Grossesse et médicaments Quoi de neuf?

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Pascal Lachapelle
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1 GROSSESSE ET AFFECTIONS RHUMATOLOGIQUES ET DERMATOLOGIQUES Grossesse et médicaments Quoi de neuf? Drs E Elefant, D Beghin, MP Cournot, C Vauzelle Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) Hôpital Armand Trousseau Interface Rhumatologie Dermatologie. Institut Pasteur. Paris. Mardi 16 mars 2010

Drs E Elefant, D Beghin, MP Cournot, C Vauzelle Centre de Référence sur les

2 Médicaments et grossesse: position du problème Surenchère d inquiétude depuis le thalidomide arrêt intempestif des traitements (décompensation de la pathologie en cours de grossesse) interruptions de grossesse injustifiées mauvaise prise en charge de patientes enceintes (sous-traitées)

arrêt intempestif des traitements (décompensation de la pathologie en cours

3 Spécificités pharmacologiques en cours de grossesse Le placenta N est pas une barrière Presque tous les médicaments passent le placenta Exceptions: héparine, insuline, interféron α (gros poids moléculaire) Le nouveau-né Fonctions hépatiques et rénales immatures T ½ élimination plasmatique plus longue que chez l adulte Liaison aux protéines plasmatiques moins grande fraction libre du médicament plus élevée

$longue que chez l adulte Liaison aux protéines plasmatiques moins grande fraction libre du médicament$

4 La nature du risque varie selon la période de grossesse Risque tératogène Malformatif au sens classique (morphotératogène) Période à risque : 2 premiers mois de grossesse Calendrier embryogenèse très précis Tenir compte de la demi-vie d élimination du médicament Risque foetotoxique et/ou néonatal Action toxique sur le développement ou la maturation fœtale (AINS) Action pharmacologique du traitement maternel pris avant l accouchement sur le nouveau-né (ex: Mabthera ) Période à risque : 7 derniers mois de grossesse Risque à distance Cancérogenèse, troubles du comportement Période à risque : toute la grossesse

toxique sur le développement ou la maturation fœtale (AINS) Action pharmacologique du traitement maternel pris avant l accouchement sur le nouveau-né

5 Nuancer le risque Fréquence de base des malformations congénitales dans la population générale : 2 à 3% Risque «zéro» n existe pas pour les malformations La plus dangereuse des expositions ne provoque jamais 100% de malformations, au pire 20 à 30% (Roaccutane et thalidomide)

les malformations La plus dangereuse des expositions ne provoque

6 Balance bénéfice/risque Certaines expositions peuvent présenter un risque malformatif ou foetotoxique mais sont indispensables à la mère Bénéfice maternel +++ Perte de chances si abstention thérapeutique Donc médicament «à risque» ne veut pas forcément dire «contre-indiqué» en cours de grossesse Le diagnostic anténatal peut permettre de dépister d éventuelles anomalies en cours de grossesse

abstention thérapeutique Donc médicament «à risque» ne veut pas forcément dire «contre-indiqué» en

7 Classes pharmacothérapeutiques abordées AINS, corticoïdes Antihistaminiques Méthotrexate Anti-TNFα Anti-CD20

8 AINS (dont inhibiteurs COX-2) et aspirine 500 mg/j Peu de données en début de grossesse mais pas d inquiétude sur le plan malformatif, risque de fausse couche évoqué Toxicité fœtale/néonatale cardiopulmonaire et rénale : Constriction partielle ou totale in utero du canal artériel, insuffisance rénale Parfois fatale (en particulier si prise est proche de l accouchement) Liée à inhibition de synthèse des prostaglandines : effet de classe La maturation cardiaque et rénale commence pendant l organogenèse : attention aux prises chroniques avant 24 SA Avant 5 mois : éviter si possible d utiliser un AINS Après 5 mois (24 SA) : tous les AINS sont contre-indiqués même en prise ponctuelle y compris ceux utilisés comme antalgiques (ibuprofène : Advil, Nurofen ) quelle que soit la voie, même cutanée (sauf oculaire car quantités minimes)

de synthèse des prostaglandines : effet de classe La maturation cardiaque et rénale commence pendant l organogenèse : attention aux prises chroniques avant 24 SA Avant 5 mois : éviter si possible d

9 Corticoïdes Les corticoïdes peuvent être utilisés toute la grossesse quelles que soient la voie d administration et la posologie Aspect malformatif Pas d augmentation du risque malformatif global Fentes faciales évoquées, mais données douteuses Voie générale Préférer prednisone (Cortancyl ), prednisolone (Solupred ), méthylprednisolone (Solumédrol ) Si traitement en fin de grossesse, surveillance poids, diurèse, glycémie du nouveau-né Aspect fœtal et néonatal (voie générale) Risque de RCIU évoqué en cas de prise chronique Insuffisance surrénalienne aiguë néonatale exceptionnelle (maturation pulmonaire fœtale) Voie locale : cutanée Passage systémique faible Pas de précaution particulière c/o nouveau-né

traitement en fin de grossesse, surveillance poids, diurèse, glycémie du nouveau-né Aspect fœtal et néonatal (voie générale) Risque de RCIU évoqué en cas de prise chronique

10 Antihistaminiques H1 Prescription de 1 ère intention toute la grossesse : Cétirizine (Zyrtecset ) Desloratadine (Aerius ) Fexofénadine (Telfast ) Levocétirizine (Xyzall ) Loratadine (Clarityne ) Données nombreuses et rassurantes en début de grossesse Peu sédatifs, pas d effet atropinique

) Levocétirizine (Xyzall ) Loratadine (Clarityne ) Données nombreuses

11 Méthotrexate Antinéoplasique et immunosuppresseur (immunité cellulaire): PR, psoriasis, lupus Antimétabolite: antifolinique dérivé méthylé de l aminoptérine, analogue de l acide folique. Inhibiteur de synthèse de l ADN et de l ARN : action directe sur la synthèse de thymidine et de purines action indirecte antifolinique inhibition de la dihydrofolate réductase (DHFT) pool intracellulaire des folates réduits excrétion folates déplétion stock folates Pas de lésions covalentes sur l ADN, mais arrêt de synthèse des nucléotides puriques et de la thymidine.

Inhibiteur de synthèse de l ADN et de l ARN : action directe sur la synthèse de thymidine et de purines action indirecte antifolinique

12 Méthotrexate Elimination T1/2 : 3 à 4 h Accumulation intracellulaire (complexes polyglutamates) inhibition de croissance cellulaire malgré disparition MTX dans le milieu de culture Mutagenèse : positive chez l animal in vitro et in vivo, et in vitro sur cellules humaines. Carcinogenèse : pas clairement établie PM : 454

le milieu de culture Mutagenèse : positive chez l animal in vitro et in vivo,

13 Méthotrexate Animal Embryolétal rat, souris, lapin, chat, hamster, singe (à plus forte dose) Tératogène souris (à partir de 4 à 8 DHT*), rat et lapin (1 x DHT) : exencéphalies, omphalocèles, fentes palatines, ectrodactylies effet protecteur de l acide folinique singe : pas tératogène (à DHT et 5 DHT) * DHT: Dose Humaine Thérapeutique

exencéphalies, omphalocèles, fentes palatines, ectrodactylies effet protecteur de l

14 Méthotrexate Une trentaine d enfants ou fœtus malformés Dysmorphie faciale nez : ensellure nasale large pointe nez large menton : micrognathisme yeux : hypertélorisme anomalies fentes palpébrales épicanthus Anomalies du crâne crâniosténoses Anomalies squelettiques réductions ou hypoplasies syndactylies clinodactylies Cardiopathies Hypotrophie oreilles basses

anomalies fentes palpébrales épicanthus Anomalies du crâne crâniosténoses Anomalies

15 D après Aftimos S. 2009

16 Méthotrexate Une trentaine d enfants ou fœtus malformés Contexte IVG, Psoriasis ou polyarthrite rhumatoïde, cancer, GEU Période critique Pas précise 4 SA et 6 j 13 SA et 5 j (Krähnemann 2002 et Bawle 1998) Posologie à risque Plus petite dose avec malformations : 2 x 7.5 mg en tout sur 2 jours = 15 mg à 5 1/2 SA. Psoriasis (N Guyen 2002)

et 5 j (Krähnemann 2002 et Bawle 1998) Posologie à risque Plus petite dose avec

17 Méthotrexate Une quarantaine d enfants normaux exposés au 1er trimestre indications non cancérologiques (75%): polyarthrite rhumatoïde, psoriasis indications cancérologiques (1/4): cancer du sein, LAL, LAM

18 Méthotrexate Conclusion Effet tératogène dans l espèce humaine Chez l animal : effet tératogène sauf chez le singe. Fréquence impossible à chiffrer Pas de dose seuil déterminable, ni de période critique Contraception efficace requise pendant toute la durée du traitement

Fréquence impossible à chiffrer Pas de dose seuil déterminable, ni

19 Méthotrexate Délai à respecter avant une conception chez une femme traitée Demi-vie d élimination plasmatique: entre 3 et 4 heures Après 5 demi-vies, élimination plasmatique considérée comme complète environ une 20 aine d heures Théorie: conception possible une journée après fin du méthotrexate Pratique: poursuivre contraception efficace jusqu à la fin du traitement et conception possible dès l arrêt de la contraception.

environ une 20 aine d heures Théorie: conception possible une journée après fin du méthotrexate Pratique:

20 Anti-TNFα Infliximab (Remicade ): IV, ½ vie 10 jours Etanercept (Enbrel ): SC, ½ vie 70 heures Adalimumab (Humira ): SC, ½ vie 15 jours Certolizumab (Cimzia ) : ATU, SC, ½ vie 14 jours Effets indésirables: infectieux ± allergiques Pas mutagènes, pas tératogènes chez l animal

jours Certolizumab (Cimzia ) : ATU, SC, ½ vie 14 jours Effets

21 Anti-TNFα: aspect malformatif Plusieurs centaines de grossesses exposées à infliximab au 1 er trimestre: pas de risque particulier Une centaine de grossesses pour l étanercept et l adalimumab, pas d inquiétude à ce jour 1 cas de syndrome de VATER (VACTERL) (Carter 2006 : 1 expo etanercept toute la grossesse), 1 cas de possible association de VACTERL après exposition à l adalimumab au 1 er trimestre (Carter 2009) Biais d une étude ne permettant pas de confirmer cette association (Carter 2009)

22 Anti-TNFα: aspect foetal Passage placentaire : Infliximab : [cc néonatales] = [ cc maternelles], détecté chez les enfants jusqu à 6 mois après la naissance (Mahadevan 2007) Etanercept : passage faible, [cc au cordon] = 4% [cc maternelles] (1 seule patiente, Murashima 2009) Adalimumab : pas de donnée Traitements après 1 er trimestre: 30 aine de cas dont 20 aine avec infliximab Pas d effet foetotoxique ou néonatal observé

23 Anti-TNFα Grossesse découverte sous anti-tnfα Pas d inquiétude majeure Pas d interruption de grossesse Evaluer alternative thérapeutique Si arrêt impossible: surveillance infectieuse en cours de grossesse et prise en charge néonatale adaptée programmer une dernière administration au début du 3 trimestre Désir de grossesse sous anti-tnfα Arrêt du traitement à discuter Si poursuite indispensable étudier meilleur choix (infliximab ou étanercept)

24 Anticorps anti-cd 20: Rituximab Mabthera Pas tératogène chez le singe Diminution des cellules B dans les tissus lymphoïdes chez les petits, retour à la normale dans les 6 mois post-natal Grossesses 3 exposées au 1 er trimestre: enfants normaux Au-delà du 1 er trimestre, 7 grossesses : [cc néonatales] > [ cc maternelles] chez 2 enfants malgré arrêt du traitement 8 à 12 semaines avant l accouchement (Friedrichs 2006, Decker 2006) Lymphocytes très diminués voir absents à la naissance (chez 3 enfants), sans conséquence clinique, retour à la normale en 3 à 6 mois environ (Friedrichs 2006, Decker 2006, Klink 2008).

25 Anticorps anti-cd 20: Rituximab Mabthera ½ vie longue: rituximab détecté jusqu à 3 à 6 mois dans le sérum après arrêt du traitement Eviter grossesse et attendre 6 mois après arrêt du traitement pour envisager une conception

26 Le Centre de Référence sur les Agents Tératogènes - CRAT- Hôpital Trousseau

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