Microangiopathies thrombotiques

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Florence Lebel
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1 Microangiopathies thrombotiques Aspects physiopathologiques et thérapeutiques Alexandre HERTIG Urgences Néphrologiques & Transplantation Rénale Hôpital TENON, Paris Microcirculation Ischémie d aval 1

HERTIG Urgences Néphrologiques & Transplantation

2 Diagnostic biologique de la MAT : Anémie hémolytique intravasculaire mécanique Hb LDH Haptoglobine Schizocytes < 12 g/dl 0 >2% Thrombopénie Signes négatifs : TP TCA Fibrine normaux (absence de CIVD) MAT= «CIVL» Coagulation intravasculaire LOCALISEE Dans le rein : Sd Hémolytique et Urémique «S.H.U.» Dans le cerveau : Purpura Thrombopénique Thrombotique «P.T.T.» Parfois dans d autres organes (cœur, pancréas, foie, etc) 2

«CIVL» Coagulation intravasculaire LOCALISEE Dans le rein : Sd Hémolytique et Ur

3 Enfants Adultes (Diarrhée) Insuffisance Rénale aiguë Signes neurologiques SHU D+ ou D- PTT Quelle que soit le mécanisme de la M.A.T., une lésion endothéliale est à l origine de la maladie : Infection à Escherichia coli O157:H7 Toxicité d un médicament Auto- ou allo-immunité anti-endothéliale HTA «maligne» Embols tumoraux dans la micro-circulation Parfois origine inconnue 3

, une lésion endothéliale est à l origine de la maladie : Infection à Escherichia coli

4 La survenue d une M.A.T. témoigne parfois (toujours?) d une prédisposition génétique : Déficit en protéase du facteur von Willebrand «A.D.AM.T.S. 13» Déficit en inhibiteur de la voie alterne du complément Facteur H, I, protéine MCP Autres gènes modificateurs à découvrir Physiopathologie S.H.U. typique (D+) 4

5 QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Histoire de la maladie QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. QuickTime et un décompresseur TIFF (non compres sont requis pour visionner cette ima QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. QuickTime et un décompresseur TIFF (non compressé) sont requis pour visionner cette image. Moake, N Engl J Med

6 La présence de dépôts de fibrine est caractéristique du SHU La présence de dépôts de fibrine est caractéristique du SHU 6

7 Physiopathologie S.H.U. atypique (D-) S.H.U. atypique D- Adulte, présentant une M.A.T. «rénale» sans explication évidente à l interrogatoire Agression (endothéliale?) inconnue Sur un terrain prédisposé à une activation incontrôlée de la voie alterne du complément 7

8 La voie alterne du complément La voie alterne du complément 8

9 Un déficit en inhibiteur : Consommera le complément ( C 3 ) Peut être identifié par des analyses : fonctionnelles génétiques (V. Frémeaux-Bacchi, HEGP) Le S.H.U. atypique du post-partum est souvent (toujours?) associé à un déficit d inhibition de la voie alterne du complément Il est probable que certains polymorphismes dans le système inhibiteur de la voie alterne rendent compte d une susceptibilité individuelle dans la M.A.T. 9

atypique du post-partum est souvent (toujours?

10 Physiopathologie P.T.T. Le P.T.T. est une M.A.T. sans fibrine : Caillots plaquettaires formés en raison de la présence du facteur von Willebrand ancré sur la surface endothéliale (activée). Dans un environnement soumis au «shear stress», vwf s étire et active les plaquettes. En présence de protéase du vwf, il est détruit. Mais en son absence 10

la présence du facteur von Willebrand ancré sur la surface endothéliale (activée).

11 Le déficit en ADAMTS13 peut être constitutif (rarement) ou acquis par anticorps anti-adamts 13 Tsai et al, Pediatr Res, 2001, 49,

12 Physiopathologie M.A.T. survenant dans un contexte spécifique Infection à VIH (+ CMV) Prise médicamenteuse Anti-calcineurines, mtori Mitomycine C, Gemcitabine Clopidogrel, ticlodipine HTA maligne (FO) / Sclérodermie Lupus + Sd APL Radiothérapie dans l aire rénale 12

Prise médicamenteuse Anti-calcineurines, mtori Mitomycine C,

13 Quels examens demander devant un tableau de M.A.T.? SHU Vérotoxine (PCR sang, selles) Coproculture (sérotypage) Enquête PTT Activité ADAMTS 13 FAN Voie alterne C 3 C 4 Facteur H, I Gène MCP Aspects thérapeutiques 13

(sérotypage) Enquête PTT Activité ADAMTS 13 FAN Voie

14 Cas particulier du S.H.U. D+ à E coli 0157:H7 Pas d antibiotiques Pas d anti-diarrhéiques Traitement symptomatique (si besoin dialyse) Dans les autres cas Amorosi EL. Medicine 1966; 45: cas de PTT ; pas de traitement efficace 90% de mortalité 14

Traitement symptomatique (si besoin dialyse) Dans les autres cas

15 Trois axes thérapeutiques Supprimer l agresseur endothélial Plasmathérapie Traitements immuno-modulateurs Supprimer l agression endothéliale Si une cause est identifiée, la traiter Abaisser la pression artérielle : CIBLE 125/75 mm Hg En privilégiant les antagonistes du SRAA diminution de la production de PAI-1 Pas d indication aux anti-aggrégants plaquettaires Ne pas oublier les folates 15

Abaisser la pression artérielle : CIBLE 125/75 mm Hg En privilégiant les antagonistes du SRAA

16 Plasmathérapie Plasma au minimum Echanges plasmatiques dans l idéal Plasma / échanges plasmatiques Gail Rock and the Canadian Apheresis Study Group N Engl J Med 1991; 325: Etude randomisée sur 102 patients TTP EP versus Plasma EP : au moins 7 sur 9 jours (30 ml/kg à J1 puis 15 ml/kg/j) Plasma : 30 ml/kg à J1 puis 15 ml/kg jusqu à J7 Traitement poursuivi jusqu à J21 (5 procédures supplém.) 16

sur 102 patients TTP EP versus Plasma EP : au moins 7 sur 9 jours (30 ml/kg à J1 puis 15 ml/kg/j)

17 Plasma Exchange 51p Plasma Infusion 51p Vol Plasma à J ± 7.8 litres 6.7 ± 3.3 litres Response (Plq > /l et pas de nouvel évènement neuro) Success * 24 (47%) 13 (25%) Failure * 27 (53%) 38 (75%) Survival * p=0.025 Survived 49 (96%) 43 (84%) Died 2 (4%) 8 (16%) 31 patients «Plasma» ont été balancés vers le groupe EP Car Plq < /l à J7 et/ou nouvel évènement neuro 17

10 9 /l et pas de nouvel évènement neuro) Success * 24 (47%) 13 (25%) Failure * 27 (53%) 38 (75%)

18 L échange plasmatique est indiqué dans toutes les formes de micro-angiopathie thrombotique Sauf : S.H.U. typique de l enfant & HTA maligne Dundas, S, et al, Lancet, 2000, 354 : ) 22 cas de SHU à E coli ; âge moyen : 71 ans Resultats : 10 décès sur 22 (45 %) 5/16 (31 %) traités / EP 5/6 (83 %) sans EP 4/8 70 y 1/8 < 70 y 18

typique de l enfant & HTA maligne Dundas, S, et al, Lancet, 2000, 354 : 1327-30)

19 L échange plasmatique en pratique En urgence Sur une voie veineuse centrale Veine fémorale En réanimation Quel soluté? Plasma isogroupe, déleucocyté, viro-inactivé <10 3 /L SD Contamination faible en plaquettes (< 1G.L -1 ) Plasma «cryo-deplété» (Fg/F VIII/ ULvWF)? Indisponible en France Zeigler ZR. J Clin Apher. 2001;16(1): patients Plasma versus 14 p Plasma cryo-deplété Réponse au traitement & mortalité équivalentes 19

Plasma isogroupe, déleucocyté, viro-inactivé <10 3 /L SD Contamination faible en plaquettes (< 1G.

20 Quel volume? 1 volume plasmatique / j sang total = X% du poids corporel Quel volume? 1 volume plasmatique / j sang total = 7% du poids corporel plasma = 55% du sang total = 3.85% du poids ( 38 ml/kg) en pratique : 30 ml/kg/j ; adulte de 70 kgs : 2.7 l/j forme gravissime ou réfractaire : 60 ml/kg/j 20

plasmatique / j sang total = 7% du poids corporel plasma = 55% du sang

21 Quelle durée? Séances quotidiennes jusqu à rémission : Rémission = Plaquettes > /mm 3 ; LDH < 1.5 N Au moins 7 séances Poursuite du traitement sur 2 semaines supplémentaires (Une séance tous les 2 à 3 jours) Perfusion «relais» de plasma au décours Comment ça marche? En théorie : EP normalise l activité ADAMTS-13 : apport de la protéase (plasma témoin) soustraction des Ac anti protéase SHU atypique : il apporte facteur H, I 21

22 1) En apportant ADAMTS-13? Demi-vie ADAMTS-13 = 2 jours mais plasma efficace trois semaines EP efficace même en l absence de déficit sévère Dundas S, Lancet 2000 (SHU Adulte) Vesely SK, Blood 2003 (PTT/SHU) EP parfois efficace sans correction du déficit Böhm M, Br J Haem 2005 EP parfois inefficace 2) En ôtant les auto-anticorps IgG anti-adamts-13? Formes inaugurales : le taux d Ac s effondre après EP Récidives PTT : le taux d Ac augmente chez 20 % des patients (réponse «anamnestique» au plasma) mais les EP restent efficaces Böhm M, Br J Haem

23 Traitements immunomodulateurs Corticoïdes Anticorps anti-cd 20 RituXimAb Vincristine Splénectomie Gluco-Corticoïdes Prednisone 1 mg/kg/j jusqu à rémission (30 jours sans rechute) puis diminués progressivement. Bell WR N Engl J Med 1991; 325: patients TTP / HUS : prednisone ± EP (78 p) Prednisone seule efficace chez 30 patients / % de survie (Etude de Gail Rock sans prednisone : 80%) 23

24 Anticorps anti-cd 20 RituXimAb 325 mg/m 2 /semaine, 4 semaines En cours d évaluation Efficace dans le P.T.T. récidivant ou réfractaire Utilisation d emblée en cours d évaluation Etude française en cours (P. Coppo, St Antoine) En cas d échec thérapeutique et d IR terminale : Peut-on greffer les patients ayant fait un S.H.U.? S.H.U. D+ à E coli : OUI S.H.U. atypique : récidive fréquente Caractérisation de la voie alterne du complément Don cadavérique (?) Immunosuppression adaptée (épargne CNI?) 24

25 Les questions irrésolues dans le S.H.U. atypique Qui fait une M.A.T.? Pourquoi le rein est-il une cible préférentielle? Est-il au contraire le coupable? Quelle agression représente la grossesse ou la délivrance? Le traitement doit-il cibler la voie alterne du complément?? 25

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