Cancers héréditaires des seins et des ovaires
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- François-Xavier Latour
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1 MONTAUBAN 28 novembre 2017 Cancers héréditaires des seins et des ovaires Viviane Feillel Institut Claudius Regaud
2 Cancer du sein : histoires familiales 2)Formes héréditaires: gènes majeurs de prédisposition Mutation génétique constitutionnelle 10% 3) Formes héréditaires gènes de susceptibilité Polymorphismes peu connus Effet multiplicatif X ieurs gènes Risque modéré à faible Mutation génétique somatique acquise génétique somatique 1) Formes sporadiques Association fortuite Facteurs d environnement Reflet de la grande fréquence dans la population
3 Gènes majeurs de prédisposition: BRCA (BReast CAncer)
4 Gènes majeurs de prédisposition: BRCA1 - BRCA2 Gènes suppresseurs de tumeur: Rôle essentiel Préservation de la structure chromosomique Réparation de cassures double brin de l ADN par recombinaison homologue, contrôle du cycle cellulaire.. Mutations délétères constitutionnelles Inactivatrices 2 femmes sur 1000 porteuses d une mutation BRCA
5 MUTATIONS DE PREDISPOSITION BRCA1 et 2 Transmission autosomique dominante Parent ( mère ou père) porteur d une mutation BRCA 50% de risque de transmission à chaque enfant (fille ou fils)
6 Haut risque de cancer: seins, ovaires et trompes Risque % BRCA1 BRCA2 P Générale Sein à 70 ans 65 (51-75) 45 (33-55) 10-13% Age médian ans ans Sein controlat (10 ans) (10 ans) Ovaire à 70 ans ,5% Age médian 52 ans 60 ans Sein traité conservé : risque de deuxième événement tardif après 5 ans post traitement
7 Risque de cancer du sein % Mutations des gènes de prédisposition Risque de cancer du sein Age
8 Corrélation phénotype-génotype? OVAIRE Fréquence Carcinome séreux de haut grade SEIN Fréquence Age jeune au diagnostic Grade 3 Carcinome triple négatif (RE et RP-, HER2-) Pour les BRCA1
9 Mutations de prédisposition PALB2: Risque de cancer Très haut risque de cancer du sein < BRCA1/2 Même prise en charge que BRCA1/2 Pas de sur-risque évident de cancer de l ovaire
10 Mutations de prédisposition: Risque de cancer Risque de cancer chez l homme (surtout BRCA2) Cancer du sein 6-14% / 0,05% - surv clinique Cancer de la prostate 6-14 % - dépistage PSA, 40 ans 50% de risque de transmission à chaque enfant Légère augmentation du risque des autres cancers Cancer du pancréas ++ (BRCA2, PALB2?) Mélanome, estomac Risque faible
11 Variabilité familiale et individuelle du risque 2 familles avec la même mutation BRCA : Phénotype différent - Type de cancers: dominante Seins ou dominante Ovaires - Pénétrance, âge au diagnostic, bilatéralité
12 Variabilité familiale et individuelle du risque Modificateurs du risque Corrélation entre génotype (position de la mutation) et phénotype Autres facteurs génétiques (SNP,VSI, Facteurs de susceptibilité, combinaison de gènes ) Bientôt : Analyse d une combinaison de gènes Risques individuels mieux évalués = Conseil génétique mieux adapté (Surveillance / Chirurgie prophylactique)
13 Variabilité familiale et individuelle du risque Modificateurs du risque Facteurs non génétiques Facteurs environnementaux Mode de vie Effet de naissance : générations plus récentes / plus anciennes Risque de cancer du sein Age de survenue plus précoce du cancer
14 consultation d oncogénétique: Indications Situation Poids MCD de BRCA identifiée dans la famille 5 Cancer du sein chez une femme avant 30 ans 4 Cancer du sein chez une femme ans 3 Cancer du sein chez une femme ans 2 Cancer du sein chez une femme ans 1 Cancer du sein chez l homme 4 Cancer de l ovaire 3 SCORE 5 et plus Excellente indication D EISINGER 3 4 Indication possible < 3 Utilité médicale faible Expertise collective réalisée par l Inserm Eisinger F, Bull Cancer 2004; 91
15 Indications de consultation d oncogénétique Situation familiale Même branche parentale Apparenté 1 er d ou 2 nd d via un homme 3 CS ou plus 2 CS dont: 1 bilatéral ou 1 < 40 ans ou 2 < 50 ans 1 CS + COv quel que soit l âge et type histologique Vigilance médicale sur données familiales évocatrices
16 Indications de consultation d oncogénétique Situation personnelle 1 CS homme --- forte valeur prédictive BRCA2 1 CS triple négatif < 50 ans ( RH -, HER2 - ) 10 à 20% 1 CS 30 ans 1 C isolé ovaire, trompe ou primitif péritonéal haut grade 15% quels que soient âge et histoire familiale Vigilance médicale sur données personnelles évocatrices
17 Consultation d oncogénétique CS 62 A COv 42 A CS 48 A 1951 CS 43 A Consultante Femme ---- Homme
18 Reconnaître les formes héréditaires: 1 ere Analyse CS 62 A COv 42 A BRCA 1+ Cas index CS 48 A 1951 CS 43 A ére Consultante Femme ---- Homme
19 Test ciblé identifier les personnes à haut risque CS 62 A BRCA 1 COv 42 A BRCA 1+ Cas index CS 48 A 1951 CS 43 A 1953 BRCA BRCA 1+ Consultante 1975 BRCA ? 1983?? En cours Femme ---- Homme
20 RISQUE FAMILIAL SANS MUTATION QUELLE PRISE EN CHARGE? Situation fréquente ( > 80 % ) Analyse BRCA négative Risque génétique non exclu Evaluation du risque Histoire familiale: type de cancer, âge de survenue, degré de parenté, taille de la famille, autres risques personnels. Calcul de la probabilité d une PH (Claus, Manchester, BRCAPRO, BODICEA.)
21 ANALYSE GÉNÉTIQUE NEGATIVE (80%) Risque génétique non exclu Les mutations BRCA1 et BRCA2 n expliquent pas toutes les prédispositions héréditaires Autre gène impliqué? Panel de gènes Nouvelles mutations identifiées Nouvelles prises en charge à définir Problème des mutations inattendues 21
22 RISQUE FAMILIAL SANS MUTATION Evaluation du risque Prise en charge adaptée Définir un programme personnalisé de suivi PPS Risque fort de prédisposition héréditaire > 25 % Pour toutes les femmes apparentée au 1 er Degré ou au 2 éme degré via un homme par rapport à un cas de cancer Même protocole de dépistage que pour femmes porteuses d une mutation BRCA1/2
23 Personnes à haut risque génétique Prise en charge optimale Haut niveau de compétence Discours médical cohérent Surveillance spécifique Suivi efficace si - Débuter à un âge précoce - Régulier - Durable - Evolutif fonction des connaissances Chirurgie prophylactique > Surveillance (Survie) Information claire et répétée Accompagnement psychologique
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