IRA pré-rénale. Les trois principaux mécanismes d IRA. Philippe Rieu Service de Néphrologie-Transplantation CNRS UMR 6198 CHU Reims 08/03/2012

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1 IRA pré-rénale Philippe Rieu Service de Néphrologie-Transplantation CNRS UMR 6198 CHU Reims Les trois principaux mécanismes d IRA Hypoperfusion rénale (prérénale) Parenchymateux (intrarénale) Obstruction rénale (postrénale) 1

2 Cas Clinique Mme G, âgée de 76 ans, est hospitalisé pour IRA ATCD: HTA traitée par Enalapril 5 mg + hydrocholothiazide 12,5 mg/j HDM: Gastroentérite avec diarrhée abondante depuis 3 jours Examen clinique: PA = 120/60 couchée, pouls 100 /min, Apyrétique. BHA +, Abdomen souple. Reste de l examen normale. Poids 60 Kg Biologie: Sang : Créatinine 420 µm, urée 46 mm, Na 130 mm, K 5,1 mm, protide 80g/L, RA 15 mm. Est-ce que l état d hydratation peu expliquer l IRA? DFG = Kf x (P cg - P cb - P op) Artériole afférente Capsule de Bowman Capillaire glomérulaire P cb = -15 P cg = 60 P op = Tube Proximal Artériole efférente 2

3 PAM P Artériole afférente Pcg DFG DFG (ml/mn/1,73m 2 ) PAM (mm Hg) 160 Appareil juxta-glomérulaire AA AE Macula densa TCD 3

4 Angiotensinogène PA rénale Réabsorption NaCl rénine Angiotensine I ATP Adénosine Enzyme de conversion Angiotensine II Vasodilatation Artériole Afférente Vasoconstriction Artériole Efférente Hypoperfusion rénale : Feedback glomérulotubulaire Vasodilatation Artériole afférente Pcg Maintien du DFG Vasoconstriction Artériole efférente 4

5 Feedback glomérulotubulaire DFG (ml/mn/1,73m 2 ) 150 Zone d autorégulation PAM (mm Hg) 160 Cas Clinique Mme G, âgée de 76 ans, est hospitalisé pour IRA ATCD: HTA traitée par Enalapril 5 mg + hydrocholothiazide 12,5 mg/j HDM: Gastroentérite avec diarrhée abondante depuis 3 jours Examen clinique: PA = 120/60 couchée, pouls 100 /min, Apyrétique. BHA +, Abdomen souple. Reste de l examen normale. Poids 60 Kg Biologie: Sang : Créatinine 420 µm, urée 46 mm, Na 130 mm, K 5,1 mm, protide 80g/L, RA 15 mm. Est-ce que l état d hydratation peu expliquer l IRA? PAM = 80 mm Hg 5

6 Feedback glomérulotubulaire DFG (ml/mn/1,73m 2 ) 150 Zone d autorégulation Blocage de l autorégulation 80 PAM (mm Hg) 160 Altération de l hémodynamique glomérulaire Vasodilatation Artériole afférente AINS Ciclosporine Adrénaline Pcg Maintien du DFG Vasoconstriction Artériole efférente IEC, Sartans 6

7 Cas Clinique Mme G, âgée de 76 ans, est hospitalisé pour IRA ATCD: HTA traitée par Enalapril 5 mg + hydrocholothiazide 12,5 mg/j HDM: Gastroentérite avec diarrhée abondante depuis 3 jours Examen clinique: PA = 120/50 couchée, pouls 100 /min, Apyrétique. BHA +, Abdomen souple. Reste de l examen normale. Poids 60 Kg Biologie: Sang : Créatinine 420 µm, urée 46 mm, Na 130 mm, K 5,1 mm, protide 80g/L, RA 15 mm. Urine : créatinine 3 mm, urée 200 mm, Na 15 mm, K 20 mm IRA fonctionnelle ou organique? En cas d insuffisance rénale fonctionnelle, quelles propositions sont vraies: L osmolalité urinaire > 300 mosm/kg [créatinine] urinaire > 10 [créatinine] plasmatique [Urée] plasmatique > 100 [créatinine] plasmatique [Na] urinaire > 20 mmol/l FENa < 2% [Na] urinaire < [K] urinaire 7

8 Comment calculer la fraction d excrétion du Na: ([Na] plasmatique/[na] urinaire) x( [créat] plasmatique/[créat] urinaire) ([Na] urinaire x volume urinaire/[na] plasmatique) ([Na] plasmatique x DFG / [Na] urinaire) ([Na] urinaire/[na] plasmatique) x( [créat] plasmatique/[créat] urinaire) ([Na] urinaire x volume urinaire/[na] plasmatique x DFG) Au cours d une insuffisance rénale, le calcul de FENa: Reste discriminatif en cas d utilisation de diurétiques Peut être > 2 au cours de certaines causes d IRA fonctionnelle Est plus discriminatif que [Na] urinaire Est plus discriminatif que la fraction d excrétion de l urée Peut être <1 dans certaines causes d IRA organique 8

9 Cas Clinique Mme G, âgée de 76 ans, est hospitalisé pour IRA ATCD: HTA traitée par Enalapril 5 mg + hydrocholothiazide 12,5 mg/j HDM: Gastroentérite avec diarrhée abondante depuis 3 jours Examen clinique: PA = 120/50 couchée, pouls 100 /min, Apyrétique. BHA +, Abdomen souple. Reste de l examen normale. Poids 60 Kg Biologie: Sang : Créatinine 420 µm, urée 46 mm, Na 130 mm, K 5,1 mm, protide 80g/L, RA 15 mm. Urine : créatinine 3 mm, urée 200 mm, Na 15 mm, K 20 mm IRA fonctionnelle ou organique? FeNa = 1,62% Au cours d une insuffisance rénale, le calcul de FEUrée: Est > 35% en cas d IRA fonctionnelle Est < 35% en cas d IRA fonctionnelle Reste discriminatif en cas d utilisation de diurétiques Est plus discriminatif que la fraction d excrétion du sodium Est plus discriminatif que [Urée] plasmatique/[créat] plasmatique 9

10 Modification du ionogramme au cours de l insuffisance rénale aigue P [Urée] /[créat] >100 U [Na]/ [K] < 1 FE Na <1% FE urée <35% U/P [créat] >20 Pré-rénale 88% 80% 92% 90% 90% Pré-rénale + D 85% 40% 48% 89% 63% NTA 20% 8% 4% 4% 12% Carvounis, Kidney int, 2002, 62:2223 Au cours d une insuffisance rénale organique, dans quelles circonstances peut on trouver [Urée] plasmatique > 100 [créatinine] plasmatique : En cas de traitement par cyclosporine En cas de traitement par corticoïde En cas de saignement digestif En cas d hyponatrémie En cas d hypercatabolisme 10

11 Cas Clinique Mme G, âgée de 76 ans, est hospitalisé pour IRA ATCD: HTA traitée par Enalapril 5 mg + hydrocholothiazide 12,5 mg/j HDM: Gastroentérite avec diarrhée abondante depuis 3 jours Examen clinique: PA = 120/50 couchée, pouls 100 /min, Apyrétique. BHA +, Abdomen souple. Reste de l examen normale. Poids 60 Kg Biologie: Sang : Créatinine 420 µm, urée 46 mm, Na 130 mm, K 5,1 mm, protide 80g/L, RA 15 mm. Urine : créatinine 3 mm, urée 200 mm, Na 15 mm, K 20 mm IRA fonctionnelle ou organique? FE urée = 60% WU 2008 CJASN 3:

12 Normal Rein ischémique Neutrophil Gelatinase Associated Lipodactine NGAL Mishra et al 2003 JASN 14:2534 NGAL au cours de l IRA Mishra et al 2003 JASN 14:

13 NGAL au cours de l IRA Mishra et al 2003 JASN 14:2534 NGAL au cours de l IRA Nickolas et al 2008 Ann Intern Med

14 Cas Clinique Mme G, âgée de 76 ans, est hospitalisé pour IRA ATCD: HTA traitée par Enalapril 5 mg + hydrocholothiazide 12,5 mg/j HDM: Gastroentérite avec diarrhée abondante depuis 3 jours Examen clinique: PA = 120/50 couchée, pouls 100 /min, Apyrétique. BHA +, Abdomen souple. Reste de l examen normale. Poids 60 Kg Biologie: Sang : Créatinine 420 µm, urée 46 mm, Na 130 mm, K 5,1 mm, protide 80g/L, RA 15 mm. Urine : créatinine 3 mm, urée 200 mm, Na 15 mm, K 20 mm Traitement? Traitement : Arrêt IEC et thiazidique Remplissage avec NaCl 0.9% Remplissage avec NaCl 0.9% + furosémide Furosémide Dopamine à «dose rénale» (3γ/kg/j) 14

15 Hypoxie/Ischémie Consommation d O 2 Apport d O 2 Déficit en ATP Vasoconstriction Artériole afférente Thromboxane A2 Leukotrienes C4 et D4 Adénosine Endothelin-1 Pcg DFG Vasoconstriction Artériole efférente 15

16 Altération de la réponse aux agents vasoactifs Perte de l autorégulation lié au flux, à la pression Altération du cytosquelette Turgescence endothéliale JASN 2003, 14:2199 Effet de la dopamine au cours de l IRA D1R Natriurèse D1R Vasodilatation McDonald et al. JCI

17 Effet de la dopamine au cours de l IRA RR= 0,93 En faveur dopamine En faveur contrôle EER Ann Intern Med, 2005; 142:515 Effet de la dopamine au cours de l IRA Mesure des résistances vasculaires rénales par écho-doppler Kidney int, 2006; 69:

18 Effet de la dopamine au cours de l IRA Kidney int, 2006; 69:1669 Hypoxie/Ischémie TCP Consommation d O 2 Apport d O 2 BALH Déficit en ATP 18

19 Hypoxie/Ischémie Low ATP depletion ATP depletion High Tubular cell injury Sublethal (reversible) Lethal (irreversible) Tubular dysfunction Apoptosis Necrosis Apoptose Expression de FASL Activation de FAS Hypoxie/Ischémie Pro-caspase 3 Dysfonction mitochondriale Caspase 3 FADD ou TRADD Pro-caspase 8 Translocation Endonucléases Cytochrome C Pro-caspase 9 Caspase 8 Fragmentation ADN Caspase 9 Apoptose 19

20 Inhibiteurs de l apoptose α Ketoglutarate + ASP Weinberg et al. PNAS 2000; 97:2826 Inhibiteurs des caspases Kaushal et al KI 1997; 52:438 Facteurs de croissances : IGF-I, EGF, HGF, Thyroxine Miller et al PNAS 1992; 89: Coimbra et al AJP 1990; 259: F438- Miller et al AJP 1994; 266:F129- Sutter et al Pediatr Nephrol 1988; 2:1 Chez l animal mais pas chez l homme... Hirschberg et al KI 1999; 55:243- Acker et al KI 2000; 57:293 Hypoxie/Ischémie Low ATP depletion ATP depletion High Tubular cell injury Sublethal (reversible) Lethal (irreversible) Tubular dysfunction Apoptosis Necrosis 20

21 Nécrose Hypoxie/Ischémie Déficit en ATP Dysfonction Na + /ATPase memb Dysfonction Ca ++ /ATPase memb Entrée Na + et H 2 O Lyse cellulaire par choc osmotique Ca ++ cytosolique Activation Calpaine/ Phospholipases protéases Nécrose Lipides memb Cytosquelette JASN 2003, 14:

22 Hypoxie/Ischémie TCP Consommation d O 2 Apport d O 2 BALH Déficit en ATP Effet du furosémide au cours de l IRA RR= 4,08 RR= 0,94 RR= 0,99 En faveur furosémide En faveur contrôle EER Ho and Sheridan, BMJ

23 Ischémie/reperfusion Aprotinin Inhibiteur Ca ++ Allopurinol Ischémie Xanthine DHnase ATP ADP AMP Protéase Adénosine Ca ++ Inosine Hypoxanthine O Xanthine 2 Oxidase Xanthine O - 2 Reperfusion O 2 SOD MPO Fe ++ H2O2 OH-Cl OH Weight et al BJS 1996; 83:162 Scavenger anti-oxidants Desferal Hypoxie Nécrose Ischémie Synthèse: ET, IL-1, IL-8, PAF... Production: H2O2 (xanthine oxidase) Expression adhésines ICAM-1, VCAM-1... Contenus cellulaires peptides formylés, ADP... Complément C3a, C5a, ic3b Coagulation Fibrine, plaquettes... Ischémie/reperfusion Reperfusion Recrutement & Activation des Leucocytes mab anti-icam-1 mab anti-lfa1 Aggravation des lésions tissulaires 23

24 Conclusion Ischémie rénale NEPHROPATHIE VASOMOTRICE Agression cellules tubulaires Subléthal (reversible) Léthal (irreversible) Anomalies tubulaires Apoptose Nécrose Réaction inflammatoire 24