Cours n 3 : Métabolisme du fer (partie 1)

Transcription

1 UE8 : Nutrition Pr Hervé Puy Le 2/10/2017 à 13h30 Ronéotypeur : Anne-Sophie Jeremenko Ronéoficheur : Clémence Thrin Cours n 3 : Métabolisme du fer (partie 1) Ronéo 2 UE8 cours n.3 Pages 1 /8

2 SOMMAIRE I] Introduction au métabolisme du fer A. Le fer, quel rôle? B. Exploration du métabolisme du fer C. Homéostasie du fer chez les mammifères II] Fer et nutrition A. Absorption intestinale du fer B. L architecture de l épithélium intestinal C. Régulation de l absorption du fer D. DMT 1 : Acquisition et trafic intracellulaire du fer E. Le système transferrine/ récepteur à la transferrine : transport sérique du fer Ronéo 2 UE8 cours n.3 Pages 2 /8

3 I] Introduction au métabolisme du fer A. Le fer, quel rôle? Le métabolisme du fer a un rôle central dans les maladies : il s agit d en avoir ni trop, ni trop peu. En effet, une fois qu on intègre du fer dans notre organisme, on en élimine très peu, d où certains risques d intoxications. Le fer, qu on retrouve dans les hémoprotéines (il participe à la formation du noyau porphyrine des hémoprotéines comme l hémoglobine, la myoglobine, cytochromes, enzymes d oxydo-réduction) ainsi que les protéines à centre Fe-S est indispensable à toute forme de vie. On peut le trouver sous deux formes : Ferreux (Fe2+) / Ferrique (Fe3+). On passe d une forme à l autre par transfert d électrons. Il permet : le transport d oxygène (grâce à l hémoglobine) réactions de transfert d électrons respiration cellulaire synthèse ADN, ARN, protéines C est aussi un cofacteur pour de nombreuses enzymes : Oxydases, catalases Peroxydases, Cytochromes Ribonucléotide réductases Aconitases, NO synthéthases Toute fois, le fer peut éventuellement être nocif. Il catalyse la production de formes radicalaires de l oxygène FRO (formes réactives de l oxygène). Cela peut entraîner des cassures de l ADN, inactivation des enzymes, peroxydation lipidique Le fer libre dans la cellule est très toxique car il est générateur d électrons libres. Le fer est donc très souvent pro-inflammatoire. Ronéo 2 UE8 cours n.3 Pages 3 /8

4 B. Exploration du métabolisme du fer 1. Biochimique/Sang Ferritine : c est une protéine qui stock le fer (car le fer libre est très réactif, toxique). Cette protéine est le reflet du fer intracellulaire Transferrine : il s agit du transporteur du fer dans le lit vasculaire. Il permet de transporter le fer d un organe à un autre. Elle peut fixer1 à 2 molécules de fer. CTF : capacité totale de fixation de la transferrine ou coefficient de saturation du fer, c est une mesure indirecte de la transferrine qui évalue sa saturation. rstf : c est le récepteur de la transferrine, il est exprimé par les cellules utilisatrices de fer. Hepcidine : c est une hormone sécrétée par la foie qui régule l homéostasie du fer dans l organisme. 2. Imagerie On peut également doser le fer par des techniques d imageries. Par exemple, grâce à un IRM hépatique (cependant, ce dosage n est effectué uniquement en cas de surcharge de fer et non en situation normale) 3. Histologique La coloration de Perls est un moyen utilisé en histologie pour l exploration du fer, ou encore la formation de sidéroblastes observables au ME (formés par les dépôts cellulaires de fer en cas de carence). C. Homéostasie du fer chez les mammifères Ronéo 2 UE8 cours n.3 Pages 4 /8

5 Les bactéries anaérobies synthétisent très peu de fer car elles en ont très peu besoin. C est le métabolisme oxydatif qui est dépendant du fer. Les mammifères vivent en autarcie pour le métabolisme du fer. L organisme contient 4 à 5g de fer. Ce fer est soumis à un recyclage permanent, les pertes rénales et digestives en fer sont minimes. Le circuit du fer dans le sang : Le fer alimentaire peut soit être éliminé ou alors absorbé par les entérocytes de l intestin. L intestin est l organe central pour le métabolisme du fer. Il n absorbe que 1 à 2mg de fer / jour. C est donc peu au niveau quantitatif si on compare cette valeur à toute la quantité du fer dans le corps, mais il s agit de la seule variable d ajustement du fer. Ainsi, si il y a un dysfonctionnment au niveau de cet organe, le corps peut se retrouver avec une surcharge massive en fer très rapidement. L intestin agit comme un frein permanent à l absorption du fer. Ensuite, la ferritine qui est le transporteur du fer va le distribuer via la circulation sanguine (le plasma contient 1mg/L de fer) aux muscles. Ainsi que dans la moelle osseuse pour le bon fonctionnement de l érythropoïèse. Une fois que les érythrocytes ont atteint leur durée de vie, ceux ci vont être pris en charge par les macrophages, notamment dans la rate où aura lieu le recyclage du fer. Le fer en excès peut également être stocké au niveau du foie. II. Fer et nutrition A. Absorption intestinale du fer Les besoins en fer sont pour l homme et la femme ménopausée de 1mg/j. Pour la femme jeune, les besoins sont de 2mg/jour et pour la femme enceinte de 3mg/jour. Cependant, les apports en fer d un régime normal aujourd hui est de 10 à 15 mg/jour. Très rares sont les cas de carences en fer dans l alimentation. On peut noter que l acide ascorbique contribue au maintien du fer réduit (Fe2+), ce qui va augmenter la capacité d absorption du fer. On distingue le fer héminique du fer non-héminique. L absorption intestinale va alors différer en fonction de la nature du fer. Le fer héminique (Fe 2+), sous forme ferreux, il est réduit, il représente 10% du bol alimentaire mais aussi ⅓ du fer absorbé (il s agit par exemple du fer issu de la viande, du poisson ) Le fer non-héminique (Fe3+), sous forme ferrique, il est oxydé, on parle de fer inorganique. Il représente 90% des apports alimentaires, et ⅔ du fer absorbé. Ronéo 2 UE8 cours n.3 Pages 5 /8

6 Absorption du fer non héminique : Le fer sous forme Fe3+ ne peut pas traverser les membranes de l épithélium intestinal. Ainsi, Fe3+ va être réduit en Fe2+ grâce cytochrome DCYTB. Fe2+ va ensuite rentrer dans la cellule grâce au transporteur DMT1 (divalent métal transporter 1). Le fer étant toxique pour la cellule, il peut être stocké par la ferritine ou sinon remis à disposition dans le lit vasculaire. Le Fe2+ peut ressortir de la cellule à son côté basal grâce à la Ferroportine. Il doit ensuite être pris en charge par la transferrine dans le lit vasculaire, or la transferrine ne prend en charge que le fer sous forme Fe3+. Le fer doit donc être réoxydé par la protéine HEPH (Hephaestine). Absorption du fer héminique : L hème va traverser les entérocytes via la protéine HCP1. Une fois entré, l hème va être catabolisé par HO-1 (= l enzyme hème oxygénase) pour libérer le fer de l hème, plus précisément du noyau porphyrique. Le catabolisme de l hème va donner au final : Fer + Bilirubine + CO (= monoxyde de carbone qui peut agir comme un neurotransmetteur). La suite est similaire au processus suivis par le fer non héminique (soit stocké grâce à la ferritine, soit prise en charge par la transferrine). C est le même principe pour le macrophage : lieu de stockage temporaire du fer (ferritine) ou sortie du fer dans la circulation (ferroportine) après érythrophagocytose. B. L architecture de l épithélium intestinal Le fer est absorbé au niveau du deuxième duodénum qui est recouvert à sa surface par des villosités duodénales très vascularisées. Le sommet de ces villosités est appelé l apex et le repli est appelé la crypte. À l apex se trouvent les cellules matures et dans la crypte les cellules immatures n exprimant pas les récepteurs du fer. Les cellules encore immatures de la crypte vont migrer vers l apex en vieillissant, et au fur et à mesure de leur migration, elles se différencient et elles acquièrent des capacités de stockage et d absorption du fer. Cependant, les cellules de l apex n expriment les transporteurs ou récepteurs au fer que si elles ont reçu un signal leur indiquant une carence martiale. C. Régulation de l absorption du fer L Hepcidine est une hormone clé dans la régulation de l absorption du fer. Cette hormone est produite majoritairement par le foie et est un répresseur de l absorption du fer. Elle empêche la transcription des gènes qui codent pour les récepteurs du fer (DMT1) et donc elle diminue la différenciation des cellules de l apex. HFE stabilise le complexe transferrine/récepteur à la transferrine au niveau de la crypte. Ronéo 2 UE8 cours n.3 Pages 6 /8

7 L érythroferrone régule le taux d hépcidine (plus le taux d érythroferrone est élevé, plus l hepcidine est basse). D. DMT 1 (=Nramp2) : Acquisition et trafic intracellulaire du fer DMT1 est une protéine très importante du métabolisme du fer qui sert à l acquisition et au trafic intracellulaire du fer. C est une protéine à structure transmembranaire très importante qui a un domaine extracellulaire et un domaine intracellulaire. Cette protéine possède deux isoformes qui se différencient par leur partie terminale : Isoforme 1 (intestinale) : qui transporte le fer à travers la membrane apicale des cellules duodénales au niveau de l apex et qui permet l internalisation du fer exogène (depuis le bol alimentaire) jusque dans l entérocyte. Isoforme 2 (macrophagique) : qui transporte le fer de l endosome vers le cytoplasme. Cette isoforme est importante pour le recyclage du fer qui provient en grande partie de l érythophagocytose. DMT1 co-transporte des protons, tous les ions divalents (zinc, magnésium, manganèse) et le plomb (en cas d intoxication). E. Le système transferrine/ récepteur à la transferrine : transport sérique du fer Transferrine : c est une glycoprotéine qui possède deux sites de fixation au fer transporté sous forme fe3+ (Rq : fe3+ circule dans le sang alors que fe2+ traverse les membranes). Lorsque le fer est dans le lit vasculaire, il est pris en charge par la transferrine qui l emmène de l intestin au lieu de stockage (+++ le foie) ou du lieu de stockage aux tissus périphériques qui en ont besoin. Seules les cellules qui ont besoin de fer expriment le récepteur de la transferrine à leur membrane. Récepteur à la transferrine de type 1 : c est une glycoprotéine dimérique avec 1 domaine transmembranaire et 1 site de fixation pour la transferrine. L affinité de la transferrine pour son récepteur est à très forte affinité lorsqu elle est saturée par l atome de fer. À l inverse, lorsque la transferrine est peu saturée, elle aura une très faible affinité pour son récepteur. Le récepteur à la transferrine de type 2 (66% d'homologie), au niveau du foie, quant à lui sert de capteur. Il teste le taux de saturation de la transferrine. Ronéo 2 UE8 cours n.3 Pages 7 /8

8 Ronéo 2 UE8 cours n.3 Pages 8 /8