Le Syndrome d un Monde Intense

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1 Le Syndrome d un Monde Intense Une théorie alternative de l autisme Kamila Markram (kamila.markram@epfl.ch) Laboratory or Neural Microcircuitry Brain Mind Institute Ecole Polytechnique Fédérale Lausanne, Suisse

2 Qu'est-ce que l autisme? L'autisme est un trouble global du développement Réduction des interactions sociales Diminution de la communication Comportements répétitifs Autres symptômes: Perception Sensibilité aux stimulations sensorielles Augmentation du seuil de la douleur Préférence aux détails Attention Mémoire De la retardation mentale aux dons extraordinaires.

3 Modèles animaux de l autisme Vérifier des hypothèses qui seraient impossibles de tester sur des humains Développer des traitments

4 Modèles animaux courants de l autisme Modèles de lésions Lésion néonatale de l amygdale Lésion néonatale de l hippocampe ventrale Lésion néonatale du cortex préfrontal Lésion du cervelet Modèles génétiques Oxytocine - Vasopressine Reeline Engrailed 2 Dishevelled-1 Récépteur de la sérotonine Modèle de maladie infectieuse Maladie de Bornea infectant le rat Modèles tératogéniques Thalidomide Acide valproïque Sérotonine Mercure? Singe Souris Rat/Souris

5 Acide Valproïque Acide valproïque (VPA) => substance anticonvulsive L exposition au VPA durant la grossesse engendre : Syndrome valproïque fœtal: Dysmorphisme facial Hypospadias Strabisme Petit poids à la naissance Retard psychomoteur Difficultés d apprentissage Troubles de l attention et hyperactivité (ADHD) Autisme

6 Approche Injection de VPA IP 12.5; 500 mg/kgi Rat gestante Progéniture P Expression protéinique dans le cerveau Electrophysiologie in vitro afin de déterminer la pathologie cellulaire la pathologie synaptique la pathologie des récepteurs la pathologie des microcircuits Progéniture adulte Expression protéinique dans le cerveau Expression protéinique dans le sang Electrophysiologie in vivo Comportement

7 Comprendre l autisme : de multiples approches 1. Etablissement d un modèle animal 2. Détermination des changements de l expression des gènes 3. Détermination des cellules affectées 4. Détermination des protéines du cerveau impliquées 5. Détermination des protéines du sang impliquées 6. Détermination des synapses impliquées 7. Détermination des neurotransmetteurs impliqués 8. Détermination des récepteurs impliqués 9. Détermination des microcircuits in vivo impliqués 10.Détermination du réseau in vivo impliqué 11.Détermination des comportements pathologiques

8 Validation du modèle de rat VPA: caractèrisation du comportement autistique

9 Comment étudier l autisme au travers du comportement de rongeurs?

10 Comment étudier l autisme au travers du comportement de rongeurs? I. Symptômes fondamentaux et tests analogues chez le rongeur. A. Interactions sociales inappropriées I. Approche sociale vis-àvis d un rat étranger II. Positionnement conditionné vis-à-vis des congénéraires III. Préférence sociale pour la nouveauté iv. Reconnaissance sociale v. Amusement juvénile vi. Interaction sociale dans l obscurité vii. Modèle de nidification dans la cage B. Troubles de la communication i. Réponses comportementales aux odeurs «sociales» ii. Vocalisations et réponses aux vocalisations pendant les interactions sociales iii. Reconnaissance maternelle iv. Vocalisation ultrasoniques émises par le bébé éloigné de sa mère C. Comportements répétitifs et rituels, résistance au changement et activités restreintes i. Modification du positionnement habituel dans un labyrinthe (T-Maze). ii. Modification du positionnement habituel dans la piscine de Morris iii. Extension de la mémoire associative iv. Exploration d un nouvel objet v. Choix du bras dans le labyrinthe en Y Crawley, 2004

11 Comment étudier l autisme au travers du comportement de rongeurs? II.Variabilité des symptômes et test analogues chez le rongeur A. Anxiété i. Elevated plus maze ii. Light dark exploration iii. Vogel conflict test B. Théorie du déficit mental i. Localisation de nourriture dissimulée ii. Transmission sociale des préférences alimentaires iii. Evitement de situation douloureuses C. Apprentissage / Mémoire i. Performances au test de la piscine de Morris ii. Performances au test du labyrinthe en T iii. Mémoire contextuelle de la peur conditionnée iv. Tâches d apprentissage v. Mesure de l attention à une réaction en série à choix multiple(5) D. Crises i. Sensibilité aux crises audiogènes ii. Sensibilité aux crises induites par des drogues E. Langage corporel i. Equilibre, coordination moteur et balancement ii. Analyse des empreintes F. Stéréotypes i. Observation du comportement dans la cage par vidéo ii. Observations en situations stressantes iii. Sensibilité aux stéréotypes moteurs induits par des agonistes dopaminergiques G. Agression i. Bagarre due à l isolation ii. Attaque résident/intrus iii. Test du tube pour la domination sociale H. Troubles du sommeil i. Cycles circadiens ii. Observation vidéo du sommeil et des activités dans leur environnement I. Réponse idiosyncratique au stimuli sensoriels i. Réaction à un stimulus sonore ii. Réaction à un stimulus tactile iii. Plaque chaude iv. Test des poils de Von Frey J. Progression développementale i. Répétition de tous les tests de comportement caractéristiques à l âge juvénile puis adulte ii. Test développemental chez nouveaux nés.

12 Diminution de l intéraction sociale Contrôle Autiste

13 Diminution de l exploration sociale Rat Objet Autiste Contrôle

14 Autres altérations comportementales Réaction sensorielle anormale Augmentation des comportements répétitifs Augmentation du seuil de la douleur

15 Résumé de validation comportementale du modèle VPA AUTISTE RATS EXPOSES AU VPA Interaction et exploration sociale Tendance à la répétition Habituation aux stimuli sensoriels Seuil de la douleur Anxiété

16 Le cerveau

17 Enregistrement à Multi-électrodes: patch-clamp

18 Enregistrement à Multi-electrodes: patch-clamp Presynaptic cell Axon Dendrite Synapse Postsynaptic cell

19 Néocortex Pensées Planification Langage Intégration d informations sensorielles Apprentissage et mémoire

20 Cerveau normal 10% de connectivité Activité standard Capacité d apprentissage de stockage d information normale Cerveau autistique 15% de connectivité (50% de plus que la normale) Hyperactivité Capacité d apprentissage et de stockage d information dupliquée

21 Impacte sur le comportement? Y a-t il une augmentation de l apprentissage sensoriel et de la mémoire?

22 Augmentation des sens et de la mémoire

23 Amygdale = Centre des émotions

24 Fonctions de l amygdale Modulation de la mémoire Peur Anxiété Attention Stimuli émotionnel Comportement socio-émotionnel

25 Amygdale: au niveau neuronal et des microcircuits Hyper-réactif Hyper-plastique Chez les rats autistes: Augmentation de la réactivité des neurones Augmentation de la capacité d apprentissage

26 Impacte sur le comportement?

27 Anxiété augmentée chez le rat autiste Elevated Plus Maze Light Dark Box

28 Augmentation de la mémoire de la peur chez le rat autiste Entrainement : son choc électrique couplés Test de la mémoire associative Augmentation de la généralisation de la peur Diminution de l extinction de la peur

29 Théorie de l autisme: une amygdale hyper-réactive Amygdale Amygdale L amygdale est hypo-active. L amygdale est hyper-réactive. L amygdale est hyper-plastique. Anxiété augmentée Amplifications des mémoires Mémoire de la peur augmentée Resistance à l extinction Comportements socioémotionnels réduits Monde aversif

30 En Résumé

31 Autisme: «Syndrome d un Monde Intense» Circuits neurales hyper-fonctionel hyper-réactif hyper-plastique Monde Intense Néocortex Hyper-memoire Résistance à l extinction Retrait Routine, Répetition Talents exceptionnels

32 Autisme: «Syndrome d un Monde Intense et Aversif» Circuits neurales hyper-fonctionel hyper-reactif hyper-plastique Monde Intense Monde aversif Anxiété Néocortex Amygdale Peurs accrues Hyper-memoire Résistance à l extinction Retrait Routine, Répetition Talents exceptionnels

33 Le cerveau des autistes est hyper-fonctionnel Les personnes autistes perçoivent, ressentent et se rappellent trop.

34 Un groupe intense Brain Mind Institute EPFL, Suisse Prof. Henry Markram Dr. Kamila Markram Dr. Tania Rinaldi Deborah La Mendola Delphine Langlet Diego Suter Guilherme Testa Silva Audrey Ducret Tamara Merk Antoine Le Coultre Collaborators Prof. Carmen Sandi Prof. Miguel Nicolelis Frontiers in Neuroscience,