dont le but était de tester le bénéfice (en terme de prévention d événements micro- et macrovasculaires) de l adjonction d une association fixe d IEC-diurétique (périndopril indapamide) vs un placebo en sus du traitement habituel a randomisé diabétiques de type 2. L utilisation de l association fixe IEC-diurétique a permis une diminution significative de PA de 5,6/2,2 mmhg par rapport au groupe placebo et a été associée à une diminution significative du risque relatif d événements macro et microvasculaires de 9%. Il faut toutefois noter qu il n y a pas eu de diminution significative des événements micro ou macrovasculaires analysés séparément. La mortalité CV et la mortalité toute cause ont été significativement réduites de 18 et 14% respectivement mais pas les AVC. La PA (initialement 145/81 mmhg) a baissé à 140/76 mmhg dans le groupe placebo et à 134/74 mmhg dans le groupe actif (4). Comme le soulignent Alberto Zanchetti et al. dans une revue des récents essais thérapeutiques «les résultats de l étude pourraient être utilisés pour encourager les recommandations préconisant une baisse tensionnelle agressive chez le diabétique alors même que le niveau tensionnel systolique de 130 mmhg n a pas été atteint. Comme souligné par les recommandations de l European Society of Hypertension (ESH) European Society of Cardiology (ESC) (5), l ensemble des preuves soutenant cette cible est faible. (6)» COMMENT Y PARVENIR? La monothérapie antihypertensive Dans l étude HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), 3577 diabétiques âgés de 55 ans et plus ayant un antécédent CV ou au moins un autre facteur de risque sans protéinurie ni insuffisance cardiaque 48

3 Rein et diabète : quelle cible de pression arterielle et comment y parvenir? ont reçu après randomisation soit du ramipril 10 mg/j soit un placebo en sus de leur traitement antihypertenseur. L étude a été interrompue prématurément après 4,5 ans de suivi en raison de l important bénéfice du ramipril : diminution de 25% du risque de survenue du critère combiné infarctus du myocarde, AVC ou décès de cause CV indépendamment de la baisse tensionnelle clinique. Bien que les diabétiques hypertendus non contrôlés (>160/90 mmhg) n aient pas été inclus dans HOPE et que HOPE n était pas un essai dédié à l HTA mais au risque CV, cette étude incite à prescrire un IEC chez les diabétiques (7). L étude ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End-point Trial) a comparé chez des patients ayant une maladie vasculaire et chez des diabétiques à haut risque vasculaire sans insuffisance cardiaque le bénéfice de prévention CV obtenu par un IEC (ramipril 10 mg chez 8576 patients), à celui obtenu par un antagoniste des récepteurs de l angiotensine II (ARAII) (telmisartan 80 mg chez 8542 patients), et à celui obtenu par l association des 2 (8502 patients). Il y avait environ 37% de diabétiques. Le critère composite principal de jugement comportait la mortalité CV, les infarctus du myocarde, les AVC et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. La PA était plus basse dans le groupe telmisartan (de 0,9/0,6 mmhg) et dans le groupe association (de 2,4/1,4 mmhg supplémentaire) que celle du groupe ramipril. Au cours du suivi médian de 56 mois, le critère principal est survenu avec la même fréquence (environ 16,5%) dans les 3 groupes (8). Cela signifie que l on peut aussi bien prescrire un ARAII qu un IEC chez les sujets à haut risque CV tels que les diabétiques. La bithérapie antihypertensive L étude ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial) a comparé chez patients hypertendus, dont 27% de diabétiques, de 63 ans, ayant au moins 3 facteurs de risque CV, l association amlodipine ± périndopril à l association aténolol ± thiazide. L étude a été interrompue prématurément après un suivi médian de 5,5 ans : il n y avait certes pas de différence significative de réduction du critère principal (infarctus du myocarde fatal ou non) entre les 2 groupes, mais une réduction significative de 23% (HR 0,77 ; IC95% : 0,66 0,89 ; p=0,0003) du risque d AVC mortels ou non, de 16% (HR 0,84 ; IC95% : 0,78-0,90 ; p<0,0001) du risque de tous les événements CV, et de 19% (HR 0,89 ; IC95% 0,81-0,99 ; p=0,025) du risque de mortalité toute cause. Ce résultat n était pas différent selon que les patients étaient ou non diabétiques (9). L étude AccoMPLiSH (the Avoiding cardiovascular events through combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) a comparé chez patients hypertendus, dont 60% de diabétiques, de 68 ans, l association bénazepil-amlodipine à l association bénazepril-thiazide. Le critère composite principal de jugement était la mortalité CV, les IDM non mortels, les AVC non mortels, les hospitalisations pour syndrome coronaire, les morts subites et les revascularisations coronaires. L étude a été interrompue prématurément après un suivi moyen de 36 mois, l association fixe bénazepil-amlodipine obtenant, par comparaison à l association bénazepril-thiazide, une réduction relative du risque de survenue du critère composite de 19,6% (HR 0,8 ; IC95% : 0,72-0,90 ; p=0,002) (10). Session 3 49

4 G. BOBRIE Dans le sous groupe des diabétiques, le bénéfice était supérieur (HR 0,77 vs 0,82 chez les non diabétiques) (11). Au stade de la bithérapie, ces 2 études sont en faveur de l association IEC-amlodipine. La trithérapie antihypertensive Plusieurs revues du traitement médicamenteux de l HTA ont souligné que même dans le cadre d études contrôlées, l association de plusieurs classes d antihypertenseurs en moyenne 3 - état nécessaire pour atteindre la cible tensionnelle (12). On ne dispose pas d étude ayant comparé des trithérapies entre elles. Les recommandations les plus récentes telles que celles issues du NICE préconisent chez les hypertendus en général d associer un diurétique à la bithérapie bloqueur du système rénine-antagoniste calcique (13). L ensemble des recommandations s accordent pour ne définir l hypertension résistante qu au delà d une trithérapie mais uniquement dans la mesure où elle comporte un diurétique et que chacun des composants est prescrit à bonne dose. Le troisième anti-hypertenseur sera donc obligatoirement un diurétique. On sait que l association d un diurétique renforce l effet anti-protéinurique des bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), ce qui peut-être un plus en cas de néphropathie débutante. La plurithérapie Les modalités de l atteinte de la cible tensionnelle au delà de la trithérapie est chez le diabétique - comme dans l HTA résistante - mal définie. L ensemble des recommandations préconise d augmenter la déplétion sodée et/ ou d adjoindre les classes d antihypertenseurs non encore utilisées à ce stade. Nous avons pu démontrer dans un essai randomisé réalisé chez 167 hypertendus résistants, dont 20% de diabétiques, que le blocage séquentiel du néphron par association de plusieurs diurétiques - à faibles doses - agissant à différents endroits du tubule rénal permettait d obtenir la normalisation tensionnelle chez près de 60% des patients (14). L association de 2 bloqueurs du SRAA - au sein le plus souvent d une plurithérapie - a été envisagée comme une option de néphroprotection issue de la démonstration antérieure de son efficacité anti-protéinurique (15), marqueur intermédiaire de l évolution des maladies rénales (16). Si l effet antihypertenseur supplémentaire de l association est réel, il est de faible amplitude (8, 14, 17) et ne permet pas d atteindre la cible tensionnelle. Surtout, l association peut être délétère. Dans l étude ONTARGET, le critère principal était certes identique dans les 3 groupes mais dans le groupe association IEC-ARAII, par comparaison au groupe ramipril seul, il y a plus d épisodes d hypotension (4,8% vs. 1,7%, p<0,001), de syncopes (0,3% vs. 0,2%, p= 0,03), et d insuffisance rénale (13,5% vs. 10,2%, p<0,001) (8). L étude ALTITUDE (the Aliskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Disease Endpoints), étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, a inclus plus de 8000 patients diabétiques de type 2 présentant une néphropathie, associée ou non à des antécédents CV. L objectif de cette étude était de démontrer que l aliskiren, en association à un traitement conventionnel comprenant un IEC ou un ARAII, permettrait de retarder la survenue d un événement CV ou rénal chez ce type de patients. A la suite d une revue intermédiaire des données le comité de sur- 50

5 Rein et diabète : quelle cible de pression arterielle et comment y parvenir? veillance indépendant de l étude a recommandé l arrêt de l étude (après mois de traitement dans cette population à haut risque CV) pour deux raisons. Il apparaissait peu probable de démontrer un quelconque bénéfice de l ajout d aliskiren à un traitement antihypertenseur standard chez les patients de l étude. D autre part, des problèmes de tolérance ont été identifiés dans le groupe de patients recevant de l aliskiren en association avec un autre inhibiteur du SRAA : excès d AVC non mortels, de complications rénales, d hyperkaliémies et d hypotensions. Sur la base de ces données, l Agence Européenne du Médicament a demandé de modifier le résumé des caractéristiques du produit pour contre-indiquer l utilisation de l aliskiren en association avec un autre inhibiteur du IEC ou un ARA2 chez les patients diabétiques et chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère, et mettre en garde vis à vis de l utilisation de l aliskiren en association avec un IEC ou un ARA2 chez tous les autres patients. Dans l attente des résultats de 2 autres études en cours testant le bénéfice de l association de 2 bloqueurs du SRAA dans la néphropathie diabétique, ce type d association ne doit plus être initié. Les méthodes non médicamenteuses La dénervation rénale, thérapeutique ancienne de l hypertension artérielle, a été remise au goût du jour grâce à l évolution des techniques endo-vasculaires. Le bénéfice clinique a pu paraître important (18) faisant diffuser très largement cette technique. Son bénéfice reste à confirmer dans des essais de méthodologie plus précise actuellement en cours dans l hypertension résistante. De même, nous menons un essai dans la néphropathie diabétique dont la protéinurie persiste sous l association bloqueur du SRAAdiurétique. Session 3 51

6 Dr Bertrand Saint-Lèbes, Pr Jean-Pierre Bossavy REFERENCES 52 1.UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317: Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. for the HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: The ACCORD Study Group. Effects of Intensive Blood-Pressure Control in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2010; 362: ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: Mancia G, DeBacker G, Dominiczak A, et al Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: Zanchetti A, Mancia G, Black HR et al. Facts and fallacies of blood pressure control in recent trials: implications in the management of patients with hypertension. J Hypertens 2009; 27: The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: The ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. for the AccoMPLiSH trial investigators. Benazepril plus Amlodipine or Hydrochlorothiazide for Hypertension in High-Risk Patients. N Engl J Med 2008; 359: Weber MA, Bakris GL, Jamerson K, et al. for the AccoMPLiSH trial investigators. Cardiovascular Events During Differing Hypertension Therapies in Patients With Diabetes. JACC 2010; 56: Copley JB, Rosario R. Hypertension: A Review and Rationale of Treatment. Dis Mon 2005; 51: Krause T, Lovibond K, Caulfield M, McCormack T, Williams B. Management of hypertension: summary of NICE guidance. BMJ 2011; 343: d Bobrie G, Frank M, Azizi M et al. Sequential nephron blockade versus sequential renin angiotensin system blockade in resistant hypertension: a prospective, randomised, open, blinded endpoint study. J Hypertens. 2012; 30: MacKinnon M, Shurraw S, Akbari A, Knoll GA, Jaffey J, Clark HD. Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the efficacy and safety data. Am J Kidney Dis 2006; 48: Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G, et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol 2007; 18: Doulton TW, He FJ, MacGregor GA. Systematic review of combined angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade in hypertension. Hypertension 2005; 45: Symplicity HTN-2 Investigators, Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Böhm M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2010; 376: