Le risque de cancer dans les maladies métaboliques. Cancers et obésité

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1 Cancers et obésité Célia Lloret Linares 1, Wulfran Cacheux 2 1 Service de médecine interne A, hôpital Lariboisière, Paris 2 Service d oncologie médicale, Institut Curie, Paris Correspondance : Célia Lloret Linares Unité de recherche thérapeutique Service de médecine A- Pr Bergmann Hôpital Lariboisière 2, rue Ambroise Paré Paris Cedex 10 Tél : mail : celialloret@yahoo.fr Mots-clés : Cancer, Obésité, Mortalité La prévalence de l obésité, définie par un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 30kg/m² est en nette augmentation dans les pays industrialisés. Elle concerne 14,5 % de la population en France selon les données de l étude Obepi 2009, 15 à 25 % de la population en Europe, et enfin 32,2 % de la population adulte aux Etats-Unis [1, 2]. L obésité est un facteur reconnu de maladies cardiovasculaires depuis de nombreuses années et c est plus récemment que son rôle dans l augmentation de l incidence de différents cancers a été suspecté. Entre 2002 et 2008, la proportion de cancers attribuables à l obésité s est élevée de 2,5 % (95 % CI 1,5-3,6 %) à 3,2 % (2,1-4,3 %) chez l homme, et de 4,1 % (2,3-5,9 %) à 8,6 % (5,6-11,5 %) chez la femme. Les cancers de l endomètre, du sein après la ménopause, et les cancers colorectaux représentent 65 % de ces cancers [3]. Nous présentons dans cet article une revue de la littérature sur cancer et obésité permettant de mieux estimer le risque de cancer secondaire à l obésité en fonction des différents organes concernés et d aborder les mécanismes physiopathologiques potentiels évoqués dans cette association. Obésité et cancers digestifs Les Risques relatifs de cancer chez les patients obèses sont rapportés dans le tableau 1. Cancer colo-rectal L incidence du cancer colorectal (CRC) est estimée à nouveaux cas par an en France, le classant au 3ème rang des cancers tous sexes confondus. Ce chiffre s élève à nouveaux cas par an en Europe ( chez les hommes et chez les femmes), représentant environ 13 % de l ensemble des cancers. Ces incidences en France et en Europe sont en constante augmentation, tout comme la mortalité par cancer en France, estimée à morts par an et en Europe. De nombreuses études épidémiologiques réalisées dans les années en Europe et aux Etats-Unis ont mis en évidence un lien entre obésité/surpoids et la survenue du CRC. Certains travaux ont initialement suggéré qu il existait des différences de risque en fonction du sexe, de la répartition du tissu graisseux (obésité androïde ou gynoïde) et de la localisation (colique ou rectal) et notamment que le risque de cancer du côlon était plus important chez les patients obèses ayant une répartition androïde du tissu graisseux. Cette augmentation du risque n était pas retrouvée pour le cancer du rectum. Néanmoins deux récentes méta-analyses [4, 5], poolant chacune une trentaine d études, ont révélé quelle que soit la répartition du tissu graisseux, une augmentation du risque de cancer colique dans les deux sexes. Les risques relatifs (RR) étaient respectivement de 1,24 (95 % IC 1,2-1,28) [4] et de 1,30 (95 % IC 1,25-1,35) [5] chez les hommes. Chez les femmes, ce RR s élevait à 1,09 (95 % IC 1,04-1,12) [4] et 1,12 (95 % IC 1,07-1,18) [5]. L élévation du RR était identique pour le cancer du rectum uniquement pour les hommes, les données étant non significatives pour les femmes. Il a par ailleurs été démontré au cours du suivi des patients obèses atteints d un cancer du côlon que le risque de récurrence ou de seconde localisation était plus élevé par rapport aux sujets de poids normal, ce risque étant d autant plus élevé que l obésité était sévère (définie par un IMC supérieur à 40) [6]. 16 Médecine Clinique endocrinologie & diabète Avril 2011

2 Cancer de l œsophage Le cancer de l œsophage est r e s p o n s a b l e d e n v i r o n nouveaux cas par an en Europe et d un nombre aussi élevé de décès annuels. Le type histologique le plus fréquent est le carcinome épidermoïde, localisé au niveau du tiers moyen de l œsophage, dont le principal facteur de risque est l intoxication alcoolo-tabagique et dont l incidence se stabilise voire diminue dans les pays industrialisés depuis 10 ans. Le second type histologique le plus fréquent est l adénocarcinome de l œsophage et plus précisément l adénocarcinome du tiers inférieur de l œsophage, dont l incidence est, à l inverse du carcinome épidermoïde, en constante augmentation. Sa physiopathologie est différente car elle complique les maladies peptiques et acides œso-gastriques, en particulier le reflux gastro-œsophagien (RGO). Une méta-analyse récente rapportait une augmentation du RR de cancer chez les patients obèses présentant un RGO : le RR était de 1,8 (95 % CI 1,5-2,2) chez l homme et de 1,5 (95 % CI 1,1-2,2) chez les femmes non obèses, il était de 2,4 (95 % CI 1,9-3,2) et de 2,1 (95 % CI 1,4-3,2) respectivement chez les sujets obèses [7]. (A noter que contrairement à l adénocarcinome œsophagien, le risque de carcinome épidermoïde est inversement proportionnel à l IMC). La physiopathologie de l adénocarcinome œsophagien est clairement liée au RGO, dont la complication est l apparition d un endobrachyœsophage ou muqueuse de Barrett, sur laquelle se développe une dysplasie puis un cancer. Ces complications surviennent donc plus volontiers chez les patients obèses [8]. Tableau 1. Risque relatif de cancer en fonction du site chez les sujets obèses en comparaison à des sujets non obèses. Nombre Risque relatif d études Cancers digestifs Cancer du côlon Harriss et al Larsson et al Cancer du rectum Harriss et al Larsson et al Homme: RR=1,24 (95%CI: 1,2-1,28) Femme: RR=1,09 (95%CI: 1,04-1,12) Homme: RR=1,30 (95%CI: 1,25-1,35) Femme: RR=1,12 (95%CI: 1,07-1,18) Homme: RR=1,09 (95%CI: 1,05-1,14) Femme: RR=NS Homme: RR=1,12 (95%CI: 1,09-1,16) Femme: RR=NS Cancer du foie Larsson et al RR=1,89 (95%CI: 1,51-2,36) Cancer de l estomac Yang et al. 2009; 1950 à 10 OR=1,22 (95%CI: 1,06-1,41) 2009 Cancer de la vésicule biliaire Larsson et al RR=1,66 (95%CI: 1,47-1,88) Cancer de l œsophage Kubo et al Homme: OR=1,8 (95%CI: 1,5-2,2) Femme: OR=2,4 (95%CI: 1,9-3,2) Cancer du pancréas Larsson et al, Homme: RR =1,16 (95% CI: 1,05-1,28) Femme: RR=1,10 (95% CI 1,02-1,19) Cancers gynécologiques Cancer du sein avant la ménopause Renehan et al Patientes nord-américaines Patientes européennes Cancer du sein après la ménopause Renehan et al Patientes nord-américaines Patientes européennes RR=0,91(95%CI: 0,85-0,98) RR=0,89 (95%CI: 0,,84-0,94) RR=1,15 (95%CI: 1,08-1,23) RR=1,09 (95%CI: 1,04-1,14) Cancer de l endomètre Friedenreich et al RR=1,78 (95% CI = 1,41-2,26) RR=3,02 (95% CI = 1,66-5,52) Cancer de l ovaire Renehan et al Patientes nord-américaines Patientes européennes 4 7 RR=0,97 (95%CI: 0,85-1,11) RR=1,03 (95%CI: 0,98-1,07) Cancer du pancréas Le cancer du pancréas est un cancer de mauvais pronostic avec un taux estimé de survie à 5 ans inférieur à 5 %. Son incidence augmente avec l âge avec un pic vers 75 ans chez l homme et de 80 ans chez la femme. L incidence en France est estimée à environ 7000 nouveaux cas par an, et autant de décès annuels. Il représente la cinquième cause de décès par cancer en Europe, c est-à-dire 5,5 % des décès par cancer. L étude de l association entre obésité et cancer du pancréas est difficile à réaliser compte tenu de la cachexie des patients au diagnostic de cancer du pancréas. Néanmoins différentes études prospectives ont pu être menées et une méta-analyse récente incluant 32 études prospectives a estimé une augmentation du RR de cancer du pancréas par tranche de 5 kg/m 2 de BMI de 1,16 (95% CI 1,05-1,28) pour les hommes et 1,10 (95 % CI 1,02-1,19) chez les femmes [9]. C est en particulier l augmentation du rapport taille sur hanche qui Médecine Clinique endocrinologie & diabète Avril

3 Tableau 1 (suite). Risque relatif de cancer en fonction du site chez les sujets obèses en comparaison à des sujets non obèses. Nombre Risque relatif d études Cancers hématologiques Lymphome Willett et al, 2008 Lymphome de type B (larges cellules) Larsson et al Lymphome non hodgkinien Leucémies Larsson et al ; Toutes leucémies confondues Leucémie lymphoïde chronique Leucémie aiguë lymphoblastique Leucémie aiguë myéloïde Leucémie myéloïde chronique est associée de façon significative au risque de cancer du pancréas : une augmentation de 10 cm du tour de taille s associe à une augmentation du RR de 1,13 (95 % CI 1,01-1,26) et une augmentation de 0,1 du rapport taille sur hanche d un RR de 1,24 (95 % CI 1,04-1,48) [10]. Obésité et cancers gynécologiques Obésité et cancer du sein Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent dans les pays européens ( cas en 2006, 13,5 % de l ensemble des cancers) et le cancer le plus fréquent chez la femme (28,9 %) [11]. Il représente la première cause de décès par cancer chez la femme. La proportion de cancer attribuable à l obésité est de 4,9 % chez la femme après la ménopause [3]. Ainsi l IMC et le poids sont positivement associés au risque de cancer du sein chez la femme OR= 1,8 (95%CI:1,24-2,62) Légère tendance à l augmentation du risque avec le BMI 9 RR=1,14 (95%CI: 1,03-1,25) RR=1,25 (95%CI: 1,11-1,41) RR=1,65 (95%CI: 1,16-2,35) RR=1,52 (95%CI: 1,19-1,95) RR=1,26 (95%CI: 1,09-1,46) Myélomes multiples Larsson et al. 2007; RR=1,12 (95%CI: 1,07-1,18) RR=1,27 (95%CI: 1,15-1,41) Autres Cancer du rein Mathew et al. 2009; Patients Asie du Sud-Est Ildaphonse et al. 2009; Patients Asie du Sud-Est Femme: RR=1,06 95%CI: 1,05-1,07 Homme: RR=1,05 95%CI: 1,04-1,06 ménopausée, mais ce lien n est pas retrouvé chez les patientes ayant bénéficié d un traitement hormonal substitutif (THS) [2]. Dans l étude EPIC, le RR de survenue de cancer du sein chez les patientes ménopausées souffrant d obésité ne bénéficiant pas d un THS était de 1,36 (95 % 1,06-1,75) alors que ce risque n était pas significatif chez les patientes non traitées [12]. Selon les données d une récente méta-analyse, le RR de cancer du sein chez la femme ménopausée était de 1,15 (1,08-1,23) et 1,09 (1,04-1,14) chez les patientes nord-américaines et européennes/australiennes respectivement [13]. A l inverse, différentes études sont en faveur d un rôle protecteur de l obésité vis-à-vis du cancer du sein avant la ménopause (Nurse s Health Study, Women s Health Initiative, Pooling Project) [2]. L histoire pondérale semble elle même modifier le risque de cancer. En effet, la prise de poids à l âge adulte est davantage un facteur de risque que l IMC à un âge plus jeune. Dans l étude EPIC, parmi les femmes n ayant pas bénéficié d un THS, celles dont la prise de poids à l âge adulte était supérieure à 20 kg (entre 20 et 60 ans) présentaient une augmentation du RR de cancer du sein de 52 % en comparaison avec celles dont le poids était stable à l âge adulte [12]. La prise de poids après diagnostic de cancer se complique également d un excès de mortalité chez les patientes souffrant d un cancer du sein [14]. Le rôle de l excès de tissu adipeux viscéral dans la physiopathologie du cancer du sein reste controversé. En effet le lien entre tour de taille et cancer du sein chez la femme ménopausée disparaît après ajustement sur l IMC dans la plupart des études épidémiologiques et les données chez la femme non ménopausées sont pour l instant contradictoires. Obésité et cancer de l endomètre 10% des cancers de la femme sont des cancers de l endomètre et ils sont responsables de 6,2 % de la mortalité par cancer. Le risque relatif de cancer de l endomètre chez la patiente souffrant d obésité est élevé et l obésité expliquerait 30 % de ces cancers [3, 15]. A l inverse du cancer du sein, l obésité serait davantage un facteur de risque de cancer de l endomètre chez les patientes non ménopausées, et elle resterait d autant plus un facteur de risque que les patientes n ont pas bénéficié de THS [2, 15]. Le rôle de l adiposité viscérale est également controversé. L augmentation du risque en fonction des différentes données anthropométriques (tour de taille, tour de hanche, rapport taille sur hanche) disparaît après ajustement sur l IMC sauf pour le tour de taille supérieur à 88 cm en comparaison avec un tour de taille < 80 cm dans l étude européenne EPIC [15]. Si on étudie l effet des différentes valeurs anthropométriques en fonction du statut ménopausique, il existe un lien entre cancer de l endomètre et poids-tour de hanche-imc chez les patientes après la ménopause, et un lien entre cancer de l endomètre et 18 Médecine Clinique endocrinologie & diabète Avril 2011

4 tour de taille-rapport taille/hanche (obésité viscérale) chez les patientes non ménopausées [2]. Cancer de l ovaire et cancer du col de l utérus L obésité est associée à un excès de mortalité par cancer de l utérus et de l ovaire [16]. Néanmoins le fait que l obésité favorise le cancer de l ovaire est discuté. Une méta-analyse récente n a effectivement pas observé de lien entre obésité et cancer de l ovaire dans différentes populations [13]. D autre part, selon une revue récente de la littérature, il n a pas été retrouvé de lien entre dépistage positif de cancer du col et obésité dans 10 des 11 études sur le sujet [17]. Ces éléments sont en faveur d une augmentation de la mortalité par ces cancers chez les patientes souffrant d obésité suite à un moindre accès au dépistage, à une prise en charge plus tardive de leur cancer et aux comorbidités associées à l obésité. Autres cancers et obésité Cancer de la prostate C a n c e r l e p l u s f r é q u e n t e n Europe, le cancer de la prostate est responsable de 9,2 % de la mortalité par cancer chez l homme. Les progrès en matière de diagnostic sont tels qu il est diagnostiqué plus fréquemment et plus précocement et que la part de responsabilité de l obésité dans l augmentation de prévalence de ce cancer est difficile à déterminer. La plupart des études n ont en effet pas retrouvé de lien entre BMI et cancer de la prostate et la proportion de cancers dus à l obésité est très faible (1,9 %) [3]. En revanche, l obésité favoriserait la survenue de tumeurs avancées, de hauts grades et métastatiques sans être plus précoces [18, 19]. Des valeurs moindres de testostérone chez les patients obèses pourrait nuire à la maturation, la croissance et la différenciation de la glande prostatique expliquant un risque plus élevé de tumeurs indifférenciées. A l inverse il semble que les cancers faiblement avancés soient «moins fréquents» chez les patients obèses. Cela s expliquerait par le diagnostic moins fréquent de ces cancers, une moindre valeur du PSA et la difficulté d examen clinique de ces patients dont la prostate est de volume augmenté [20, 21]. Tableau 2. Recommandations de dépistage. Recommandations ANAES 2004 : dépistage du cancer du côlon Les patients avec IMC>30 n appartiennent pas aux catégories de patients à risque élevé ou très élevé de cancer du côlon défini selon l ANAES En l absence d ATCD personnels ou familiaux de néoplasie digestive, les propositions de dépistage restent donc les mêmes que celles de la population générale, à savoir : si patient asymptomatique, dépistage systématique par le test Hémoccult II tous les 2 ans de 50 à 74 ans dans le cadre du programme de dépistage national. si patient symptomatique (principalement : modification récente du transit, douleurs abdominales, saignements digestifs, syndrome rectal, altération de l état général, anémie ferriprive), coloscopie, diagnostic systématique quel que soit l âge, puis contrôle en fonction du résultat. Recommandations ANAES 2001 : surveillance endobrachyœsophage Le diagnostic d endobrachyœsophage est établi par l endoscopie digestive haute avec biopsies. Une endoscopie avec biopsies est nécessaire pour diagnostiquer une dysplasie sur endobrachyœsophage ; La dysplasie doit être confirmée par une 2 ème endoscopie 2 à 3 mois après la première avec traitement anti-sécrétoire dans l intervalle. La nécessité d une surveillance est justifiée par le risque de dysplasie et d évolution vers le cancer de l œsophage : tous les 2 à 3 ans, en cas d endobrachyœsophage avec métaplasie intestinale et sans dysplasie. tous les 6 mois pendant 1 an puis tous les ans, en cas d endobrachyœsophage avec dysplasie de bas grade. en cas de dysplasie de haut grade ou de carcinome in situ, il est recommandé de réaliser l exérèse de la lésion Recommandations ANAES 1999 & 2004 : dépistage du cancer du sein Les patients avec IMC>30 n appartiennent pas aux catégories de patients à risque élevé ou très élevé de cancer du sein, défini par l ANAES en En l absence d ATCD personnels ou familiaux de néoplasie mammaire, les propositions de dépistage restent donc les mêmes que celles de la population générale, à savoir : dépistage systématique par mammographie tous les 2 ans de 50 à 74 ans (l opportunité d étendre le dépistage du cancer du sein chez les femmes de 40 à 49 ans a été débattu en 2004 par l ANAES : la conclusion, loin de faire l unanimité, s est prononcée pour ne pas modifier l âge actuel d entrée dans le programme de dépistage national) si patient symptomatique (palpation d un nodule mammaire), mammographie, diagnostic systématique quel que soit l âge. Recommandations : dépistage du cancer de l endomètre En l absence d ATCD personnels ou familiaux de facteurs de prédisposition liés au cancer de l endomètre, il n existe aucune recommandations quant au dépistage du cancer de l endomètre Cancer du rein L incidence du cancer du rein (excluant les cancers des voies excrétrices) est en constante augmentation dans les pays industrialisés. En Europe, l incidence a été estimée en 2006 à nouveaux cas chez l homme et nouveaux cas chez la femme, Médecine Clinique endocrinologie & diabète Avril

5 la mortalité étant à hommes et femmes. L association entre IMC, poids corporel et risque de survenue de cancer rénal est observée dans les 2 sexes. L étude européenne EPIC [22] rapportait un RR de 1,06 (95 % CI 0,66-1,70) de développer un cancer du rein chez des individus avec un IMC 30kg/m 2 en comparaison avec ceux présentant un IMC < 25 kg/m 2 chez les hommes et de 1,68 (95 % CI 1,03-2,75) chez les femmes. Deux méta-analyses, réalisées dans la région du Sud-Est asiatique, ont mis en évidence une augmentation du RR identique pour les deux sexes, respectivement 1,05 (95% CI 1,04-1,06) chez les hommes et 1,06 (95 % CI 1,05-1,07) chez les femmes [23, 24]. La physiopathologie de l association cancer et obésité n est pas encore élucidée, mais semble différente des autres cancers. Lymphomes Des revues récentes et des métaanalyses ont récemment souligné le rôle de l obésité dans l augmentation de la prévalence de différents cancers hématologiques. Le RR de lymphome non hodgkinien (LNH) chez les patients en surpoids et obèses est de 1,07 (95 %CI : 1,01-1,14) et 1,2 (95 %CI : 1,07-1,34) respectivement [25], avec au total une proportion de cancers attribuables à l obésité de 3,22 % [3, 25]. Les leucémies aiguës, lymphoïdes chroniques et les myélomes seraient également plus fréquents [26]. L ensemble de ces travaux est néanmoins insuffisant et mérite la réalisation de travaux prospectifs ainsi qu une réflexion sur la physiopathologie de ces cancers. Autres Dans la récente méta-analyse de Renehan, la proportion de cancers thyroïdiens et de mélanomes attribuables à l obésité était respectivement de 8,02 et 8,52 % [3]. L obésité serait également un facteur de risque de cancer gastrique, sans réelle explication physiopathologique, et de cancer du foie, par l intermédiaire de la stéatohépatite non alcoolique qui Tableau 3. Etudes interventionnelles actuellement en cours ou devant être débutées associant spécifiquement une réflexion sur cancer et obésité (clinical trials.gov) Cancer du sein NCT The Impact of Obesity and Obesity Treatments on Breast Cancer: A Phase I Trial of Exemestane With Metformin and Rosiglitazone for Postmenopausal Obese Women With ER+ Metastatic Breast Cancer NCT Effect of a Low-Calorie Diet and/or Exercise Program on Risk Factors for Developing Breast Cancer in Overweight or Obese Postmenopausal Women NCT Weight Loss Counseling for African American Women Who Are Breast Cancer Survivors NCT Soy-Based Meal Replacement in Helping Women With Stage I, Stage II, or Stage III Breast Cancer in Complete Remission Lose Weight NCT Weight Reduction Intervention for Breast Cancer Survivors (SHAPE) NCT Diet and Exercise or Normal Care in Overweight or Obese Women Who Have Undergone Treatment for Stage I, Stage II, or Stage III Breast Cancer NCT Alberta Physical Activity and Breast Cancer Prevention (ALPHA) Trial NCT Physical Activity or Usual Care in Preventing Weight Gain in Women With Stage I or Stage II Breast Cancer Undergoing Chemotherapy Cancer du côlon NCT Diet and Physical Activity in Healthy Overweight, Obese, or Inactive Participants at Risk of Developing Colorectal Cancer NCT Aerobic Capacity and Body Composition in Colon Cancer Patients NCT Association of Colorectal Cancer With Nutrition, Diet, Obesity, Diabetes Mellitus, and Genetic Alterations in Taiwan Cancer de l endomètre NCT Lifestyle Change and Quality of Life in Obese Patients With Stage I/II Endometrial Cancer in Remission NCT Prevalence of Endometrial Abnormalities In Obese Women NCT A Randomized, Controlled, Comparative Study of a Levonorgestrel Intrauterine System for the Prevention of Endometrial Cancer in Patients Aged With BMI Greater Than 35 NCT Exercise and Healthy Diet or Standard Care in Patients in Remission From Stage I or Stage II Endometrial Cancer Il n a pas été retrouvé d étude interventionnelle en cours concernant le cancer de l œsophage, le cancer de l ovaire. peut évoluer vers la cirrhose, et par l intermédiaire de l insulino-résistance qui favorise la résistance virale aux traitements anti-rétroviraux et donc la progression vers la maladie cirrhotique dans le cadre de l hépatite chronique virale C [27, 28]. Mais les données concernant ces cancers sont plus rares et méritent davantage d attention. L incidence de l adénocarcinome de la vésicule biliaire est plus élevée chez les sujets obèses [29]. La cholécystite chronique secondaire à la maladie lithiasique biliaire, dont la prévalence est supérieure chez les patients 20 Médecine Clinique endocrinologie & diabète Avril 2011

6 IGF1 bioactive OVAIRES : androgènes Anovulation chronique obèses, est effectivement un facteur de risque reconnu de cancer vésiculaire et explique sans doute cette association. Néanmoins il faut préciser qu il s agit souvent d un diagnostic fortuit fait par l anatomopathologiste sur la pièce de cholécystectomie (environ 30 % des cas). Physiopathologie de l association cancer et obésité Insuline SHBG Aromatase E2 biodisponibles Progesterone OVAIRES : androgènes IGF1 IGF1 bioactive Cancer de l endometre IGFBP1 Figure1. Rôle des hormones sexuelles et de l obésité dans la survenue de cancers gynécologiques. Les mécanismes de cette association commencent à être connus. Les hypothèses ont été orientées par le fait que l excès de tissu adipeux viscéral soit davantage associé au risque de cancer que l excès de tissu adipeux sous-cutané et de poids luimême dans différents types de cancer. L insulinoresistance (associée à un hyperinsulinisme et une augmentation de l IGF1) serait au cœur de cette association. Les anomalies hormonales, l augmentation des valeurs de leptine, du PAI-1, du facteur nucléaire NF-kappaB, la diminution de la production d adiponectine, l augmentation du stress oxydatif, observés dans l obésité sont également associés au risque de cancer mais également à celui de progression tumorale et de mortalité, supposant fortement leur implication dans la physiopathologie initiale du cancer lié à l obésité [30]. Par exemple, les concentrations circulantes d adiponectine, déterminées par un certain nombre de facteurs : génétiques, nutritionnels, par le tissu adipeux, sont faibles chez les patients présentant un cancer du sein, de l endomètre, de la prostate et du côlon [31]. Elle pourrait moduler et réduire le risque de cancer par le biais de ses effets protecteurs. Différents types de cellules néoplasiques en possèdent effectivement le récepteur ; elle pourrait moduler l insulinorésistance à leur niveau [31]. Les carcinogènes environnementaux pourraient être également davantage néfastes chez les patients obèses dont le tissu adipeux constitue un réservoir pour ces composés liposolubles [32]. Des études complémentaires sont nécessaires et en cours, comme en témoigne la littérature croissante sur ce sujet, pour déterminer le rôle des différents facteurs biologiques et pour identifier de nouvelles approches thérapeutiques de ces cancers. Cas particulier des cancers gynécologiques (Figure 1) Il faut ajouter à ces précédents facteurs le rôle des hormones sexuelles dans la survenue de cancers gynécologiques. En effet le tissu adipeux exprime des enzymes impliqués dans le métabolisme des hormones et la formation d œstrogènes à partir de précurseurs androgéniques. Après la ménopause, alors que la fonction ovarienne est suspendue, le tissu adipeux devient une source majeure de production d œstrogènes. Les patientes obèses ménopausées ont ainsi un plus forte production d hormones sexuelles tandis que l hyperinsulinisme accompagnant l obésité diminue la production de leurs transporteurs (SHBG). L ensemble concourt à une augmentation de la biodisponibilité des œstrogènes et de la progestérone, facilitant la croissance cellulaire et l inhibition de l apoptose [33]. A ces précédents mécanismes s additionne, dans le cancer de l endomètre, une carence relative en progestérone (en regard de l hyperœstrogénie), conséquence d une anovulation avant la ménopause dans le cadre d une dysfonction ovarienne liée à l obésité, ou de la ménopause ellemême au-delà [33] (Figure 1). Conclusion et perspectives L augmentation du risque de cancer du côlon, de l adénocarcinome de l œsophage, du cancer du sein et de l endomètre chez les patients obèses est désormais reconnue et de multiples travaux suggèrent que cette augmentation de risque concerne également d autres types de cancer. L obésité modifie de façon différente le risque de cancer en fonction du sexe et de l organe concerné, sous-entendant des physiopathologies volontiers complexes. Une des faiblesses de nombreux travaux épidémiologiques Médecine Clinique endocrinologie & diabète Avril

7 sur cancer et obésité est l absence de distinction entre adiposité viscérale et sous-cutanée, limitant la démarche de réflexion physiopathologique. Par ailleurs, il est actuellement difficile de savoir si le risque augmente de façon linéaire avec l adiposité ou s il apparaît à partir d un certain degré d obésité. Dans l attente de travaux permettant de mieux comprendre les liens entre cancer et phénotypes de l obésité, ces observations ont modifié les pratiques faisant passer le contrôle pondéral comme priorité dans les stratégies de prévention des cancers, avant même la pratique d une activité physique et la limitation des aliments pro carcinogènes (WCRF recommandation 2007). Cette prise de conscience est d autant plus importante que les données récemment rapportées du suivi à long terme de patients ayant bénéficié d une chirurgie de type Bypass gastrique révèlent une réduction du risque de mortalité par cancer [34], démontrant l intérêt du contrôle pondéral dans la prise en charge préventive des cancers, ce que suggérait l augmentation du risque de cancer chez les patients obèses. Au-delà de la prévention, il est important de souligner la moindre réalisation du dépistage des cancers chez les patients obèses. Notre rôle est donc d être davantage vigilant à la réalisation des examens de dépistages dans cette population de plus en plus importante afin de limiter le retard de prise en charge des cancers [17, 35, 36] (Tableau 2) L obésité serait par ailleurs un facteur de risque de récidive du cancer et de mortalité pour différents types de cancer. Les facteurs évoqués à l origine de cette diminution de survie sont multiples : persistance des facteurs ayant initialement favorisé le cancer, fréquence des complications post opératoires, et décès prématurés du fait des comorbidités liées à l obésité [37]. La question probablement insuffisamment abordée jusqu ici est de savoir si la prise en charge des ces sujets est adaptée et ne mériterait pas des recommandations spécifiques, en terme de prise en charge globale et de stratégie thérapeutique. Différentes études cliniques sont en cours qui devraient pouvoir nous aider à définir des stratégies de prévention et thérapeutiques chez ces patients (Tableau 3). Références 1. Ogden CL et al, JAMA 2006 ; 295: Pischon T et al, Proc Nutr Soc 2008; 67: Renehan AG et al, Int J Cancer 2010 ; 126: Harriss DJ et al, Colorectal Dis 2009 ; 11: Larsson SC & Wolk A, Am J Clin Nutr 2007 ; 86: Dignam JJ et al, J Natl Cancer Inst 2006 ; 98:P Kubo A & Corley DA, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006 ; 15: Hampel H et al., Ann Intern Med 2005; 143: Larsson SC et al., Int J Cancer 2007; 120: Berrington de Gonzalez A et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006 ; 15: Ferlay J et al, Ann Oncol 2007 ; 18: Lahmann PH et al, Int J Cancer 2004 ; 111: Renehan AG et al, Lancet 2008 ; 371: Rose DP & Vona-Davis L, Expert Rev Anticancer Ther 2009 ; 9: Friedenreich C et al, Cancer Causes Control 2007 ; 18: Calle EE et al, N Engl J Med 2003 ; 348: Maruthur NM et al, Obesity (Silver Spring) 2009 ; 17: MacInnis RJ and English DR, Cancer Causes Control 2006 ; 17: Rodriguez C et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007 ; 16: Beebe-Dimmer JL et al, Urology 2008 ; 71: Freedland SJ et al, J Urol 2006 ; 176: Pischon T et al, Int J Cancer 2006 ; 118: Ildaphonse G et al, Asian Pac J Cancer Prev 2009 ; 10: Mathew A et al, Asian Pac J Cancer Prev 2009; 10: Larsson SC & Wolk A, Int J Cancer 2007 ; 121: Engeland A et al, Am J Epidemiol 2007 ; 165: Larsson SC & Wolk A, Br J Cancer 2007 ; 97: Yang P et al, Eur J Cancer 2009 ; 45: Larsson SC and Wolk A, Br J Cancer 2007 ; 96: van Kruijsdijk RC et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009 ; 18: Barb D et al, Am J Clin Nutr 2007 ; 86:s Moghaddam AA et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007 ; 16: Rinaldi S et al, Int J Cancer 2006 ; 118: Sjostrom L, Int J Obes (Lond) 2008 ; 32 (Suppl 7):S Cohen SS et al, Cancer 2008 ; 112: Maruthur NM et al, J Gen Intern Med 2009 ; 24: Fader AN et al, Gynecol Oncol 2009 ; 114: Médecine Clinique endocrinologie & diabète Avril 2011