Chapitre 9 : Substitutions nucléophiles TD CHAPITRE 9 : SUBSTITUTIONS NUCLEOPHILES

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1 TD CAPITE 9 : UBTITUTION NUCLEOPILE Ce qu il faut savoir : Définition des mots : stéréosélective, stéréospécifique Bilan, conditions opératoires, sélectivité et mécanisme des réactions de N 1 et N 2 Influence de différents paramètres (classe du substrat, nucléofuge, nucléophile, solvant ) sur la vitesse de réaction. Ce qu il faut savoir faire : Identifier les sites électrophiles et/ou nucléophiles d une entité chimique Utiliser le formalisme des flèches courbes pour décrire un mécanisme en chimie organique Prévoir la réaction et le mécanisme majoritaire à partir des conditions opératoires ou par des informations sur le produit avoir trouver les produits issus d une réaction (en tenant compte de la stéréosélectivité éventuelle). Comment montrer qu une réaction est (ou n est pas) stéréospécifique? Il faut réaliser la même réaction à partir de deux substrats ( = réactifs) stéréoisomères de configuration. i la stéréochimie des produits dépend de celle des réactifs, alors la réaction est stéréospécifique. inon, elle ne l est pas. Exemple : Cas d une N 2 O O 3 C 3 C δ δ- * δ δ- * Enantiomères N 2 N 2 C 3 C 3 La configuration des produits dépend de celle des réactifs : la réaction est stéréospécifique. O O Enantiomères Lors d une substitution nucléophile : Ø Comment peut-on savoir quel sera le mécanisme privilégié? ( N 1 ou N 2) 1) L énoncé donne des indications cinétiques (ordre 1à N 1 * ou ordre 2à N 2) ou stéréochimiques (réaction stéréosélectiveà N 2 ou nonà N 1) 2) L énoncé ne donne pas d indications sur le résultat : il faut exploiter les conditions expérimentales, et principalement la nature du substrat. il s agit d un dérivé halogéné primaire, donc peu encombré, il s agira plutôt d un mécanisme de N 2 ; s il s agit d un dérivé halogéné tertiaire ou si le carbocation éventuellement formé est stabilisé par mésomérie, il s agira plutôt d un mécanisme de N 1. * ou N 2 avec dégénérescence d ordre! (cf cours de cinétique) Attention à bien interpréter la question : il s agit d identifier le mécanisme suivi, on peut s appuyer sur les résultats expérimentaux (cinétique, stéréosélectivité). On répond alors la question : «Comment sait-on quel est le mécanisme suivi?». il s agit de justifier le mécanisme suivi, il faut s appuyer sur les conditions expérimentales, et principalement la nature du substrat. On répond alors la question : «Pourquoi est-ce mécanisme qui a été suivi?». Ø Comment savoir quels seront les produits formés? Bilan 2D : Lors d une substitution nucléophile sur un dérivé halogéné, l halogène est remplacé par le nucléophile. Exemple de bilan d une N : O - C 3 - à - C 3 -O téréochimie des produits : (Question à se poser si un carbone asymétrique est formé lors de la réaction) i la réaction suit un mécanisme bimoléculaire ( N 2), elle est stéréosélective à 100%. Donc si un carbone asymétrique est formé suite à la substitution, une seule des deux configurations sera obtenue. Elle résultera de l inversion de Walden. i la réaction suit un mécanisme monomoléculaire ( N 1), elle n est pas stéréosélective. Donc si un carbone asymétrique est formé suite à la substitution, les deux configurations seront obtenues en quantités égales. Exemple de N avec formation d un carbone asymétrique : Ø N 2 3 C C 3 7 C 2 5 O Ø N 1 C* Br 3 C O O 100% C 3 3 C C 3 C* O O * C C 3 7 C 3 7 C 2 5 C % Br 50%

2 Exercice 1 : Produit d une N 2 Indiquer le produit obtenu lors des réactions de substitution nucléophile N 2 suivantes. Préciser la stéréochimie du composé de départ et d arrivée si nécessaire. a) b) c) C 6 5 -C 2 - C C 3 -C-I * C 2 5 Br O MeO d) e) Br 2 N C 3 -Mg-Br Aide pour l exemple e) : chercher le site nucléophile en étudiant la polarisation des liaisons. Indication : une liaison C-C est créée dans cet exemple. Exercice 2 : Mécanismes de substitution nucléophile 1. On fait réagir de la soude diluée sur l isomère () du 2-chlorobutane. La vitesse de la réaction augmente si la concentration de la soude augmente. a. Quel est le mécanisme suivi par cette réaction? Ecrire le mécanisme de la réaction et commenter la sélectivité de la réaction. b. On remplace le 2-chlorobutane par le 2-bromobutane. Quelle est la conséquence sur la vitesse de la réaction? 2. Un composé A, le ()-1-chloro-1-phényléthane, est traité par de la soude diluée en solution aqueuse. Le produit, B, est obtenu en mélange racémique. a. eprésenter A et B en convention de Cram. b. Ecrire le mécanisme de la réaction mise en jeu et expliquer l obtention du mélange racémique. c. Discuter de l activité optique du milieu en fin de réaction. 3. Le composé C ci-dessous, traité par une solution de soude dans l éthanol à température ambiante subit une réaction de type N 1. Ecrire le mécanisme de la réaction et discuter du pouvoir rotatoire en fin de réaction. Attention à bien identifier le nucléophile. Exemple 1 : la soude est une solution aqueuse d hydroxyde de sodium : Na, O - : l ion O- sera le nucléophile de la réaction (et l ion Na sera spectateur). Exemple 2 : on introduit du cyanure de potassium K, CN - : CN - sera le nucléophile (et l ion K sera spectateur). Exemple 3 : si on introduit apparemment aucun nucléophile, il se peut que le solvant joue le rôle de nucléophile (un alcool, l eau ). C : Exercice 3 : N 1 ou N 2? Expliquer les résultats suivants : a. Le ()-2-chlorobutane traité par du cyanure de sodium dans la propanone donne un produit A chiral. Déterminer A. b. Le ()-2-iodobutane en solution dans le méthanol donne un mélange racémique de B et B. Déterminer B et B. Ecrire le mécanisme de la réaction. Exercice 4 : Pouvoir rotatoire On se propose d étudier par polarimétrie la réaction du ()-1-bromo-1-méthoxyéthane A avec l iodure de potassium K,I -. Le mélange initial présente une concentration de 10-3 mol.l -1 en A. L activité optique de la solution est mesurée au cours du temps et les observations expérimentales sont les suivantes : au bout de 10 minutes, l activité optique a été divisée par deux. au bout d un temps infini, l activité optique de la solution est nulle. 1) Donner le bilan de la réaction sans préciser la stéréochimie du produit. Le composé obtenu est-il chiral? 2) Compte tenu des observations expérimentales, quel mécanisme N 1 ou N 2 a lieu? Justifier. Etait-ce prévisible? 3) Déterminer la constante de vitesse k de cette réaction (sans oublier l unité).

3 Comment expliquer le résultat d une réaction qui semble peu classique? (cf exercice 5) Il ne faut pas inventer de toute pièce un mécanisme. En général, ce produit «peu classique» est issu d une variante d un mécanisme connu. Pour expliquer sa formation, commencer à écrire le mécanisme habituel. Le phénomène expliquant l apparition du produit aura lieu au cours d une des étapes. Exercice 5 : éarrangement La réaction de la potasse (K, O - ) sur le (3)-3-bromobut-1-ène conduit à un mélange de trois alcools : le but-1-èn-3-ol en mélange racémique, le (Z)-but-2-èn-1-ol et le (E)-but-2-èn-1-ol. 1. Quelle est la molécularité des réactions ayant lieu? 2. Expliquer par des mécanismes l obtention des trois produits. 3. La solution présente-t-elle une activité optique en fin de réaction? Exercice 6 : Etude de quelques étapes de la synthèse du clovène Le clovène noté A est un sesquiterpène naturel de formule brute C présent dans de nombreuses huiles essentielles comme l essence de vétiver utilisée en parfumerie. a structure tricyclique pontée (un pont C 2 ), représentée ci-dessous en projection plane et dans l espace, rend sa synthèse délicate et implique une approche particulière au cours de sa préparation. A 1. Indiquer quels sont les atomes de carbone asymétriques du clovène et représenter un diastéréoisomère possible de A. 2. Combien d autres stéréoisomères de configuration de la molécule présentée ici peut-on dénombrer? Justifier. On ne demande pas de les représenter. Le composé C dont la structure est précisée ci-dessous possède des atomes d hydrogènes acides en position α de la fonction carbonyle. On appelle «position α» l atome de carbone situé juste à côté de la fonction considérée (ici la fonction carbonyle), cf schéma C. C est traité par du diisopropopylamidure de lithium D (LDA, une base très forte) dans le TF (tétrahydrofurane) à basse température pour donner le carbanion E. O O α N Li C D E 3. Expliquer pourquoi le carbanion E est considéré comme relativement stable. On ajoute un équivalent du 2-(bromométhyl)-but-1-ène F sur le carbanion E. On obtient le composé G de formule brute C O suite à une réaction de substitution nucléophile. F Br

4 Le composé G, portant un atome d hydrogène très acide en position α du groupe carbonyle, est à son tour traité par le LDA à basse température dans le TF. La température du mélange réactionnel est ensuite ramenée à la température ambiante et l agitation est prolongée une journée. Après un traitement approprié,, dont la structure est donnée cidessous, est finalement majoritairement formé et isolé. 4. Donner la structure de G. 5. Quel est le mécanisme vraisemblable de la N conduisant au composé G? Discuter. Le chimiste se préoccupera-t-il du mécanisme mis en jeu? Expliquer. L écriture du mécanisme n est pas demandée. Le carbanion E est également susceptible d évoluer selon une réaction de N intramoléculaire, conduisant alors au produit G. 6. Donner la structure de G. Pourquoi le chimiste a-t-il utilisé du 2-(bromométhyl)-but-1-ène plutôt que du 2- (chlorométhyl)-but-1-ène lors de la transformation E F à G? 7. Proposer un mécanisme en plusieurs étapes pour justifier la formation de à partir de G. La base LDA sera notée B (le trait au-dessus représente un doublet non liant) afin d alléger le mécanisme. 8. Dans cette réaction, pourquoi faut-il travailler à basse température et utiliser une base telle que le LDA plutôt que l hydroxyde de sodium par exemple? (éponse dans le chapitre 10) Exercice 7 : Effet de solvant sur la N 2 A l aide des documents, expliquer les résultats ci-dessous : 1. Vitesse relative de réaction de N 2 dans le diméthylformamide Nucléophile Constante de vitesse relative - 2 Br Vitesse relative de réaction de N 2 dans le méthanol Nucléophile Constante de vitesse relative F Br I - > Vitesses relatives de réactions de N 2 de l iodométhane avec l ion chlorure dans deux solvants 3 C I 3 C I olvant Constante de vitesse relative Méthanol 1 Diméthylformamide Pour cette question, représenter les modifications du profil réactionnel avec le changement de solvant. Document 1 : olvatation Quand un composé se dissout, les ions ou molécules libérées interagissent avec les molécules de solvant. Ce processus est appelé solvatation, et les ions ou molécules sont dits solvatés. Un ion ou une molécule en solution est entourée de molécules de solvants avec lesquelles il établit des interactions non covalentes. Ces molécules de solvant, arrangées autour de la molécule ou de l ion, forment une sphère de solvatation.

5 Document 2 : olvatation des ions Les molécules de solvant, polaires, se positionnent autour de l ion de façon à optimiser l interaction électrostatique (cas du cation à gauche, de l anion à droite). Lorsque le solvant est protique, le pôle positif du dipôle constitué par le solvant est un atome d hydrogène, bien dégagé en bout de chaîne ; il est susceptible de s approcher près de l anion : on dit que les anions sont bien solvatés par les solvants protiques. Ceci est d autant plus vrai que l anion est petit. Par contre, pour la majorité des solvants aprotiques polaires, la tête positive est difficile d approche (encombrée). L anion sera alors peu solvaté, «nu». anions Document 3 : ésultats expérimentaux Dans le cadre de la N 2, les nucléophiles encombrés stériquement réagissent plus lentement : 3 C I 3 C O 3 C O C 3 I apide C 3 C 3 3 C I C O C O C 3 I Plus lent C 3 C 3

6 A ENDE Exercice 8 : éactions sur quelques dérivés halogénés (d après CCP) On considère les dérivés halogénés suivants : le ()-1-chloro-1-phénylbutane (composé A), le ()-2-chloro-1-phénylbutane (composé B), et le ()-1-bromo-1-phényléthane (composé C). 1. eprésenter A, B et C. Identifier les carbones asymétriques. 2. Donner la représentation de Lewis de l ion cyanure CN -. A est traité par du cyanure de potassium (K, CN - ). Un mélange racémique est obtenu. 3. Ecrire le bilan de la réaction et proposer un mécanisme réactionnel. 4. Quelle est l expression de la vitesse prévue par le mécanisme? 5. Pourquoi ce mécanisme est-il privilégié ici? 6. La réaction est-elle stéréosélective? Justifier précisément. B est traité par du cyanure de potassium (K, CN - ). La vitesse de la réaction est proportionnelle à la concentration en cyanure. 7. Ecrire le bilan de la réaction et proposer un mécanisme réactionnel. 8. Quelle est l expression de la vitesse prévue par le mécanisme? 9. Le milieu réactionnel en fin de réaction est-il optiquement actif? La réaction est-elle stéréosélective? téréospécifique? On traite le composé C par le méthanolate de sodium (Na, C 3 O - ) dans le méthanol. On obtient un mélange de 58% d un isomère de stéréodescripteur et 42% d un stéréoisomère de stéréodescripteur. 10. Donner les formules topologiques des produits. 11. Déterminer les proportions des mécanismes limites N 1 et N 2 qui permettent d expliquer les proportions obtenues. 12. Comment jouer sur le solvant pour augmenter la proportion d isomère par rapport à l isomère?