Centre d Impression Bénévole D/2004/2725/23

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1 Aux termes de la loi belge du 22 mars 1986 sur le droit d auteur, seul l auteur a le droit de reproduire ce livre ou d en autoriser la reproduction de quelque manière et sous quelque forme que ce soit. Toute photocopie ou reproduction sous une autre forme est donc faite en violation de la loi. Centre d Impression Bénévole D/2004/2725/23

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3 UNIVERSITE CATHOLIQUE DE LOUVAIN Faculté de Médecine Immunologie Tome II Pierre COULIE Sophie LUCAS Jean-Christophe RENAULD Benoît VAN DEN EYNDE CENTRE D IMPRESSION BENEVOLE Cercle médical Saint-Luc

4 UNIVERSITE CATHOLIQUE DE LOUVAIN Faculté de médecine et médecine dentaire Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales IMMUNOLOGIE GENERALE Tome II Pierre COULIE Sophie LUCAS Jean-Christophe RENAULD Benoît VAN DEN EYNDE Louvain-en-Woluwé, Bruxelles Année Académique "Aux termes de la loi belge du 22 mars 1986 sur le droit d'auteur, seul l'auteur a le droit de reproduire ce livre ou d'en autoriser la reproduction de quelque manière et sous quelque forme que ce soit. Toute photocopie ou reproduction sous une autre forme est donc faite en violation de la loi."

5 TABLE DES MATIERES A. La coopération T-B Lymphocytes T et production d anticorps L immunisation anti-haptène révélatrice du rôle des lymphocytes T Rôle des molécules MHC dans la coopération T-B Comment le lymphocyte T H active le lymphocyte B 128 B. Réponses primaire et secondaire 129 C. Mémoire immunitaire et lymphocytes B mémoire 130 D. Localisation et circulation des lymphocytes B 131 E. Antigènes T-indépendants 132 A. Lymphocytes T cytolytiques Mise en évidence Clones de lymphocytes T Mécanismes de lyse Les cibles des CTL 138 B. Les cellules NK 139 Récepteurs activateurs 139 Récepteurs inhibiteurs 140 Rôle des NK 141 C. Les lymphocytes T H Protection contre les bactéries intracellulaires Mise en évidence des lymphocytes T H L hypersensibilité retardée Le test de transformation lymphoblastique Les cytokines des lymphocytes T H 1: IL-2, IFN- et TNF- 146 Interleukine Interféron- Facteur de nécrose tumorale L interleukine 17 et les lymphocytes T H Le sang et la lymphe Lymphocytes T naïfs et lymphocytes T activés Veinules postcapillaires et HEV 151 B. Les molécules d adhérence Structure moléculaire Comment les leucocytes sortent des vaisseaux L adhérence des cellules immunitaires entre elles et avec les cellules cibles 155

6 C. Costimulation 155 D. Les cellules dendritiques 157 E. Les cytokines Les propriétés générales des cytokines Les cytokines hématopoïétiques Les cytokines T H 1/T H Récepteurs des cytokines et transmission du signal 165 A. Les barrières naturelles 167 B. Les récepteurs de l immunité naturelle: Pattern Recognition Receptors (PRR) Les récepteurs de la famille Toll (TLR: Toll-Like Receptors) Autres récepteurs de surface Récepteurs cytoplamiques Les protéines de la phase aiguë 172 D. Les macrophages Présentation des antigènes par les macrophages La fonction effectrice des macrophages 174 E. Les Leucocytes neutrophiles 174 Respiratory burst 175 F. Les cellules NK 176 G. Le système du complément L activation de C La voie classique La voie des lectines La voie alternative Le processus de lyse Inhibiteurs et inactivateurs du complément Activités biologiques du complément Le complément en pathologie 188 A. Tolérance Tolérance centrale Tolérance périphérique 192 Tolérance naturelle 192 Tolérance induite Mécanismes de la tolérance périphérique 193 Absence de costimulation 193 Lymphocytes T régulateurs 194 Inhibition de l activité des lymphocytes T 197 Sites immunologiquement privilégiés 198 Le cas particulier de la tolérance fœtomaternelle 198

7 B. Auto-immunité et maladies auto-immunes Exemples de maladies auto-immunes 201 Maladies auto-immune systémiques Causes et mécanismes de l auto-immunité 203 Facteurs génétiques 203 Mimétisme moléculaire 205 Facteurs de l environnement Modèle animaux de maladies auto-immunes 206 C. Immunité antitumorale Lymphocytes T anti-tumoraux Nature des antigènes reconnus par des clones CTL anti-tumoraux Anticorps monoclonaux dirigés contre des cellules tumorales 211 D. L immunologie de la transplantation Réaction lymphocytaire mixte Les antigènes majeurs d histocompatibilité Les antigènes mineurs d histocompatibilité Le rejet des greffes 215 A. Immunité contre les virus Immunité naturelle antivirale 219 Détection des virus 219 Les interférons de type Echappement des virus à la réponse des IFN de type Les cellules NK L immunité acquise antivirale Mécanismes d échappement des virus 223 B. Immunité contre les bactéries extracellulaires L immunité naturelle contre les bactéries extracellulaires 224 C. Immunité contre des bactéries intracellulaires L intervention des CTL Résistance des bactéries intracellulaires et granulomes 228 D. Immunité contre les parasites 229 E. Superantigènes 230 Les conséquences de l infection par VIH 234 La propagation du VIH dans l organisme 235 A. Immunisations active et passive 236

8 B. Types de vaccins Vaccins contenant des agents infectieux entiers 238 Vaccins antiviraux ou antibactériens atténués 238 Vaccins antiviraux ou antibactériens inactivés Vaccins contenant des composants du pathogène 241 Anatoxines ou toxoïdes 241 C. Adjuvants Nature des adjuvants Mode d action Cinétique Accès aux cellules présentatrices d antigène Action sur les cellules présentatrices d antigènes 247 A. Hypersensibilité immédiate ou allergie Manifestations cliniques Modèles expérimentaux Le rôle de l IgE Les allergènes Les cellules en cause et les récepteurs de l IgE Les médiateurs de l allergie 253 Les médiateurs préformés 253 Les médiateurs lipidiques 254 Les cytokines Les facteurs étiologiques 255 Le terrain génétique 256 Environnement 256 B. Hypersensibilité de type II Le système ABO 257 Antigènes 257 Anticorps 258 Réactions transfusionnelles Système Rh Anémie hémolytique induite par des médicaments 260 C. Hypersensibilité de type III et maladies à complexes immuns Les affections du type maladie sérique Les maladies du type réaction d Arthus 262 D. Hypersensibilité retardée ou de type IV 263

9 122 Depuis le début des années 60, on sait que si on enlève le thymus à une souris peu de temps après sa naissance, elle sera non seulement incapable de rejeter des greffes, mais sa production d anticorps sera syngénique. Cet organe est donc non seulement nécessaire à l immunité cellulaire, mais est aussi important pour la production d anticorps. A. LA COOPÉRATION T-B 1. Lymphocytes T et production d anticorps La première expérience qui a montré clairement la coopération entre deux populations de lymphocytes est celle de Claman et ses associés (1966). Ils ont étudié la réponse de souris aux globules rouges de mouton, au moyen du test de PFC (Fig. 8-1). Après irradiation létale, le système immunitaire de ces animaux a été reconstitué par injection intraveineuse de lymphocytes syngéniques. Les cellules provenaient du thymus ou de la moelle osseuse. Le lendemain, les souris ont reçu une injection de globules rouges de mouton. La Fig Test de plaque-forming cells (PFC) ou des plages de lyse. Pour détecter les anticorps anti-globules rouges, le procédé courant était la technique des plages de lyse ou plaque forming cells (PFC), inventée par Niels Jerne. Voici un exemple d application. Chez un lapin immunisé par injection de globules rouges de mouton dans une patte, on prélève le ganglion poplité correspondant, et les lymphocytes obtenus par dilacération tissulaire sont mélangés à une suspension de globules rouges de mouton dans une solution d agar chaud. La préparation est versée sur des lames, sur lesquelles l agar en se refroidissant forme un gel. Après incubation à 37 C pendant une heure, les lames sont immergées dans une solution contenant du complément de cobaye. Autour de certains lymphocytes emprisonnés dans le gel se forme alors un halo clair dû à la lyse des globules rouges. Ces lymphocytes ont sécrété des anticorps qui, globules rouges. Ce halo est appelé plaque par analogie aux plages de lyse formées par les bactériophages dans un tapis de bactéries. Ce test PFC direct ne détecte que les lymphocytes producteurs d anticorps appartenant à la classe IgM. Pour dénombrer les lymphocytes sécréteurs d anticorps IgG, il faut utiliser le test PFC indirect, qui diffère du précédent par l addition d anticorps anti-igg après la première incubation. Après une heure, le complément est ajouté. L apport

10 123 production d anticorps a été mesurée 8 jours plus tard. Les résultats ont montré que les deux populations, celle de la moelle osseuse et celle du thymus, avaient des rôles complémentaires. (Fig. 8-2), le système immunitaire de souris CBA, après irradiation, a été reconstitué avec des cellules soit de moelle osseuse, riche en lymphocytes B, soit du canal thoracique, qui contient une majorité de lymphocytes T, soit avec un mélange de ces deux populations. Après immunisation avec des globules rouges de mouton, k b chez les souris C57BL. Comme les souris avaient été reconstituées avec des lymphocytes médullaires de CBA et des lymphocytes de canal thoracique de souris hybrides (CBA x b en présence de complément juste avant la recherche d anticorps anti-globules rouges, Miller tuait sélectivement les lymphocytes F1 provenant du canal thoracique. Dans ce cas, il n a constaté aucune diminution de la production d anticorps. Par contre, celle-ci s effondrait si les lymphocytes avaient été k. Les anticorps étaient donc bien produits par les lymphocytes provenant de la moelle osseuse, c est-à-dire les B. iv Nombre de PFC dans la rate Fig Démonstration de la production d anticorps par les lymphocytes B. PFC = Plaque Forming Cells. GRM = Globules rouges de mouton. MO = Moelle Osseuse. Voir Fig. 8-1 pour des explications complémentaires (adapté de Med., 128:821). 2. L immunisation anti-haptène révélatrice du rôle des lymphocytes T Claman, puis Miller, ont étudié des réactions primaires, c est-à-dire des réactions d animaux ou de lymphocytes qui n ont pas eu de contact antérieur avec l antigène. Ils ne démontraient donc pas que les

11 124 Les lymphocytes T auraient pu par exemple sécréter un facteur de croissance nécessaire pour la multiplication ou la différenciation des lymphocytes B. Ce sont les expériences d immunisation contre les haptènes qui ont permis d en savoir plus. Rappelons que les haptènes ne sont immunogéniques que s ils sont couplés à une protéine porteuse ou carrier. Dans une première série d expériences (Fig. 8-3), on a constaté les faits suivants. Pour obtenir beaucoup d anticorps anti-haptène, on doit inoculer la souris au moins deux fois avec le même conjugué haptènecarrier. Si l immunisation secondaire est faite avec un autre carrier, la réponse est faible. Mais elle est forte si les souris ont été préalablement immunisées avec le second carrier, même si celui-ci ne portait pas l haptène. Il faut aussi que l animal ait été sensibilisé antérieurement vis-à-vis de l haptène conjugué à un carrier quelconque. Fig Expérience de double immunisation montrant la necessité d une sensibilisation à l haptène et au carrier. Dans cette expérience, l haptène est le dinitrophénol (DNP) et le carrier soit la protéine ovalbumine (complexe DNP-OVA) soit des Ig bovines (DNP-BGG). Les animaux ont reçu une injection primaire de DNP-OVA et certains ont reçu trois semaines plus tard une injection secondaire de DNP-OVA ou de DNP-BGG. Les taux d anticorps anti-dnp sont mesurés une semaine plus tard. L intensité de la réponse primaire est indiquée pour les deux premiers groupes. BSA : Bovine Serum Albumin, BGG : Bovine Gammaglobulins. - ± Pour induire beaucoup d anticorps anti-haptène, il faut donc respecter deux conditions. - L animal doit avoir été sensibilisé à une protéine porteuse et à un haptène. La sensibilisation vis-à-vis du carrier ou de l haptène peut se faire indépendamment, mais la sensibilisation à l haptène nécessite toujours un carrier quel qu il soit. - L inoculation de rappel doit être effectuée au moyen d un conjugué qui contient l haptène et un carrier auxquels l animal a été sensibilisé. Ces conclusions, ajoutées à la nécessité des lymphocytes T pour produire des anticorps anti-haptène, ont amené à proposer que la production d anticorps anti-haptène nécessitait la coopération de deux populations

12 125 anticorps, on pouvait supposer que les T reconnaissaient le carrier. Ce qui a été prouvé par des expériences de transfert adoptif (Fig. 8-4). Si, avant le transfert, les lymphocytes T d une souris immunisée contre le réponse est abolie. Le même traitement appliqué aux lymphocytes d une souris immunisée contre l haptène est sans effet. NIP-OVA rate au j21 BSA l > NIP-OVA, B > NIP-OVA, ou T > NIP-OVA l > BSA, B > BSA, ou T > BSA l (B et T) l NIP-OVA Anti-NIP NIP-BSA Fig Coopération de lymphocytes B antihaptène et de T anti-carrier lors d un transfert adoptif. L haptène NIP (4-hydroxy-5-iodo-3- nitrophénacétyle) est conjugué à l ovalbumine (NIP-OVA) ou à l albumine bovine (NIP-BSA). Une souris irradiée à 700 rads est reconstituée, par voie intraveineuse ou intrapéritonéale, avec des lymphocytes spléniques (l ) provenant de deux souris syngéniques. La première souris est immunisée avec NIP-OVA, l autre est non immunisée ou immunisée contre BSA. Un jour après la reconstitution, les souris reçoivent une injection de NIP-OVA ou de NIP-BSA. Quatre jours après, les taux d anticorps anti- NIP sont mesurés dans le sérum. Le signe > désigne l antigène auquel les lymphocytes ont été sensibilisés. l l l l l NIP-OVA NIP-OVA BSA NIP-OVA BSA NIP-OVA BSA NIP-OVA BSA BSA NIP-OVA NIP-OVA NIP-BSA NIP-BSA NIP-BSA NIP-BSA NIP-BSA NIP-BSA NIP-BSA Des expériences in vitro in vivo lymphocytes T participant à la coopération (Table 8-1). Des lymphocytes T spléniques de souris immunisées lymphocytes B provenant de souris immunisées contre l haptène TNP (Trinitrophenyl), en présence de des lymphocytes B avec production d anticorps anti-tnp détectés par la technique des plages de lyse (Table 8-1). Les cellules spléniques comprennent des macrophages et cellules dendritiques qui jouent le rôle de cellules présentatrices d antigène. Si les lymphocytes T ont été mis au préalable en contact avec des des anticorps anti-cd8 n affecte pas la production d anticorps. Donc ce sont uniquement les lymphocytes T CD4 + qui coopèrent avec les lymphocytes B pour la production d anticorps.

13 126 Table 8-1. Stimulation par des lymphocytes T de la production d anticorps Cellules PFC anti-tnp 10 6 splc + B anti-tnp splc splc + ( splc + (10 6 Les splénocytes (splc) proviennent de souris non immunisées. Ils contiennent les cellules présentatrices d antigène. Toutes les cellules (splénocytes, lymphocytes T, lymphocytes B) production d anticorps. 3. Rôle des molécules MHC dans la coopération T-B Des expériences de transfert adoptif de lymphocytes T anti-carrier et de lymphocytes B anti-haptène, T-B (Table 8-2). On a immunisé un premier groupe de souris contre le complexe haptène-carrier DNP- Quelques semaines plus tard, on a isolé les lymphocytes B anti-dnp du premier groupe et les lymphocytes T anti-bgg du second. Les T ont été injectés à des animaux receveurs non immunisés. Le lendemain, les souris ont reçu les lymphocytes B anti-dnp, puis du DNP-BGG. Les anticorps anti-dnp ont été titrés dans se sont révélées capables de coopérer. Le recours à des souris recombinantes a permis de démontrer que la Table 8-2. Restriction H-2 dans les interactions entre lymphocytes T et B e ayant fourni les Réponse anti-dnp des souris F1 a b ) immunisées contre DNP-BGG a a +++ b b +++ a b - b a - b a b ) +++ a a b ) +++ a b a +++ a b ) b +++ À la suite de ces travaux, on a pu conclure que la coopération T-B se passait comme suit (Fig. 8-5). Le et du récepteur. Suite à la dégradation dans les lysosomes, des peptides dérivés du carrier sont pris en charge

14 de l un de ces peptides entre en contact avec le lymphocyte B, est activé par l engagement de son TCR et stimule alors le lymphocyte B. 127 MHC CD4 TCR Fig Coopération T-B pour la production d anticorps contre un haptène. Les Ig à la surface du lymphocyte B captent l antigène, et la polymérisation de ces Ig stimule l endocytose du complexe. La vésicule fusionne avec un lysosome, qui dégrade l antigène. Des peptides provenant du carrier se lient à II nouvellement synthétisées, et sont ainsi présentés à la surface du lymphocyte B. Un lymphocyte T dont le TCR contact avec le lymphocyte B, est activé suite à cet engagement, molécules CD40L en surface et la sécrétion de cytokines comme l IL-4. Dans le cas de la reconnaissance d une protéine non porteuse d haptène (Fig. 8-6) ou d un antigène plus complexe (virus, bactérie, etc.), l anticorps servant de récepteur au lymphocyte B se lie à un déterminant reconnaissance dite liée (linked recognition) implique que les lymphocytes B et T reconnaissent le même antigène, mais n implique pas qu ils se lient au même déterminant antigénique. Ce qui importe c est que les deux épitopes soient unis. Dans le cas d un virus ou d une bactérie, ils peuvent être localisés sur des protéines différentes, mais doivent être présents dans le même agent infectieux. Fig Coopération T-B pour la production d anticorps contre une protéine. = épitope correspondant au peptide présenté par la molécule = épitope reconnu par les Ig de surface.

15 Comment le lymphocyte T H active le lymphocyte B Un marqueur des lymphocytes B est la molécule membranaire appelée CD40, qui est d ailleurs présente sur toutes les cellules présentatrices d antigènes. On a constaté que des anticorps dirigés contre CD40, à la prolifération des lymphocytes B et les transformations caractéristiques des réponses secondaires. Plus tard, on a découvert le ligand de CD40 (CD40L) sur les lymphocytes T. l exception de l IgD et de l IgM, celle-ci étant présente en quantité anormalement élevée. Cette affection, appelée hypergammaglobulinémie IgM liée à X, est due à l absence fonctionnelle du CD40L. Les lymphocytes B ne peuvent être activés par les antigènes T-dépendants. Les seuls anticorps produits sont de type IgM et IgD, suite à l absence de commutation isotypique dans les lymphocytes B, qui sont par ailleurs normaux. Les organes lymphoïdes ne contiennent pas de centres germinatifs. Les patients souffrent d infections répétées par des bactéries extracellulaires mais aussi par des pathogènes intracellulaires comme Pneumocystis carinii. CD40L est nécessaire à l activation non seulement des lymphocytes B, mais également des T. L activité auxiliaire du lymphocyte T passe également par la sécrétion de diverses interleukines dont la principale est l IL-4, un facteur de croissance important pour les lymphocytes B. Nous verrons plus loin que, d après les cytokines qu ils sécrètent, les lymphocytes T sont classés en deux catégories, les T 1 qui sécrètent principalement de l IL-2 ou de l IFN-, et les T 2 qui produisent eux surtout de l IL-4. Ce sont donc les cellules T 2 qui sont les auxiliaires principaux des lymphocytes B. Les conséquences de la stimulation des lymphocytes B par les T sont les suivantes. L expansion clonale. In vitro, diverses cytokines telles que IL-2, IL-4, ou IL-6, favorisent la prolifération des B. In vivo, il est probable qu elles interviennent à des moments différents sur des populations de B un nombre normal de lymphocytes B. La commutation isotypique. Un lymphocyte B producteur d IgM contre un épitope donné peut évoluer vers la favorise celle de l IgA. Les mutations somatiques seront préférentiellement stimulés par l antigène concerné, surtout lorsque la concentration de ce dernier décline.

16 129 Les lymphocytes B mémoire. L existence de ces cellules est bien prouvée, mais il reste à leur propos, plusieurs questions sans réponse. Par exemple, faut-il que l antigène persiste dans l organisme pour assurer la survie des B mémoire? B. RÉPONSES PRIMAIRE ET SECONDAIRE Les conséquences de la stimulation du lymphocyte B par un T expliquent les différences, décrites dans le premier chapitre, entre réponses primaire et secondaire (Fig. 8-7) Fig Réponses primaire et secondaire. Le changement de forme de la partie variable de l IgG symbolise Quantité d anticorps produits jours 1 immunisation 2 immunisation 1. Au cours de la réponse secondaire, le délai d apparition des anticorps est nettement plus court : 2 ou 3 jours contre 8 à 15 jours pour la réponse primaire. 2. Leur taux se maintient beaucoup plus longtemps. Par exemple, lorsque des souris sont inoculées avec des globules rouges de mouton, un taux supérieur à 10 % du taux maximal persiste durant 3 semaines dans la réponse primaire mais pendant plus de 3 mois dans la réponse secondaire. 3. Il atteint des valeurs beaucoup plus élevées. La différence peut aller d un facteur 10 à moyenne augmenterait, puisque l antigène se lie toujours de manière préférentielle aux lymphocytes B porteurs d intervalle par l IgG. Les taux maximaux d IgM et d IgG sont du même ordre de grandeur. Par contre, au cours de la réponse secondaire, les IgG apparaissent en même temps que les IgM et les dépassent nettement en quantité. Cette forte augmentation des IgG explique presque entièrement la différence d intensité entre réponses primaire et secondaire.

17 130 C. MÉMOIRE IMMUNITAIRE ET LYMPHOCYTES B MÉMOIRE La réponse secondaire montre ce qu est la mémoire immunitaire, mais n en donne pas le mécanisme. Celui-ci est-il vraiment lié au développement de B mémoire ou bien ne pourrait-il s expliquer uniquement par l intervention des T mémoire? Dans le cadre de la sélection clonale, les différences de rapidité, d intensité et des B déclenchée par le premier contact avec l antigène conduit à la production d un grand nombre de B - Dans l expérience qui montrait la coopération entre T anti-carrier et B anti-haptène, une souris dont le système immunitaire a été reconstitué avec des T anti-carrier et des B anti-haptène ne produit des anticorps anti-haptène en quantité importante que dans la mesure où les B proviennent d un animal déjà sensibilisé à l haptène. - L observation du «péché originel antigénique» vaccinés contre la grippe. À cet effet, on a utilisé comme antigènes non seulement la souche vaccinale mais également diverses autres souches du virus. Or, chez beaucoup de ces personnes, le titre d anticorps contre la souche vaccinale était inférieur à celui des anticorps dirigés contre certaines autres souches. L explication a été trouvée quand on a réalisé que ces anticorps en titre supérieur étaient dirigés contre les souches impliquées dans des épidémies antérieures, parfois plus de 30 ans auparavant. Des expériences Lors d une immunisation ultérieure avec un antigène qui présente une réaction croisée avec le premier, les B mémoire seront activés de manière préférentielle et sécrèteront un anticorps qui aura évidemment La persistance à long terme de lymphocytes mémoire, aussi bien B que T, peut s expliquer de trois manières. - Les lymphocytes mémoire sont des cellules au repos, qui survivent pendant de nombreuses années sans proliférer. cette hypothèse, plaide la persistance de complexes antigènes-anticorps dans les centres germinatifs, où ils sont attachés aux excroissances d une cellule particulière appelée cellule folliculaire dendritique ou FDC. Nous verrons plus loin que ces complexes immuns sont liés à la fois par un Fc R et un récepteur (CR2) pour un facteur du complément (C3dg) attaché au complexe immun. - La stimulation est assurée périodiquement par des antigènes différents des antigènes initiaux mais avec une antigénicité croisée.

18 131 D. LOCALISATION ET CIRCULATION DES LYMPHOCYTES B Dans les organes lymphoïdes secondaires, les lymphocytes B sont concentrés dans les follicules, qui contiennent également les cellules folliculaires dendritiques (FDC, voir Chapitre 10). Cet environnement lequel ils meurent en quelques jours. L activation d un lymphocyte B naïf par son lymphocyte T partenaire nécessite que ces deux cellules se rencontrent. Mais, comment est-ce possible alors que leur fréquence est de l ordre de 10-4 à 10-6? La réponse se trouve dans l organisation des organes lymphoïdes secondaires. Les T ou B naïfs accèdent aux ganglions par le sang, sortent à hauteur des veinules postcapillaires, traversent la zone T (paracortex), et quittent par le lymphatique efférent pour rejoindre la circulation sanguine par le canal thoracique. Or, c est dans cette zone T que l antigène va aboutir. Imaginons qu il ait pénétré dans l organisme lors d une inoculation souscutanée. Il est capté à cet endroit par des cellules présentatrices d antigène qui le transportent par voie lymphatique jusque dans le paracortex du ganglion de drainage, l endroit de passage de tous les lymphocytes T naïfs. Si l un de ceux-ci rencontre son antigène, il prolifère, sécrète des cytokines et exprime des molécules d adhérence qui assurent son maintien sur place et favorisent les contacts avec les cellules présentatrices rencontre avec les quelques rares lymphocytes B naïfs porteurs des récepteurs ad hoc, en train de traverser la zone T pour rejoindre le lymphatique efférent. Ces B, au contact des T qui les activent, eux aussi, restent sur place et prolifèrent. Plus tard, certains lymphocytes B gagneront la médullaire pour s y différencier en plasmocytes sécréteurs des premiers anticorps IgM ou IgG. Les autres migreront, avec leurs lymphocytes T partenaires, dans un follicule, où ils continueront à proliférer intensément et constituer ainsi les centres germinatifs. Les FDC, par leurs récepteurs Fc R et CR2, y retiennent l antigène associé à ses anticorps et au facteur C3dg du anticorps. La prolifération des lymphocytes B est tellement intense, et la sélection par l antigène tellement seule cellule, comme le montrent les résultats de l analyse de l ADN extrait des lymphocytes B récupérés après microdissection d un centre germinatif. Les réarrangements des gènes codant la région variable des anticorps sont presque identiques. Les lymphocytes B du centre germinatif deviennent soit des plasmocytes qui vont sortir des organes lymphoïdes secondaires et sécréter les anticorps, soit des lymphocytes B mémoire qui ne produiront pas d anticorps mais persisteront dans l organisme et pourront être rapidement réactivés lors d un contact concentrent dans la moelle osseuse où ils produisent les anticorps, ne peuvent plus être activés parce qu ils

19 132 E. ANTIGÈNES T-INDÉPENDANTS La coopération entre lymphocytes T et lymphocytes B n est pas nécessaire pour la production d anticorps contre tous les antigènes. Une classe restreinte d antigènes, dits T-indépendants, sont capables d induire la production d anticorps dans des souris privées de thymus (athymiques). Ce sont des molécules non protéiques, contenant une répétition d épitopes identiques. Il s agit principalement de polysaccharides comme le Certaines bactéries résistent à l ingestion par les macrophages grâce à une épaisse capsule polysaccharidique (bactéries encapsulées). Beaucoup de ces polysaccharides sont des antigènes T-indépendants, contre lesquels la production d anticorps est le principal moyen de défense. Les polysaccharides de capsule d Haemophilus ou de Streptococcus pneumoniae sont des exemples classiques. La réponse anticorps est principalement des T peuvent aider ces lymphocytes B et seraient responsables de la présence chez l homme d IgG2 anti-polysaccharide du pneumocoque. Le mécanisme par lequel les antigènes T-indépendants stimulent la production de ces lymphokines n est pas connu. Un autre exemple de réponse B T-indépendante est la production des anticorps naturels anti-groupes sanguins ABO, induits par des antigènes glycolipidiques présents sur des bactéries intestinales (voir le chapitre sur les hypersensibilités). Table 8-3. Caractéristiques des antigènes T-dépendants et T-indépendants Antigènes TD Antigènes T-indépendants Nature chimique Protéine Polysaccharides, acides nucléiques Production d anticorps chez l animal normal + + Production d anticorps chez l animal athymique - + Stimulation des T + - d anticorps IgG.

20 133 Pendant longtemps, les seuls effets mesurables des immunisations furent les productions d anticorps réponse immunitaire humorale. Mais certaines immunisations, en particulier les vaccinations avec le bacille de Koch ne sont pas transférables par le sérum. phénomène immunitaire car elles ne sont pas observées en absence d antigène et sont beaucoup plus intenses pris le nom d immunité cellulaire. Il est resté d usage courant de distinguer l immunité humorale (lymphocytes B et anticorps) de l immunité cellulaire (lymphocytes T et macrophages). Cela a surtout des vertus didactiques, car l ensemble de ces cellules interviennent conjointement dans la majorité des réponses immunitaires. Nous avons vu comment les lymphocytes T auxiliaires (T helper, T ), coopèrent à la production des anticorps par les lymphocytes B. Ici seront décrites les deux autres fonctions exercées par les CTL T H 1 T H 2 IFN IL-4 M B Marqueur CD8 CD4 CD4 Restriction MHC classe I classe II classe II Activité principale apoptose de la cellule cible sécrétion IFN-, activation macr sécrétion IL-4, activation l B Cible principale cellule infectée par un virus bactéries intracellulaires bactéries extracellulaires, toxines Fig Principales catégories de lymphocytes T effecteurs.

21 134 lymphocytes T : la cytolyse et l activation des macrophages (Fig. 9-1). Chacune de ces trois fonctions relève prioritairement d une catégorie de lymphocytes T. La cytolyse est exercée avant tout par les lymphocytes T CD8 + catégories de lymphocytes T CD4 + de ces deux types de T repose sur la nature des cytokines qu ils sécrètent. Les T qui coopèrent avec les lymphocytes B et qui produisent surtout de l IL-4 sont appelés T 2, alors que ceux qui sécrètent l interféron- sont dits T 1. Les lymphocytes T 1 sont les acteurs principaux de l hypersensibilité retardée (Delayed Type of Hypersensitivity, DTH). L interféron- qu ils sécrètent recrute les macrophages et les active, c est-à-dire les rend capables de tuer les agents infectieux intracellulaires, dont le représentant le plus typique est le bacille de Koch. A. LYMPHOCYTES T CYTOLYTIQUES 1. Mise en évidence Prenons comme exemple (Fig. 9-2) l activité des lymphocytes T cytolytiques (Cytolytic T Lymphocytes, CTL) dirigés contre le virus d Epstein-Barr ou EBV. Cet agent est la cause de la mononucléose infectieuse mais aussi de la tumeur de Burkitt, une forme de lymphome ou cancer des ganglions qui touche des enfants en lymphocytes B, dans le génome desquels l ADN viral s intègre. In vitro in vitro les leucocytes mononucléaires avec des lymphocytes B provenant de la même personne, infectés in vitro prolifèrent plus. De l IL-2 est ajoutée comme facteur de croissance pour les CTL. Les mononucléaires sont les cellules répondeuses stimulantes. Après une semaine, certains lymphocytes T commencent à se multiplier. Il faut entretenir cette prolifération par un apport hebdomadaire de nouvelles cellules stimulantes et du milieu de culture frais contenant de l IL-2. Après 2 à 3 semaines, le nombre de cellules répondeuses a augmenté considérablement. On teste alors leur activité lytique par le test au chrome 51 marquées sont ensuite lavées, et distribuées en nombre égal dans des puits qui contiennent des cellules répondeuses en nombre croissant. Le mélange est incubé à 37 pendant 4 h, puis après centrifugation, la radioactivité est comptée dans une fraction du surnageant. Si les cellules cibles ont été lysées, le chrome 51 qu elles contenaient a été libéré dans le surnageant. Les résultats s expriment en pourcentage de la valeur maximale, celle qui est obtenue par un détergent qui lyse 100 % des cellules.

22 135 Si les cellules répondeuses sont traitées avec un anticorps anti-cd8 et du complément avant le test, la lyse ne survient pas. Parmi les cellules répondeuses, ce sont donc les T CD8 + qui sont actifs. La réaction de répondeur ne sont pas lysés. d une immunosuppression sévère, par exemple lors de certains traitements visant à empêcher un rejet de greffe, cette réponse CTL peut être fortement atténuée. Ces patients développent alors des lymphomes B- virus EBV sang lymphocytes B lignée de lymphocytes B transformés par le virus EBV (B-EBV) sang cellules mononucléées Dupont HLA-A2-A24-B7-B44-C2-C9 Dupond HLA-A1-A28-B8-B35-C6-C7 B-EBV % Lyse spécifque IL-2 0,1 0, à 3 semaines, restimulation hebdomadaire avec B-EBV irradiés et IL-2 lymphocytes répondeurs (effecteurs) + cellules cibles marquées au chrome 51 : Rapport effecteurs / cibles 0 0,1 0, Fig Obtention in vitro de lymphocytes T cytolytiques anti-ebv. Le test de lyse utilise 1000 cellules cibles marquées au chrome et 100, 300, 1000, 3000, ou cellules effectrices, mélangées dans des puits contenant 0,1 ml de milieu. Les puits contrôles contiennent 1000 cibles seules, ou 1000 cibles sans effecteurs mais en présence d un détergent. La radioactivité mesurée dans le surnageant du premier contrôle donne le niveau de lyse spontané des cibles pendant l incubation de 4 h. Il est nécessaire, car certaines cellules ne supportent pas le marquage ou les manipulations. La radioactivité mesurée dans le surnageant de l autre contrôle donne le niveau de lyse maximale. Si le minimum est de 250 cpm et le maximum de cpm et si un échantillon donne cpm, le niveau de

23 Clones de lymphocytes T L expérience précédente ne dit pas combien d antigènes différents les CTL reconnaissent. Pour l étude de la des puits de culture ne soit ensemencé que par une seule cellule. Toutes les cultures sont périodiquement n en produisent pas assez dans ces conditions de culture. Après quelques semaines, chaque clone obtenu est une population homogène de lymphocytes T, tous porteurs d un TCR identique. L activité lytique de est possible de répéter les tests de lyse, les cellules effectrices restant identiques. Cellules répondeuses : PBMC Dupont Cellules stimulantes : B-EBV Dupont Dupont A2-A24 B7-B44 C2-C9 Cellules cibles : lignées B-EBV Marchal A1-A2 B27-B51 C2-C7 Durant A2-A28 B8-B53 C6 Masson A3-A24 B8-B44 C3-C16 Coulie A2-A3 B18-B35 C3-C7 60 clone clone 2 clone 3 % Lyse spécifique clone ,1 0, ,1 0, ,1 0, ,1 0, ,1 0, Rapport effecteurs / cibles Les quatre clones, qui proviennent de Dupont, après stimulation in vitro cibles lysées par ce clone. Pour le clone 2, l allèle commun est A24 ou B44. Pour le clone 3, c est C2. Quant au clone Le clone 4 est soit différent de 1, soit identique. Dans ce cas, ils proviendraient tous deux d un même CTL. Si 4 est quelques dizaines.

24 La Fig. 9-3 montre les résultats de la cytolyse exercée par quatre clones dérivés à partir des CTL obtenus divisions, variable d un clone à l autre, les CTL cessent de proliférer. Le clonage décrit ici pour des CTL peut s effectuer aussi pour des lymphocytes T auxiliaires. Le clonage par dilution limite. Cette méthode s applique aussi bien aux cellules adhérentes qu aux cellules en suspension. On les répartit dans ait moins d une chance sur dix que les puits contiennent la descendance de plusieurs cellules, il faut diluer les k clones qui croissent dans chaque puits si on a distribué en moyenne par puits n clonage répond à la formule suivante : P (k,n) = (e -n x n k clonage est de 1, la proportion de puits négatifs sera de P(0,1)=e - l ou 37 % et la proportion de puits contenant un seul clone sera de P(1,1)=e - l la population d un puits positif ne soit pas clonale doit être inférieure à 10 %, il faut déposer en moyenne dans varie très fort ; elle est proche de 1 pour certaines cellules mais inférieure à 0,01 pour d autres Mécanismes de lyse La lyse d une cellule cible par un CTL nécessite un contact entre les deux cellules. Après ce contact, CTL et étaient en contact. On distingue donc classiquement ces trois étapes du processus de lyse : adhérence, coup léthal, mort cellulaire. peut inhiber la lyse des CTL. Mais l étape d adhérence fait intervenir aussi des interactions réversibles entre des molécules dites d adhérence. Une protéine membranaire du lymphocyte, l intégrine LFA-1 (Lymphocyte Function Associated), se lie à une protéine de surface de la cellule cible, ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule). Si le CTL est stimulé, ses molécules LFA-1 changent de conformation, et acquièrent ainsi de manière quelques minutes, LFA-1 reprend sa conformation initiale. La phase d adhérence s accompagne dans le lymphocyte d une réorientation de l appareil de Golgi et d une accumulation des granules au pôle cellulaire en contact avec la cible. La lyse proprement dite survient en moyenne une heure après le coup létal. Chaque CTL est capable de tuer successivement plusieurs cibles. La victime meurt par apoptose ou mort programmée. Le noyau

25 138 décroissantes, qui donnent au tracé l aspect d une échelle dont les barreaux correspondent aux différents morceaux d ADN. Le plus petit, qui contient 200 nucléotides, a la taille d un nucléosome, l unité structurale de base d un chromosome. Le principal mécanisme du déclenchement de l apoptose des cellules cibles fait intervenir le contenu des granules que l on observe au microscope électronique dans les CTL. Ces granules, suite à l activation des CTL par l engagement du TCR, sécrètent leur contenu dans l interstice entre les deux cellules. Ces granules granzymes. La perforine change de conformation au contact du calcium présent à plus grande concentration en microscopie électronique, à ceux qui sont formés par la molécule C9 du complément, dont la structure moléculaire est d ailleurs semblable. C est pourquoi on a cru que le processus lytique était le même que celui du complément : le milieu extracellulaire en pénétrant dans la cellule où la pression osmotique est plus forte fait éclater la cellule. Mais cela n explique pas la mort par apoptose : la dégradation caractéristique de l ADN ne s observe pas dans les phénomènes de lyse osmotique. Les granzymes sont des sérine-estérases capables de déclencher l apoptose si elles sont micro-injectées dans des cellules. Le granzyme B agit sur une protéine appelée Bid, laquelle va ensuite agir sur la membrane pores à travers lesquels les granzymes ont accès au cytoplasme de la cellule cible. Il y a donc d autres mécanismes par lesquels les CTL déclenchent l apoptose. Le principal fait intervenir L engagement de Fas par FasL va activer une caspase qui clive Bid et déclenche l apoptose. Fas, qui a une structure homologue au récepteur du TNF, alors que FasL ressemble au TNF, se trouve sur une grande variété de cellules, cibles potentielles des CTL. 4. Les cibles des CTL Les CTL sont particulièrement utiles pour nous défendre contre des agents pathogènes qui, par leur localisation intracellulaire, échappent aux anticorps. Les peptides qui sont présentés par les molécules de classe I aux CTL proviennent dès lors de virus, de certaines bactéries intracellulaires ou de divers parasites, par exemple le Plasmodium de la malaria. D autres peptides antigéniques peuvent appartenir à des protéines cellulaires qui ont subi des mutations. C est

26 139 de certains peptides étrangers qui est en cause. là d un des mécanismes de l eczéma de contact. B. LES CELLULES NK Les CTL ne sont pas les seules cellules effectrices du système immunitaire qui sont capables de lyser des cellules. Parmi les leucocytes mononucléaires du sang, on trouve 5 à 10 % de cellules qui ne sont pas adhérentes sur du verre ou du plastique, et ne sont donc pas des monocytes, et qui n expriment ni Ig de surface, ni CD2, ni CD3 et ne sont donc pas des lymphocytes B ou T. Ces cellules ont une activité lytique naturelle, c est-à-dire sans immunisation préalable ou restimulation in vitro. Quand ces cellules sont isolées à partir du sang et incubées avec de l interleukine-2, elles sont capables de lyser certaines cellules telles que des cellules cancéreuses ou des cellules infectées par des virus. Cette activité lytique spontanée leur vaut le nom de cellules tueuses naturelles (Natural Killer, NK cells). Les cellules NK sont un élément important de l immunité naturelle. Le processus lytique utilisé par les NK est semblable à celui des CTL : il cause l apoptose en faisant intervenir la perforine et les granzymes. Par contre, le système de reconnaissance des cibles est différent. Des anticorps de l engagement de récepteurs de surface activateurs, comme l est le TCR pour les CTL, et de récepteurs de surface inhibiteurs, qui ne sont pas présents sur les CTL. Récepteurs activateurs Lorsqu une cellule est couverte d anticorps IgG, les NK engagent ces IgG par l intermédiaire du Fc RIII (CD16). CD16 est un récepteur Fc cible pour obtenir une reconnaissance. Cette activité cytolytique s appelle ADCC (Antibody-Dependent Cell Cytotoxicity retrouvent exposées à la membrane plasmique lors du bourgeonnement de nouvelles particules virales, et lorsque des anticorps IgG contre ces protéines sont présents. Les NK peuvent aussi contribuer à éliminer des cellules greffées, si elles sont reconnues par des IgG. L ADCC intervient dans l activité thérapeutique de

27 140 testée in vitro. L interaction IgG-CD16 fait intervenir les sucres du côté des IgG (N-glycosylation dans le in vivo Les cellules NK peuvent aussi lyser des cellules non couvertes d anticorps (Fig. 9-4). Dans ce cas, la reconnaissance implique du côté des NK des récepteurs activateurs, au moins trois types différents, et du côté des cellules cibles des ligands qui ne sont pas tous caractérisés et dont l expression peut être ubiquitaire. cellule cible FcγR III CD16? autres récepteurs activateurs récepteurs inhibiteurs (KIR) HLA de classe I cellule NK activation (via des adaptateurs qui lient des tyrosine kinases) inhibition de l'activation (via des tyrosine phosphatases) Fig Régulation de l activité lytique des cellules NK ici, elle contient deux domaines Ig et lient les IgG ; les autres agissent comme CD3 et sont responsables, via leurs motifs ITAM, de l activation cellulaire. La lyse peut être déclenchée aussi par d autres récepteurs activateurs, dont certains sont des lectines. Par ailleurs il existe une famille de récepteurs inhibiteurs qui reconnaissent les molécules motifs reconnus par des tyrosine-phosphatases, responsables de l inhibition. Récepteurs inhibiteurs d une même famille, on a constaté que la sensibilité à la lyse avait un caractère récessif (Table 9-1). C était le phénotype résistant à la lyse qui était dominant. Le contrôle de ce phénotype fut localisé sur le chromosome sur les cellules cibles. Ces récepteurs inhibiteurs sont appelés KIR pour Killer cell Inhibitory Receptors. Il y a plusieurs de classe I. Toutes les cellules NK ne portent pas tous les récepteurs inhibiteurs.

28 141 Table 9-1. Inhibition de l activité lytique des NK Cellules cibles Lyse par un clone NK A père A1-A3-B8-B51-C4-C7 - mère A2-A24-B44-B51-C5-C B cellules cellules 221 transfectées C5 - cellules 221 transfectées C7 - cellules 221 transfectées C4 + cellules 221 transfectées C6 + cellules 221 transfectées C7 + anti-kir + Un clone NK est utilisé dans des tests de lyse avec les cellules cibles indiquées. Le clone NK est obtenu à partir d un cible. Le phénotype non lysé est dominant. Des expériences non illustrées ici montrèrent que cette résistance à la lyse C7 est associée à une absence de lyse, leur absence est associée à une lyse. Dans l expérience B, le même clone NK est Le mécanisme impliqué est révélé par l addition dans le test de lyse d anticorps monoclonaux reconnaissant le clone Rôle des NK Comme effecteurs lytiques, ils sont complémentaires des CTL. D abord ils interviennent plus vite parce qu ils ne doivent pas être préalablement stimulés par un antigène pour acquérir une fonction lytique. ou perdue. Or ceci est fréquent lors d infections virales: beaucoup de virus ont des protéines qui interfèrent mécanismes de résistance aux CTL. Mais les NK reconnaissent et lysent ces cellules à cause de la perte Les cellules NK activées sécrètent beaucoup d IFN- sur les cellules présentatrices d antigènes, ce qui va améliorer les réponses lymphocytaires T, et favoriser la différenciation des T vers les T 1.

29 142 Les lymphocytes T naturels ou NKT. Les lymphocytes dits T naturels ou NKT forment une sous-population des lymphocytes T, venus, comme les autres, à maturation dans le thymus, mais qui expriment à la fois des marqueurs typiques des T et des NK. Les fonctions des NKT, comme celle des T habituels, seraient la cytolyse et la régulation de la réponse immunitaire par sécrétion de cytokines. La particularité principale des NKT est que leurs TCR ont comme ligands des I, les molécules CD1 contiennent la classes I est de 30 %. Cependant elles ne présentent pas de polymorphisme allélique. Une autre caractéristique des NKT est le caractère homogène de leurs TCR (souvent V 24 V 11). C. LES LYMPHOCYTES T H 1 1. Protection contre les bactéries intracellulaires Le premier modèle expérimental qui a permis la mise en évidence de ces lymphocytes, que l on appelle aujourd hui T 1, est celui de l infection par Listeria Monocytogenes, une bactérie intracellulaire. Des souris ont été infectées par une injection intraveineuse d un nombre connu de bactéries (Fig. 9-5A). après incubation à 37 C. Dans des souris normales, le nombre de bactéries augmente rapidement dans la rate jusqu à tuer l animal. Si les animaux reçoivent préalablement des lymphocytes T provenant de souris immunisées avec Listeria (elles ont survécu à une inoculation d un petit nombre de bactéries), le nombre de germes dans la rate n augmente pas, et ces souris survivent. Ce n est pas simplement l augmentation du nombre de lymphocytes T qui est en cause, car le transfert de lymphocytes T provenant de souris non immunisées ne protège pas. L apport d anticorps anti-listeria A transfert de lymphocytes T non-immuns transfert de lymphocytes T immuns B transfert de sérum non-immun transfert de sérum immun Nombre de Listeria vivantes dans la rate (log 10) Nombre de Listeria vivantes dans la rate (log 10) Jours après l'injection Jours après l'injection Fig Rôle de l immunité cellulaire dans la protection contre Listeria monocytogenes. Listeria : elle n a pas d effet sur l élimination d autres bactéries intracellulaires comme des mycobactéries.

30 143 Dans des souris inoculées avec Listeria, les bactéries se retrouvent surtout dans des macrophages, sauf si le nombre de bactéries injectées est très élevé, ce qui ne correspond pas aux modalités d une infection naturelle. On peut suivre in vitro la capture des bactéries par des macrophages isolés par exemple de la rate selon le aux macrophages non activés, mais si ces cellules proviennent de souris récemment infectées par Listeria, les bactéries sont rapidement tuées. Cette destruction ne s observe que dans les macrophages, et pas dans les lymphocytes T. Par contre, ce sont les lymphocytes T qui rendent les macrophages capables de détruire Listeria. Si des macrophages normaux sont incubés pendant 24 heures avec des lymphocytes T de souris immunisées contre Listeria, ils sont activés et détruisent les bactéries qui sont ajoutées in vitro (Fig. 9-6A). Les lymphocytes T immuns seuls ne peuvent pas détruire les bactéries, et des lymphocytes T provenant de souris normales ne sont pas capables d activer les macrophages. Dans ce modèle, il est alors facile de montrer que ce sont des lymphocytes T CD4 + qui activent les macrophages. Ces lymphocytes produisent de l IFN-. Ce dernier peut remplacer les CD4 et activer les macrophages. A 100 Macrophages + Lymphocytes T souris normales Macrophages + Lymphocytes T souris immunes Lymphocytes T de souris immunes B 100 Macrophages normaux Macrophages + IFN-γ Bactéries vivantes (%) ,1 Bactéries vivantes (%) ,1 0, Temps (min) 120 0, Temps (min) 120 Fig Destruction de Listeria dans des macrophages activés par des lymphocytes T. A. Des macrophages provenant de souris normales sont mis en culture pendant une nuit avec des lymphocytes T isolés de la rate de souris normales ou de souris immunisées contre Listeria macrophages, qui les phagocytent. Les bactéries non phagocytées sont éliminées par lavage. Au départ et à intervalles réguliers, on compte les bactéries au microscope ou par le test de colonies à partir du lysat des macrophages. Le nombre de départ est considéré comme 100 %. B. On a utilisé le même schéma expérimental, mais les macrophages ont été incubés pendant une nuit en présence ou en absence d IFN-. servent d effecteurs. Les lymphocytes T CD4 + qui ont reconnu les peptides antigéniques de protéines bactériennes présentés par les macrophages se différencient en T 1. Ceux-ci produisent l IFN-, lequel active les macrophages et leur permet ainsi de détruire les bactéries intracellulaires. Des souris knock-out pour l IFN-, c est-à-dire dont les deux copies du gène de l IFN- sont détruites par insertion d un gène marqueur, sont extrêmement sensibles aux infections par des bactéries intracellulaires.

31 Mise en évidence des lymphocytes T H 1 La distinction entre les lymphocytes T 1 et T 2 provient d expériences effectuées chez la souris dans les années 80. Après infection par le parasite Leishmania, les animaux de certaines races, comme les Leishmania. La majorité des clones T anti-leismania (IFN-, tandis que l inverse s observe, en stimulant les macrophages, permet de détruire les parasites intracellulaires. La prédominance de l un ou l autre type de T a été également observée dans des maladies humaines comme la tuberculose et la lèpre, dont le pronostic est nettement plus favorable quand la proportion de T dite lépromateuse, la forme la plus grave, les malades ont des titres élevés d anticorps contre le bacille de macrophages et la prolifération de ces cellules mène à des destructions cutanées et osseuses étendues. Par contre, dans la lèpre tuberculoïde et les titres d anticorps faibles. Ces différences de résistance paraissent liées aux types de cytokines produites lépreux, les ADNc correspondants sont obtenus avec une transcriptase inverse, et les ADNc de diverses PCR (Polymerase Chain Reaction). Ce type d analyse de l expression de gènes, très sensible, est appelé couramment RT-PCR (Reverse Transcriptase-PCR). Les lymphocytes des malades qui se défendent bien expriment surtout les gènes de l IL-2 et de l IFN- (T 1), alors que les autres expriment surtout ceux de l IL-4, IL-5 et IL-10 (T 2). 3. L hypersensibilité retardée Au cours de ses travaux sur la tuberculose, Koch inoculait des bacilles tuberculeux dans la peau d animaux qui avaient été infectés par le même bacille quelques semaines auparavant. Après environ 24 à 48 h survenaient sur plusieurs centimètres autour du site d injection et être douloureuse. Au microscope, on constate un envahissement important par des monocytes. Le transfert de lymphocytes, et non de sérum, d un animal immunisé à un animal naïf lui donne la capacité + ) qui gardent la mémoire s exprimant avec des lymphocytes T provenant d une souris immunisée appartenant à une autre race ne montre pas de

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