Modélisation mathématique des maladies infectieuses

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1 Modélisation mathématique des maladies infectieuses Antoine Flahault Conflits d intérêts : - directs = aucun - indirects = un membre de sa famille salarié du LEEM depuis 1994 (les entreprises du médicament)

2 Modèle = miroir simplifié de la réalité Modèle = «planche à dessin» Réalité validation Observation Compréhension Détection Prévision? calibration Modèle dx XY /N dt dy XY /N Y dt dz dt Y Simulation de scénarios

3 comprendre/détecter

4 Théorie mathématique des épidémies un modèle compartimental simple b.c 1/d susceptibles contagieux immuns 1927 : Kermack & McKendrick

5 SIR : modèle compartimental déterministe dx dt dy dt dz dt b b cxy / N (1/ d) Y cxy / N (1/ d) Y

6 Le théorème du seuil dy dt bcxy N (1 d).y 0 épidémie b c d R0 bcd 1 Td d.ln(2) R0 1 probabilité de transmission nombre de contacts par unité de t durée de la période contagieuse taux de reproduction de base temps de doublement

7 Ro : Détection des épidémies Exemple de la grippe (réseau Sentinelles, France) d 4 j Td d.ln(2) R0 1 3j d.ln(2) Td R0 Td 2 Doublement d incidence en trois jours => Ro > 1 <=> épidémie sur le territoire national

8 Application du théorème du seuil calendrier vaccinal quel est l âge optimal pour vacciner? T D A ln(1 D) ln(1 A) 1 D 1 A durée de la protection par les Ac maternels âge moyen de la maladie exemple : Rougeole en PVD, D=6 mois, A=18 mois, d où T = 10 mois (Katzmann & Dietz, 1984)

9 Ro : «Une échelle de Richter» pour les maladies transmissibles? Rougeole Ro = 15 à 20 Grippe Ro = 1,4 à 2 Variole Ro = 3 SRAS Ro = 2 Hepatite B -Groupes à haut risque Ro = 4 à 8,8 -Population générale Ro = 1,1 Ro du SRAS à Singapore (Lloyd-Smith, 2005)

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11 Comment estime-t-on Ro? Nombre de cas Intervalle de génération Diapositive prêtée par Pascal Crepey

12 Intervalle de génération (TG) Le délai entre le début des symptômes du cas index et le début des symptômes du cas suivant infecté par le cas index. R0 = 2 dans les deux cas IG de 10 jours IG de 5 jours 10 jours 10 jours Diapositive prêtée par Pascal Crepey

13 Quelques exemples R0 Intervalle de génération Sources SRAS 2,2-3,6 8,6 jours Lipsitch et al. Coqueluche /-34 jours CDC Rubéole 5-7 +/-34 jours Grippe A H1N ,4-4,7 jours Hahné et al Hahné et al Diapositive prêtée par Pascal Crepey

14 01/03/ /03/ /03/ /03/ /03/ /03/ /03/ /03/ /03/ /03/ /03/ /03/ /03/ /03/ /03/ /03/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/ /04/2011 Number of cases Liens entre «nombre cumulé de cas» au temps T, intervalle de génération et R Y(T) = f(tg, R0, T) Temps de génération de X jours R0 R0 = f(tg, Y(T), T) T days 0 Date Diapositive prêtée par Pascal Crepey

15 Stratégies vaccinales et immunité grégaire quelle proportion de la population faut-il immuniser pour bloquer le déclenchement d une épidémie? p (1 1 R0) Pour la rougeole (R0 = 15-20) p = 93-95% Pour la grippe (R0 = 2-4) p = 50-75% Pour l hépatite B - chez les ind. à ht risque (R0 = 4) p = 75% - chez les ind. à faible risque (R0 = 1,1) p = 10% - Milieux à très haut risque (R0 = 8,8) p = 89%

16 Observation : La rougeole en France Incitation à la vaccination ème dose à ans Sept ème dose à 3-6 ans Avril Source : réseau Sentinelles, Inserm

17 Nombre de cas Nombre de cas Nombre de cas Nombre de cas Modélisation : Scénarios de baisse de la couverture vaccinale 4 x Évolution inchangée 4 x Baisse linéaire de 5% jusqu en x Baisse linéaire de 10% jusqu en x Baisse linéaire de 20% jusqu en (H. Sarter, 2004)

18 Modèles individus centrés

19 Le travail de Ferguson et coll. : la plus grande simulation sur ordinateur jamais publiée Simulation d une population de 85 millions de personnes en Thaïlande 10 ordinateurs haute capacité en parallèle > 1 mois de temps d ordinateur

20 Contrôle et prévention d une future pandémie de grippe Taux de reproduction de base R0 = b.c.d probabilité de taux de durée période transmission contact contagieuse Théorème du seuil, pandémie : R0 > 1

21 Antiviraux (curatifs, préventifs) Résistances, associations d antiviraux Vaccins Masques de protection Lavage des mains vers un concept de recherche clinique rapide et réactive?

22 Augmenter la «distance sociale» Isolement des malades Fermeture des crèches, écoles, universités Réduction des mouvements de population Flahault A et coll, Vaccine 2006

23 Cauchemez S, Stat Med, 2004 Ferguson N, Nature 2005 Diminuer la durée de la période contagieuse Antiviraux Médicaments à visée symptomatique Mais déjà : connaître la durée de la période contagieuse : 4 -> 2,6 j

24 Expected pattern of spread of an uncontrolled epidemic Ro=1.5. (a) Spread of a single simulation. Red = infectives, green = recovered from infection or died. (b) Daily incidence of infection. Thick blue line = average, grey shading = 95% envelope of incidence timeseries. Multiple coloured = a sample of realisations. (c) Root Mean Square (RMS) distance from seed infective of all individuals infected since the start of the epidemic as a function of time. (d) Attack rate by age (mean = 33%). (e) Number of secondary cases per primary case

25 Comprendre, détecter = oui, Mais, prédire?

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27 Que peut-on prédire (d autre)? 3 septembre 1928, pénicilline 1939, seconde guerre mondiale 1975, guerre du Liban 1929, 1997, 2008, crises financières 1953, rayon Laser (Charles Townes) , Arpanet, Internet 1981, Sida 2003, SRAS 26 décembre 2004, tsunami en Asie 2005, Chikungunya 2009, H1N1pdm 2010, séisme Haïti, Chili, Nouvelle Zélande, volcan Eyjafjöll 20?? prochaine crise sanitaire, éruption volcanique, tremblement de terre, tsunami 20?? prochaine crise financière, économique, sociale, prochaine guerre

28 The black swan! Nassim Nicholas Taleb, 2010

29 Dengue 2085? Hales S, Lancet 2002

30 Variole (bioterroriste) : modélisation Durée 235 [190;310] jours Doses vaccinales [3 910;6 840] Personnes isolées 550 [415;686] Max. de personnes isolées 230 [170;300] J Legrand, Epidemiol Infect 2004

31 Importance du délai d intervention (sur la taille de l épidémie) Scénario de référence

32 Variole : Influence du R 0 Débat sur la valeur du R 0 (Enserink, Science, 2002)

33 Fièvre aphteuse : identification des zones à risque Carte du Ro Arnaud Le Ménach, GeoMed 2003

34 Emergence de H1N1pdm: Mexico, potentiel pandémique R0 < 2 Intervalle de génération = 3j

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36 Mai, 2009: propositions de scénarios Une évolution de type SRAS (2003)? Une pandémie de type grippe espagnole (1918)? Une pandémie de type grippe de Hong Kong ( )? Que sait-on de la virulence, de la pathogénicité?

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38 Scénarios proposés en juin 2009 Immunization coverage = 15% Flahault et al. BMC Inf Dis, 2009

39 L expérience acquise pour tenter des projections H1N1pdm (France) Rapport du HCSP du 2 octobre 2009, Avis de l InVS daté du 28 septembre 2009, page 10

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41 Pourquoi une seconde vague (en 2006) si forte?

42 Séquençage du génome du virus chikungunya Océan indien : 92 séquences de 89 patients Date Séquences A226 V226 Mars à Juin Septembre à Décembre Janvier à Mars Mutation de A226 en V226 entre les 2 vagues épidemiques Schuffenecker I et coll., PLoS Medicine, 2006

43 Reproduction number Incidence Week Deux vagues 3 < R < 4 mais une seule force épidémique Boelle et coll., Vect Born Zoon Dis, 2007

44 Alerte précoce et «remote sensing» Science, July 1999

45 El Niño Séries chronologiques

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47 La Nina, 2004

48 " "

49 APRIL 2004 MAY 2004 JUNE 2004 Lamu Mombasa Lamu Mombasa Lamu Mombasa Comores Mayotte Réunion

50 Le modèle de convergence (Source IOM, 2003)

51 Conclusion Modélisation = Epidémiologie mathématique Les modèles mathématiques contribuent à la compréhension des maladies transmissibles Ils permettent d orienter le recueil épidémiologique (données d observation) Ils contribuent au guidage de l action publique (vaccination, mesures de prévention et de contrôle) Ils permettent d alerter, notamment aux conséquences possibles de différents scénarios envisageables Les prévisions qu ils délivrent restent des prévisions

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