Contrôle microbiologique par forme pharmaceutique «Exigences Réglementaires»

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1 Contrôle microbiologique par forme pharmaceutique «Exigences Réglementaires»

2 Sommaire I- Définitions 1- Médicament 2- Microbiologie 3- Contrôle qualité II- Exigences réglementaires en termes de contrôle microbiologique 1- Pour quelle raison doit-on faire un contrôle microbiologique? 2- Fréquence de contrôle 3- Méthodes de contrôle microbiologique 4- Qualité microbiologique des préparations pharmaceutiques en fonction des voies d administration a- Formes pharmaceutiques stériles - Formes pharmaceutiques destinées à la voie parentérale - Autres formes pharmaceutiques stériles b- Formes pharmaceutiques non stériles III- Conclusion IV- Référentiels

3 I- Définitions 1- Médicament : Toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l homme ou chez l animal ou pouvant leur être administrée, en vue d établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. Pour cela le médicament obéit à une réglementation «contraignante» et s inscrit dans un circuit de fabrication et de mise à disposition des professionnels et des patients très encadré et strictement surveillé.

4 2- Microbiologie : Est la science qui s intéresse aux bactéries, levures, moisissures et virus, cette définition livre le champ d investigations auquel devrait s appliquer le contrôle des produits. Il est singulier, à ce jour, de constater que les principales normes ou monographies en vigueur s adressent principalement aux bactéries, levures et moisissures et peu aux virus.

5 3- Contrôle qualité : Le contrôle de la qualité fait partie des bonnes pratiques de fabrication ; il concerne l'échantillonnage, les spécifications, le contrôle, ainsi que les procédures d'organisation, de documentation et de libération qui garantissent que les analyses nécessaires et appropriées ont réellement été effectuées et que les matières premières, les articles de conditionnement et les produits ne sont pas libérés pour l'utilisation, la vente ou l'approvisionnement sans que leur qualité n'ait été jugée satisfaisante. Le contrôle microbiologique fait partie intégrante du contrôle qualité, dans la fabrication d un produit pharmaceutique il est réalisé tout au long de la chaine de production, de la matière première au produit fini. Une analyse microbiologique doit permettre d isoler et d identifier un microorganisme spécifique (méthode qualitative) ou de quantifier une flore particulière dans un échantillon (méthode quantitative).

6 II- Exigences réglementaires en termes de contrôle microbiologique 1- Pour quelle raison doit-on faire un contrôle microbiologique? Il faut savoir que les micro-organismes présents dans les préparations non stériles peuvent : - réduire voire annuler l activité thérapeutique du produit, - et certains connus pour leur pathogénicité chez l homme ne sont pas tolérés et leur détection entraîne la destruction du produit. L origine des microorganismes peuvent être : - virale, - bactérienne, - fongique. Ils proviennent principalement de trois sources : - l environnement de fabrication, - le personnel, - les matières premières y compris l eau.

7 Par la maîtrise de l environnement et des procédés de production, un produit pharmaceutique peut avoir une charge microbienne très faible, voire nulle comme exigé pour les formes injectables. Néanmoins, il est essentiel d avoir un maximum d informations sur la biocharge. La quantité totale des germes est, de ce fait, un bon indicateur de la qualité microbiologique générale, tandis que certains microorganismes spécifiés donnent des informations sur le respect de l'hygiène durant la fabrication. Les fabricants de produits pharmaceutiques sont donc tenus de maîtriser les procédés afin d assurer une faible biocharge dans les formes finies, en appliquant les bonnes pratiques de fabrication (BPF) et en respectant les exigences microbiologiques spécifiées par les Pharmacopées.

8 2- Fréquence de contrôle Les contrôles microbiologiques doivent être réalisés : - sur l ensemble des lots de médicaments fabriqués, - des tests périodiques (skip test) pour les formes orales solides (après notification et acceptation par l autorité réglementaire sur la base d un historique et d un justificatif scientifique). - libération paramétrique des produits stérilisés dans leur récipient final. L autorisation de procéder à une libération paramétrique doit être accordée par l autorité réglementaire.

9 3- Méthodes de contrôle microbiologique - Les essais qualitatifs : ils servent à déterminer si des micro-organismes viables sont présents ou absents dans le produit. L essai de stérilité est le meilleur exemple pour illustrer cet essai - Les essais quantitatifs de dénombrement :. la méthode de filtration sur membrane,. la méthode de dénombrement sur plaque,. la méthode du nombre le plus probable. - Les essais d identification :. germes spécifiés : témoins d un niveau de contamination ou dont la présence est indésirable. L identification biochimique et morphologique d un micro-organisme inconnu est la méthode classique dans les essais de la pharmacopée.

10 Remarque 1 : Des tests de fertilité et de propriétés inhibitrices des milieux utilisés doivent être réalisées, de même que l applicabilité de la méthode d essai et témoins négatifs. Remarque 2 : Méthodes alternatives de détection rapide basées sur 3 principes généraux - Méthodes fondées sur la croissance ex. méthodes électrochimiques, mesure de la consommation ou production de gaz, la bioluminescence basé sur la libération d ATP, - Méthodes de mesures directes ex. Cytométrie en phase solide, - Méthode d analyse de composants cellulaires ex. Phénotype, Génotype. Ces méthodes alternatives doivent être bien entendu validées avant d être utilisées en routine

11 4- Qualité microbiologique des préparations pharmaceutiques en fonction des voie d administration a- Formes pharmaceutiques stériles - Formes pharmaceutiques destinées à la voie parentérale : Essais de stérilité, de pyrogène et d endotoxines bactériennes. Le test des pyrogènes qui nécessite l utilisation de lapins tend à être remplacé à chaque fois que cela est possible et après validation spécifique pour le produit considéré par l essai d activation des monocytes, - Autres formes pharmaceutiques stériles (préparations ophtalmiques, certaines préparations nasales, auriculaires ) : Essai de stérilité.

12 b- Formes pharmaceutiques non stériles Voie d administration DGAT DMLT Microorganismes spécifiés (UFC/g ou UFC/ml) (UFC/g ou UFC/ml) Voie orale : préparations non aqueuses Absence d Escherichia coli (1 g ou 1 ml) Voie orale : préparations aqueuses Absence d Escherichia coli (1 g ou 1 ml) Voie rectale Voie buccale Voie gingivale Voie cutanée Voie nasale Voie auriculaire Absence de Staphylococcus aureus (1 g ou 1 ml) Absence de Pseudomonas aeruginosa (1 g ou 1 ml) Voie vaginale Absence de Staphylococcus aureus (1 g ou 1 ml) Absence de Pseudomonas aeruginosa (1 g ou 1 ml) Absence de Candida albicans (1 g ou 1 ml) Voie transdermique (limites pour un dispositif transdermique, film protecteur et support compris) Inhalation (des exigences spécifiques s appliquent aux préparations liquides dispensées au moyen de nébuliseurs. Préparations qui doivent être stériles en cas d absence de conservateurs antimicrobien ou d activité antimicrobienne ou en cas de présentation en récipients unidoses) Les préparations pour administration par voie orale contenant des matières premières d origine naturelle (animale, végétale ou minérale), lorsqu un prétraitement est impossible et que l autorité compétente admet une DGAT des matières premières supérieure 10 3 UFC/g ou UFC/ml Absence de Staphylococcus aureus (1 dispositif) Absence de Pseudomonas aeruginosa (1 dispositif) Absence de Staphylococcus aureus (1 g ou 1 ml) Absence de Pseudomonas aeruginosa (1 g ou 1 ml) Absence de bactéries gram-négatives résistantes aux sels biliaires (1 g ou 1 ml) Au maximum 10 2 UFC de bactéries gramnégatives résistantes au sels biliaires (1 g ou 1 ml) Absence d Escherichia coli (1 g ou 1 ml) Absence de salmonelles (10 g ou 10 ml) Absence de Staphylococcus aureus (1 g ou 1 ml) Les prémélanges pour aliments médicamenteux pour usage vétérinaire contenant des excipients d origine végétale sur lesquels un traitement antimicrobien est impossible Au maximum 10 4 UFC de bactéries gramnégatives résistantes au sels biliaires (1 g ou 1 ml) Absence d Escherichia coli (1 g ou 1 ml) Absence de salmonelles (25 g ou 25 ml)

13 Remarque : Si la forme pharmaceutique comporte un conservateur antimicrobien, l efficacité du conservateur choisi doit être démontrée.

14 III- Conclusion Le contrôle qualité des médicaments de façon générale et le contrôle microbiologique en particulier est indispensables pour assurer la qualité des médicaments En effet un médicament de moindre qualité peut : - Réduire voire annuler l efficacité thérapeutique du produit - Constituer un danger pour la santé du patient

15 IV- Référentiels Guide des bonnes pratiques de fabrication Pharmacopée européenne 9.0 ICH Q4B ICH Q6A

16 MERCI POUR VOTRE ATTENTION