Résistance. Conséquences Echecs thérapeutiques. Primaires (non-réponse). Secondaires (échappements virologiques)

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1 Résistance Définition Sélection de variants viraux portant des substitutions amino acidiques responsables d une diminution d efficacité antivirale de la molécule par altération de sa cible Conséquences Echecs thérapeutiques. Primaires (non-réponse). Secondaires (échappements virologiques) Pawlotsky et al., Gastroenterology 2008, 134:

2 Chronologie d Evolution de la Résistance 6 Analogues nucléos(t)idique Résistance Génotypique ALAT (UI/L) Log Durée du traitement Pawlotsky et al., Gastroenterology 2008, 134:

3 Réplication virale Emergence de la Résistance au Cours du Traitement Début du traitement Variants viraux sensibles (sauvages) Variants résistants Zoulim & Locarnini., Gastroenterology 2009, Temps

4 Réplication virale Emergence de la Résistance au Cours du Traitement Début du traitement Variants viraux sensibles (sauvages) Variants résistants Temps Zoulim & Locarnini., Gastroenterology 2009,

5 Peut-on détecter des mutants minoritaires avant et pendant le traitement? Le pyroséquençage permet de détecter des mutants minoritaires Mutants représentant 0.1% de la population virale Signification clinique: - Initiation du traitement? - Adaptation thérapeutique Nécessité d études prospectives

6 Facteurs Influençant la Sélection de Variants Viraux Résistants Facteurs Viraux Niveau de réplication Impact des mutations sur le fitness Quasi-espèce virale Demi-vie des hépatocytes infectés Résistance Facteurs d Hôte Observance Système immunitaire Espace de réplication Activité des protéines kinases Transporteurs de nucléosides Zoulim F., Antiviral Res 2004, 64(1): 1-15; Soriano et al., J Antimicrob Chemother 2008, 62(1): 1-4. Facteurs Pharmacologiques Efficacité antivirale Barrière génétique Pharmacocinétique

7 Non- ou Faible Observance Thérapeutique Une des principales causes d échecs thérapeutiques secondaires Responsable de 30% à 50% des échappement virologiques chez les patients infectés par le VHB traités par analogues nucléos(t)idiques dans les essais cliniques Degertekin and Lok., J Hepatol 2008, 48:

8 Fitness Viral Définition Capacité d une souche virale à se propager dans son environnement Résulte de plusieurs facteurs Capacité intrinsèque du virus de se répliquer Capacité du virus d échapper aux défenses de l hôte Espace de réplication (hépatocytes dans le cas du VHB) Ghany and Doo., Hepatology 2009, 49(5): S174-S184.

9 pg ADN du VHB/RLU (10 6 ) Impact des Mutations sur le Fitness Virus sauvage Virus LAM-résistant (V173L, L180M, M204V) Virus ETV-résistant (I169T, V173L, L180M, M204V, M250V) Jours post-transfection Tenney et al., Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48:

10 Niveaux de Réplication et Résistance Richman, DD. Antiviral Res 1996, 29(1): 31-33; Locarnini et al., Antivir Ther 2004, 9:

11 Median ) HBV DNA (Copies/mL) Réduction médiane d ADN VHB (copies/ml) Déterminer la réponse antivirale Les concentrations intracellulaires moyennes d entécavir tri-phosphate sont environ 50 fois plus élevées que l IC50 du VHB sauvage 1. Cliniquement, ceci traduit son potentiel antiviral. Réduction du niveau d ADN VHB 2 Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-) n=151 n=144 n=97 n=82 n=27 n=13 n=87 n= Semaines de traitement 1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51: Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200

12 Réduction de l ADN du VHB à 1 an (Log 10 ) Réduction de l ADN du VHB après 1 an de Traitement par Analogues* 0 ADV 1 10 mg ADV 2 30 mg LAM 3 LdT 3 ETV 4 TDF , ,8-5,5-6,5-6,9 Patients AgHBe-positifs -6,4 *Données issues d études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons (populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l ADN du VHB différentes) 1 Hepsera [RCP]; 2 Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: ; 3 Sebivio [RCP]; 4 Baraclude [RCP]. 5 Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):

13 Réduction de l ADN du VHB à 1 an (Log 10 ) Réduction de l ADN du VHB après 1 an de Traitement par Analogues* ADV 1 10 mg -3,7 LAM 2 LdT 3 ETV 4 TDF ,0-5,2-5,0 Patients AgHBe-négatifs -4,7 *Données issues d études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons (populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l ADN du VHB différentes) 1 Hepsera [RCP]; 2 Sebivio [RCP]; 3 Baraclude [RCP]. 4 Marcellin et al., AASLD 2007, abstract LB2; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):

14 Barrière Génétique Définition (stricto sensu) Nombre de substitutions amino acidiques nécessaires pour conférer une résistance au médicament Classification des analogues nucléos(t)idiques Molécules à faible barrière génétique Molécules à haute barrière génétique

15 Barrière Génétique LAM 1 LdT ± ± 80 Virus sauvage (sensible) Virus LAM- ou LdT-résistant Virus ADV-résistant Virus ETV-résistant ADV /or 181 ETV 4, ± or 202 or 250 TDF??? 1 Locarnini et al. J Hepatology. 2006;44:422 31; 3 Hepasera [RCP] 3. Lee Y-S, et al. Hepatology. 2006;43: ; 4 Guo et al., Antiviral Res 2008, 81(2):180-3; 5 Baraclude [RCP]; Zoulim and Locarnini, Gastroenterology 2009, 137:

16 Profils de Résistance Protéine terminale Espaceur TRANSCRIPTASE INVERSE RNAse H (rt1) 692 (rt344) 845 a.a. GVGLSPFLLA YMDD I(G) II(F) A B C D E Résistance à la LAM rtl80v/i rtv173l rtm204v/i/s rtl180m rta181v/t Résistance à l ADV rta181v/t rtn236t Résistance à l ETV rtl180m rtt184s/a/i/l rtm204v/i rts202g/c Résistance à la LdT rtl80v/i rtl180m rtm204i/v rta181v/t Résistance au TDF rta181v/t? rtn236t? rtm250i/v Allen et al. Hepatology. 1998;27: Qi et al. J Hepatol. 2004;40(suppl 1): Tenney et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48: Telbivudine product insert. Lai et al. Gastroenterology. 2005;129: Schildgen et al. N Engl J Med. 2006;354:

17 Pourcentage de patients Pourcentage de patients Incidences Cumulées Patients AgHBe-positifs LAM-R 71% 55% 46% 23% % Patients LdT-R 17% 4% Patients AgHBe-négatifs ADV-R 0% 3% 11% 18% % Patients TDF-R Patients naïfs Patients LAM-R Patients ETV-R 36% 46% 51% 57% % 0% 0% ,2 6% 0,5 15% 1, ,2 1,2 1,2 Lai et al., N Eng J Med 1998, 339: 61-68; Lok et al., Gastroenterology 2003, 125: ; Zoulim and Locarnini, Gastroenterology 2009, ; Marcellin P et al., Hepatology 2009, 50(4): 532A; Heathcote et al., Hepatology 2009, 50(4): 533A.

18 Résistances Croisées LAM LdT ETV ADV TDF Virus sauvage S S S S S L180M + M204V R R I S S M204I R R I S S A181T/V I/R R S R I N236T S S S R I L180M + M204V/I ± T184G ± S202I/G ± M250V R R R S S EASL CPG, J Hepatol. 2009, 50(2):227-42; Gastroenterol Clin Biol 2009, 33(6-7):539-54; Zoulim & Locarnini., Gastroenterology 2009, 137:

19 Lok et al., Hepatology 2007, 46(1): ; Pawlotsky et al., Gastroenterology 2008, 134: EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009; Ghany and Doo., hepatology 2009, 49(5): S174-S184 Evaluation de la Réponse au Traitement Mesure de la charge virale (ADN VHB) À la semaine 12 puis. Toutes les 12 semaines jusqu à indétectabilité de l ADN. Puis toutes les 12 à 24 semaines À l aide d une méthode de PCR en temps réel (seuil de détection < 10 à 15 UI/mL)

20 Définitions Réponse Virologique Non-réponse primaire Réponse virologique partielle Echappement virologique Résistance génotypique ADN du VHB indétectable par une méthode de PCR en temps réel 48 semaines après le début du traitement Diminution de <1 Log 10 de l ADN du VHB 12 semaines après le début du traitement Diminution >1 Log 10 de l ADN du VHB mais >10-15 UI/mL 24 ou 48 semaines après le début du traitement Augmentation confirmée >1 Log 10 de l ADN du VHB par rapport au nadir ou un ADN du VHB détectable Sélection de variants viraux portant des substitutions amino acidiques responsables d une diminution d efficacité antivirale de la molécule par altération de sa cible EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.

21 Tests de Résistance Génotypique Indications Eventuelles Patients avec une réponse virologique partielle. ADN du VHB >10-15 UI/mL 24 semaines après le début du traitement par analogues modérément puissants ou avec une faible barrière génétique (LAM, LdT). ADN du VHB >10-15 UI/mL 48 semaines après le début du traitement par analogues puissants ou avec une barrière génétique élevée (ETV, TDF) ou avec une émergence retardée de la résistance (ADV) Patients avec un échappement virologique EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.

22 Prise en Charge de la Résistance Résistance Lamivudine Adéfovir Entécavir Telbivudine Ténofovir Options thérapeutiques Ajouter TDF (ou ADV si TDF non disponible) Remplacer par TDF et ajout d un second traitement sans résistance croisée - Si présence de la substitution N236T, ajouter LAM, Ldt ou ETV ou remplacer par TDF+FTC (Truvada ) - Si présence de la substitution A181T/V, ajouter ETV ou remplacer par TDF+FTC (Truvada ) Ajouter TDF Ajouter TDF La résistance au ténofovir n a pas encore été décrite. Il est recommandé d effectuer un génotypage et un phénotypage dans un laboratoire spécialisé pour déterminer le profil de résistance croisée. ETV, Ldt, LAM ou FTC pourraient être ajoutés EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.

23 Prise en Charge de la Résistance En cas de résistance avérée, l addition d une seconde molécule sans résistance croisée avec la première est la seule option thérapeutique (stratégie "Add-on") La tolérance à long terme n est pas connue pour toutes les combinaisons EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.

24 Prévention de la Résistance La résistance du VHB peut être retardée ou évitée En utilisant en première intention une molécule puissante avec une barrière génétique à la résistance élevée. Entecavir. Tenofovir En optimisant l observance En mesurant tous les 3 à 6 mois la charge virale par une méthode sensible (PCR en temps réel, LLOD UI/mL) En utilisant une combinaison thérapeutique si la charge virale ne se négative pas à S48 EASL Guidelines for management of chronic hepatitis B, J Hepatol 2009; GCB 2009.

25 Conclusions Analyse de la charge virale sérique par PCR quantitative Tests sensibles, seuil de détection à 10 UI/mL Tests avec une gamme étendue de détection Surveillance tous les trois mois Effet antiviral initial Efficacité antivirale Viro-suppression complète Détection d une viro-suppression insuffisante Détection précoce d un échappement virologique Tests génotypiques En cas d échappement virologique Permettent d adapter le traitement au variant majoritaire Adaptation précoce des traitements En fonction du profil de résistance croisée des molécules antivirales