IGO IMMUNOTHERAPY GRAFT-ONCOLOGY

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1 IGO IMMUNOTHERAPY

2 IGO IMMUNOTHERAPY Immunothérapie en oncologie & transplantation Définition Stratégie thérapeutique visant àstimuler ou inhiber des réponses immunitaires respectivement bénéfiques (tumeurs, infections) ou délétères (greffes allogéniques, autoimmunité)

3 IMMUNOTHERAPY IGO Immunosurveillanceanti-tumorale Effecteurs immuns Elimination Echappement Tumeur

4 IMMUNOTHERAPY IGO Un équilibre entre immunostimulation et immunosuppression Immunostimulation Recrutement/expansion effecteurs tumoricides Tumeur Inflammation Recrutement/expansion TAM & MDSC Immunosuppression

5 IMMUNOTHERAPY IGO Allotransplantation Rejet cellulaire Rejet humoral Tolerance opérationnelle CSH, T GraftvsLeukaemiareac tion Rejet greffon tumeur Graft vshost disease T, NK Greffon Receveur

6 IMMUNOTHERAPY IGO Immunothérapies passives Transfert adoptif lymphocytes T AcManti-tumoraux tumeur chirurgie Isolement des LT infiltrants (TILs) tumeur ADCC NK, T cells Injection LT CDC C Patient Amplificatio n in vitro des TILs Apoptose immunogène

7 IMMUNOTHERAPY IGO Immunothérapies actives Stimuler les réponses T antitumorales Points de contrôle inhibiteurs Signaux d activation AcManti-CTLA4, PD1, PDL1 Signaux apoptotiques(aicd) T Ag (signal I) Costimulus (signal II) Vaccins tumoraux Cellules dendritiques Signaux inhibiteurs(ctla4, PD1 ) Polarisation (signal III) Cytokines Prolifération & signaux de survie Immunomodulateurs IL-2, IL-7, IL-15

8 IMMUNOTHERAPY IGO Immunothérapies actives Restaurer une immunité antitumoralein situ Blocage facteurs immunosuppresseurs Echappement immunitaire MDSC TGFβ, IL10 TAM Domiciliation accessibilité tumeur T NK DC Ciblage tumoral effecteurs T (Ac bispécifiques) Présentation antigénique Cytotoxicité DC T Immunogénicité Chimiothérapie faible dose (immunogénicité tumorale)

9 IMMUNOTHERAPY IGO Allotransplantation Immunosuppression Cytokines IS (IL10 ) Stimulation T regs (IL-2 faible dose) DC tolérogènes Blocage activation des cellules T Blocage adhésion (anti-lfa1) Blocage costimulation (anti-cd28 ) Elimination des cellules effectrices ATG, anti-cd3, anti-cd20

10 IGO IMMUNOTHERAPY Immunothérapie en oncologie & transplantation Des résultats prometteurs EgAcMantitumoraux stratégies immunosuppressives en allotransplantation mais insuffisants En oncologie : diversité des mécanismes d échappement tumoral En transplantation : blocage alloréponses avec effets secondaires liés àune immunosuppression systémique, contrôle insuffisant du rejet allogénique Encore un certain empirisme.

11 IGO IMMUNOTHERAPY Labex IGO - Objectifs Développement immunothérapies innovantes en oncologie et transplantation Identification nouvelles cibles + accélération preuves précliniques d efficacité Nouveaux mécanismes d échappement immunitaire tumoral et allotolérance Nouveaux modèles in vivo (rat/souris humanisés) Nouvelles approches de monitorage (suivi populations rares / standardisation) Améliorer efficacitéimmunothérapies cellulaires Transfert adoptif de lymphocytes T Thérapies par cellules dendritiques Nouvelles stratégies immunodéplétrices / modulatrices (indications larges, efficacité) Sélection populations éligibles (nouveaux marqueurs de résistance) Amélioration stratégies déplétrices (RIT) Stratégies combinatoires d immunostimulation / blocage d immunosuppression

12 IGO IMMUNOTHERAPY Equipes participantes 15 équipes Nantes/Rennes/Angers/Brest Immuno-oncologie 4 équipes UMR892, Nantes 1 équipe UMR892, Angers UMR917, Rennes UMR1102, Saint Herblain Immuno-transplantation et autoimmunité 5 équipes UMR643, Nantes EA 2216, Brest Oncogénèse et oncologie nucléaire 2 équipes UMR892, Nantes Partenariat Services cliniques (CHU Nantes, Angers, Rennes, Brest ; ICO ; EFS ) Industriel (env. 20 partenaires biotech / big pharma)

13 IGO IMMUNOTHERAPY Rationnel du réseau 1. Rapprocher des immunologistes en transplantation et oncologie Des objectifs opposés Stimuler les réponses immunitaires antitumorales Bloquer les réponses immunitaires allospécifiques Mais nombreuses synergies possibles Compréhension des mécanismes d échappement tumoral vs développement stratégies tolérogènes Parallélisme alloréponses et réponses T antitumorales (outils communs) Stratégies mixtes élimination tumeurs lymphoïdes vs effecteurs du rejet 2. Rapprocher des immunologistes et des spécialistes en oncogénèse et oncologie nucléaire Stratégies de suivi in vivo de cellules injectées / apoptotiques Stratégies combinatoires immuno-/ radio-/ chimiothérapies

14 IGO IMMUNOTHERAPY Soutien infrastructures modèles rongeurs monitorage immunologique Plates-formes anticorps Actions envisagées Soutien projets (AO Y1 Y3 Y6) Transdisciplinarité(onco/transplantation immuno/oncogénèse/onco-nucléaire) Applications/indications larges (tracking cellulaire / effet mixte antitumoral et immunosuppresseur) Impact biomédical et industriel (thérapies combinatoires) Education Renforcement formation biotechnologique Ouverture européenne Formation pluridisciplinaire Animation Retraite bi-annuelle Site web Ateliers et symposia internationaux

15 IMMUNOTHERAPY IGO Production d AcM àpartir de cellules B spécifiques triées par cytométrie de flux Enrichissementpuis tri des cellules Bspécifiquespar cytométrie en flux Tri en barrettes PCR 1 cellule/puits Chaîneslourdes Chaîneslégères Transcription inverse PCRsnichées et de clonage ciblant les parties variables Clonage des inserts dans un vecteur exprimant la chaîne constante Co-transfection en cellules eucaryotes Amplification bactérienne des plasmides Extraction ADN plasmidique Criblage des anticorps par ELISA Séquençage

16 IMMUNOTHERAPY IGO ProductionAcM humains anti-pcmh Cellules B spécifiques du complexe A2/pp65 Production d AcM par clonage substrat produit coloré pp65 (pp ) : peptide issu du HCMV HCV1 (NS ) : peptide issu virus de l hépatite C MP (MP 58 ) : peptide issu du virus de la grippe HRP Acanti-IgGhumaine-HRP Surnageant des cellules 293 transfectées monomère d intérêt ou monomère irrelevant monomères fixés

17 IMMUNOTHERAPY IGO Applications spécifiques AcManti-pCMH Acanti-pCMH= outil diagnostique ou thérapeutique pour cibler des cellules tumorales ou infectées par un virus Collaboration Open Monoclonal Ab Technologies (OMT) Génération d AcManti-pCMHapd rats immunisés producteurs d Ac humanisés

18 IMMUNOTHERAPY IGO Applications générales PF production AcM humains Génération d Ac entièrement humains capables de distinguer des protéines très proches au niveau moléculaire Avantages de cette combinaison de techniques de pointe: - isolement à partir de sang d individus non immunisés - peu de cellules B nécessaires - ciblage hautement spécifique d antigènes - haute efficacité de production d Ac (CH associée avec CL correspondante) - production d Ac entièrement humains (parties variables et constantes) Collaborations : CESTI IHU, Armina Pas de partenaire industriel encore identifié

19 IMMUNOTHERAPY IGO Rats producteurs d AcM humanisés (coll. OMT) κ λ VL VL 1 J Cκ VL VL 1 J Cλ + VH VH 1 D J Eµ Cµ Cδ Cγ2b E A HumanVDJ Rat C Spleen IgM FITC BCR CD45R PE WT IgH -/- IgH -/- HuVDJ ratc (λ, κ) easy conversion Human Antibody Osborn MJ et al. J Immunolin press

20 IGO IMMUNOTHERAPY Production d AcM spécifiques de nouvelles cibles immunitaires Exemples IL-4 inducedgene 1 (IL4I1) Fibroleukine-2 IL-34 CD138 Collaboration InCellArt Vaccination génique (cdna) Production d AcM ou polyclonaux (souris, lapin )

21 IGO IMMUNOTHERAPY Protocoles optimisés de production de cellules T antitumorales in vitro et in vivo Rationnel Immunosuppression des réponses T antitumorales associée à un sur-expression de récepteurs coinhibiteurs (PD1/PDL1) Disponibilité d AcM bloquants anti-pd1 (efficaces in vivo) Objectifs Améliorer l efficacitéd immunisation et amplification de lymphocytes T antitumoraux àusage thérapeutique àpartir de PBL de patients par stimulation in vitro par peptidestumoraux en présence d AcM anti-pd1 Améliorer l efficacitéde vaccins tumoraux in vivo par co-administration d AcM anti-pd1 Collaboration Glaxo Smith Kline

22 IGO IMMUNOTHERAPY Combinaisons transfert adoptif de cellules lymphoïdes et AcM Mise en place de protocoles de grade clinique pour une immunothérapie cellulaire du glioblastome par injection stéréotaxique de lymphocytes T αβ ou γδ Objectifs : transfert adoptif de lymphocytes CD16+ avec injection in situ d AcMantitumoraux (effet ADCC) transfert adoptif de lymphocytes T γδ avec injection in situ d AcM anti-cd277 (sensibilisation réponse T γδ antitumorale) Collaborations (potentielles) Innate Pharma SA Roche

23 IGO IMMUNOTHERAPY Nouveaux AcM à potentiel thérapeutique anti-cd138 Applications Imagerie myélome multiple, carcinomes mammaires Immunothérapie myélome multiple Immunosuppression (élimination plasmocytes) Stratégies Radiothérapie ciblée ( 213 Bi-anti-CD138 + adjuvant + vaccin) Collaboration potentielle Atlab Pharma

24 IGO IMMUNOTHERAPY De la paillasse au patient Conclusions et perspectives Programmes Ac IGO Identification de nouvelles cibles immunothérapeutiques Nouvelles plates-formes technologiques de production d AcM Modèles animaux pour validation préclinique Evaluation clinique (extension d indications d AcM existants ou nouveaux AcM) Variété des cibles et approches Plusieurs nouvelles cibles potentielles (Fibroleukin, IL4I1, IL-34, CD138 ) Administration locale ou systémique Combinaisons thérapies cellulaires, vaccins, immunomodulateurs Immunostimulation, immunosuppression ou immunodéplétion Réseau existant ou potentiel de partenaires industriels Biotechs issues des labos académiques impliqués Partenaires industriels existants (biotechs et big pharma) Ouverture à des collaborations locales (Cifre et autres )

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