EFFET DE L'ADMINISTRATION DE GLUCOSE SUR LES TRACES FŒTAUX NON-REACTIFS

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1 1 EFFET DE L'ADMINISTRATION DE GLUCOSE SUR LES TRACES FŒTAUX NON-REACTIFS Responsable du projet Dr M-H Billieux Département de Gynécologie et d'obstétrique, Hôpitaux Universitaires de Genève Bip Collaborateurs Dr CM Stan, Dr M Boulvain, Pr. O Irion Département de Gynécologie et d'obstétrique, Hôpitaux Universitaires de Genève

2 2 Résumé La surveillance du rythme cardiaque fœtal par non stress test (NST) est la méthode principale d évaluation du bien-être fœtal pendant la grossesse et l accouchement. Dans l'activité quotidienne nous sommes souvent confrontés à des NST non-réactifs suivis d'une issue fœtale favorable, phénomène attribué au cycle repos-activité du fœtus. La stimulation fœtale (changement de position, mouvement, stimulation acoustique) peut réduire la durée d'enregistrement pour obtenir les critères de réactivité, tout en augmentant la proportion des NST réactifs. Il a été relevé que l administration d une boisson sucrée à une parturiente lors d un enregistrement cardiotocographique, pourrait avoir un effet similaire, suite à la stimulation fœtale. Même si l'administration d'une boisson glucosée chez les femmes enceintes présentant un NST non-réactif est une pratique courante dans certains services d'obstétrique, dont le notre, elle n'a pas encore été validée par des études avec une bonne méthodologie. Les deux seules études randomisées à ce sujet ont utilisé une taille insuffisante d échantillons et n'ont pas pu montrer de bénéfice de l'administration de glucose. Nous proposons d'effectuer une étude randomisée en simple aveugle sur l'administration du glucose en conjonction avec un NST, en utilisant une taille d'échantillon suffisante pour démontrer une éventuelle efficacité de l'administration de glucose. La participation à l'étude se fera sur la base d'un consentement écrit, après une information écrite et orale. Les participantes présentant un NST non-réactif seront randomisées à recevoir du glucose (sirop) ou aucune intervention. L'objectif principal est d'évaluer si l'ingestion de glucose diminue la proportion de NST nonréactifs ou réduit le temps d'enregistrement jusqu'à l'obtention de critères de réactivité. L'issue périnatale et la satisfaction maternelle seront également évalués. Selon nos estimations, 210 participantes (105 par groupe) suffisent pour montrer une différence de 20% entre les deux groupes, avec une puissance de 80% et un risque alpha de 5%. La durée de l'étude est estimée à environ 6 mois.

3 3 Introduction La surveillance du rythme cardiaque fœtal par non stress test (NST) est la méthode principale d évaluation du bien-être fœtal pendant la grossesse et l accouchement. 1 Un non stress test réactif est défini comme la présence de 2 accélérations du rythme cardiaque fœtal d'amplitude supérieure ou égale à 15 battements par minute audessus du rythme cardiaque de base, pendant 15 secondes au minimum, sur un enregistrement de 20 minutes. Un NST non réactif consiste en l'absence de ces critères sur un enregistrement de 20 minutes. Un non stress test réactif avec présence de mouvements fœtaux indique un fœtus en bonne santé. 2,3 Cependant, il a été démontré que les mouvements fœtaux surviennent sur un mode de cycle repos-activité, ressemblant au cycle de phase active de réveil et calme de sommeil du nouveau-né sain. 4,5 La proportion importante de NST non-réactifs suivis d'une issue fœtale favorable a été attribuée en partie au cycle repos-activité du fœtus. 3 Il a été relevé que l administration d une boisson sucrée à une parturiente lors d un enregistrement cardiotocographique, pourrait augmenter la proportion de NST réactifs et diminuer le temps nécessaire pour l obtention d un tracé réactif. 1 D'autres méthodes de stimulation ont également été utilisées, afin d'inciter le fœtus à passer d'un état de sommeil à un état d'activité, notamment le changement de la position maternelle ou de son activité physique, la stimulation acoustique ou manuelle. Après avoir constaté qu'une augmentation de la glycémie maternelle pouvait stimuler un fœtus sain et inactif, mais ne pas influencer un fœtus compromis (avec réserves diminuées) inactif, il a été suggéré qu'un NST non-réactif soit répété à la suite d'un repas maternel. 6 Trois autres études ont rapporté une augmentation des mouvements fœtaux continus en rapport avec l'élévation du taux de glucose sanguin après administration de glucose par voie orale ou intraveineuse. 7,8,9 Le glucose en conjonction avec NST est souvent utilisé en pratique dans le but de réduire le temps nécessaire pour obtenir un tracé fœtal normal et réactif et de diminuer le nombre

4 4 d'enregistrements non réactifs faux positifs. D'autres études n ont toutefois pas pu reproduire ces résultats. 10,11 L'administration de glucose dans le but de faciliter les tests de bien être fœtal a fait l'objet d'une revue Cochrane. 12 Parmi de nombreux travaux de qualité variable, seulement deux études randomisées avec une méthodologie satisfaisante ont été retenues. 13,14 L'étude d'eglinton incluant 590 participantes avec indication de NST (surtout dépassement du terme, suspicion RCIU, diminution des mouvements fœtaux ou hypertension artérielle), a évalué l'effet de l'administration de 8 oz de jus d'orange (correspondant à 20 grammes de glucose) aux patientes du groupe intervention, versus pas de boisson dans le groupe contrôle. 13 Elle a été effectuée en simple aveugle, le médecin interprétant le NST ne sachant pas quelle patiente avait reçu le jus d'orange. Le critère de réactivité a été défini dans cette étude comme 2 accélérations ou plus d'au moins 15 battements par minute durant plus de 15 secondes, sur une période de 20 minutes. L'administration de glucose n'a pas montré d'influence significative sur le résultat du NST. Le pourcentage des tests réactifs dans le groupe recevant le jus d'orange et celui sans intervention était de 89% et 86%, respectivement (p>0,10). La durée du monitoring fœtal n'était également pas modifiée: 26 minutes vs 25 minutes. Une seconde étude randomisée conduite par Richardson, incluant 235 participantes, a consisté en l'administration orale de 50 grammes de glucose, versus de l'eau minérale, avant d'effectuer un NST. 14 Les critères de réactivité étaient définis comme 4 accélérations d'au minimum 15 battements par minute, durant 15 secondes au moins, sur une période de 20 minutes. Parmi les 147 patientes ayant reçu 50g de glucose per os, 63,3% des NST étaient réactifs dans les 20 minutes, alors que 86,5% étaient réactifs après 40 minutes. Ce résultat n'était pas significativement différent des 146 patientes contrôles ayant reçu de l'eau, chez qui 56,9% et 81,7% des tests étaient réactifs après 20 et 40 minutes, respectivement. L'analyse de sous-groupe montre que même chez les femmes à jeun, la plupart des fœtus ont en 40 minutes au moins une période de 20 minutes avec 2 mouvements associés à des modifications du rythme cardiaque.

5 5 La conclusion de la revue Cochrane est que l'administration de glucose pour diminuer l'incidence de NST non réactifs n'apporte probablement pas un bénéfice significatif. 12 Néanmoins, les résultats des 2 études sus-mentionnées devraient être interprétés avec prudence en raison de la taille trop petite d'échantillon pour montrer des différences statistiquement significatives. Pour cette raison, d'autres études cliniques sur son utilisation en conjonction avec des tests de bien-être fœtal et son effet sur l'issue périnatale seraient nécessaires. Par ailleurs, malgré le fait que les recherches effectuées sur l'administration du glucose à la mère n'ont jusqu'à présent pas démontré de bénéfices cliniques, cette technique reste largement utilisée dans le contexte de consultation prénatale. Objectif principal Déterminer en cas de NST non-réactif après 20 minutes si l'ingestion de glucose par la femme enceinte diminue: a. la proportion de NST restant non-réactifs après 20 minutes supplémentaires b. le temps de l'enregistrement jusqu'à l'obtention de critères de réactivité. Objectifs secondaires Evaluer l'influence de l'administration du glucose sur l'issue périnatale, la satisfaction maternelle et le temps nécessaire afin de terminer le test. Evaluer la variation de la glycémie, de manière optionnelle, si la patiente l accepte, en effectuant un prélèvement capillaire au bout de doigt, au temps 0 et à 20 minutes du début de la randomisation. Plan général Dans le contexte de la consultation prénatale ou des urgences du service d'obstétrique, les contrôles du bien être fœtal sont effectués par un enregistrement du rythme cardiaque fœtal, de type NST. En cas de tracé fœtal non-réactif après 15 minutes il est courant d'administrer à la femme enceinte un verre de sirop de framboise afin de stimuler le fœtus et obtenir les critères d'un tracé réactif.

6 6 Pendant la période d'étude aucune intervention n'est faite pendant les premières 20 min. La patiente sera installée en position semi-assise et une mesure de la pression artérielle sera effectuée aux 10 minutes afin d'exclure une hypotension sur compression de la veine cave. En cas de NST non-réactif, le NST est interrompu, la patiente est informée de l'étude (information orale et écrite) et en cas d'accord un consentement écrit est requis. Les femmes qui ne désirent pas participer à l'étude sont prises en charge selon les habitudes du service (administration de sirop de framboise, changement de position). Les participantes seront randomisées dans un groupe intervention, recevant une boisson de 300ml, contenant 50g de glucose avec un peu de citron et un groupe sans aucune intervention, hormis l'habituel changement de position. Le monitoring sera repris après 20 minutes, permettant la randomisation et la prise de la boisson si elle a lieu. Après 20 min supplémentaires les tracés fœtaux seront classés en réactif ou non-réactif et la prise en charge ultérieure se fera selon les attitudes du service par le médecin interne responsable. Un Ultrason pour croissance, AFI et Doppler sera effectué si cet examen n a pas été effectué avant le NST. Dans un deuxième temps, un des auteurs interprétera les NST sans avoir le renseignement d'appartenance à un des groupes d'étude. Le NST sera considéré réactif en présence d'au moins 2 accélérations du rythme cardiaque fœtal d'amplitude supérieure ou égale à 15 battements par minute au-dessus du rythme cardiaque de base, pendant 15 secondes au minimum, sur un enregistrement de 20 minutes. Un NST non réactif consiste en l'absence de ces critères sur un enregistrement de 20 minutes. Critères d'inclusion Les patientes prises en charge au service des consultations prénatales, des urgences obstétricales ou dans le service prénatal de la Maternité des HUG qui présentent un NST non-réactif et non-pathologique après 20 minutes d'enregistrement du rythme cardiaque fœtal seront éligibles pour l'étude.

7 7 Chez les patientes éligibles présentant une grossesse entre 30 SA et terme, la réalisation d'un NST pourrait être indiquée pour de multiples raisons, notamment: Dépassement de terme Diminution des mouvements fœtaux Suspicion de RCIU Hypertension maternelle, pré-éclampsie Saignement du 3 ème trimestre Antécédents de RCIU et de mort néo-natale Iso-immunisation Rhésus. Critères d'exclusion Patiente diabétique Grossesse gémellaire NST pathologique (décélérations, bradycardie) Patientes en travail. Méthode d'investigation Il s'agira d'une étude prospective en simple aveugle, dans la mesure où le médecin qui interprétera le non stress test ne connaîtra pas quelle patiente a reçu du glucose. La liste de randomisation sera générée par ordinateur. L'allocation aux groupes sera contenue dans des enveloppes opaques scellées et numérotées, disponibles à la consultation prénatale, dans le service des urgences obstétricales et dans le service d'hospitalisation prénatale. Les enveloppes seront ouvertes par la sage-femme ayant en charge la patiente après le consentement de la patiente pour participer à l'étude. Selon l'indication de l'enveloppe ouverte, les participantes recevront soit 300 ml de boisson sucrée (50 g de glucose dilués dans 250 ml eau) soit aucune boisson. Après randomisation le NST sera repris et les participantes seront encore suivies pour 20 minutes. Des changements de position seront permis en cours d'enregistrement. Une femme ne participe qu'une seule fois à l'étude. L'interprétation des non stress tests sera faite par un des auteurs ne connaissant pas le groupe auquel appartient la parturiente. Le médecin responsable du service où a lieu l'enregistrement juge de la prise en charge de la patiente selon le NST,

8 8 indépendamment de l'étude. Chez les patientes présentant un NST non-réactif après randomisation, on effectuera soit un nouvel NST dans la journée, soit un CST, ou on optera pour une provocation selon la situation clinique. Une estimation échographique de la quantité de liquide amniotique avec croissance et Doppler sera effectuée chez chaque participante à l étude. Collecte des données Les NST des participantes seront analysées chaque jour par un des auteurs qui n'est pas au courant de l'allocation au groupe. Aucune observation ne sera marquée sur l'enregistrement, concernant l'administration ou non de boisson. L'investigateur classera les NST en réactif ou non-réactif selon les critères sus-mentionnés et les critères de Fisher. A la fin de l'étude, l'ensemble des tracés seront revus sans connaître le groupe. L'accord entre la première et la deuxième évaluation sera estimée (coefficient kappa). La satisfaction maternelle, le temps nécessaire afin de terminer le test et les frais liés au test seront également évaluées. Une analyse de sous-groupe est prévue pour les femmes à jeun et celles ayant mangé dans les 2 heures avant le NST. Sur la base des dossiers obstétricaux seront estimés par la suite l'issue périnatale au cours de et après l'accouchement (liquide amniotique méconial, Apgar, ph artériel, ph veineux, détresse respiratoire, type d'accouchement, séjour en néonatologie, complications néonatales). Taille de l'échantillon Nous estimons à environ 20% les NST non-réactifs après 20 minutes. En conséquence, la population éligible représente environ 20% des femmes enceintes ayant un NST. Nous estimons que dans le groupe contrôle, le tracé fœtal devient réactif chez 30% des femmes après 20 min supplémentaires uniquement en changeant la position maternelle. Dans le groupe intervention nous estimons que 50% des NST deviennent réactifs après administration de glucose. Pour montrer cette différence de 20% entre les deux groupes avec une puissance de 80% et un risque alpha de 5% la taille d'échantillon est de 210 participantes (105 par groupe). Cette taille d'échantillon reste constante pour d autres pourcentages de tracés

9 9 réactifs, pour autant que la différence des pourcentages entre les 2 groupes reste de 20% (par ex. 60% vs 40%, 40% vs 20%). A noter qu'une femme ne participe à l'étude qu'une seule fois. Faisabilité En estimant à 20% le pourcentage des NST non-réactifs à notre consultation prénatale, avec une moyenne de 10 NST/jour au minimum (consultation prénatale, urgences obstétricales et service prénatal), tenant compte aussi des femmes qui refusent de participer, nous prévoyons une durée d'étude d'environ 6 mois. Trois mois supplémentaires seront nécessaires pour l'analyse des résultats et pour préparation d'une publication. Le service tiendra compte des résultats de cette étude. Considérations éthiques L'enregistrement du rythme cardiaque fœtal est un examen effectué de routine dans le département d'obstétrique des HUG, et l'adjonction de boisson sucrée en cas de NST aréactif ou de patiente se présentant à jeun est régulièrement effectuée. La participation à l'étude n'influencera pas le confort des patientes et apportera peu de changement par rapport à notre attitude habituelle. Par ailleurs, le risque de l'administration de glucose, en dehors d'une patiente diabétique sous insuline, peut être considéré comme nul pour la mère et le fœtus. Formulaires d'information et de consentement Cf. documents annexés. Financement Nous ne prévoyons pas de financement pour l'étude. Les investigateurs s'engagent sur une base volontaire, et nous ne prévoyons pas une surcharge de travail dans le service en cas de participation à l'étude. L'eau minérale et le sucre existent déjà dans le service, et l'étude n'engendrera pas des frais supplémentaires.

10 10 Références 1) Evertson LR, Gauthier RJ, Schifrin BS, Paul RH. Antepartum fetal heart rate testing. I. Evolution of the nonstress test. Am J Obstet Gynecol 1979;133: ) Keegan KA Jr, Paul RH. Antepartum fetal heart rate testing. IV. The non stress test as a primary approach. Am J Obstet Gynecol 1980;136: ) Phelan JP. The nonstress test: a review of 3,000 tests. Am J Obstet Gynecol 1981;139: ) Junge HD. Behavioral states and state related heart rate and motor activity patterns in the newborn infant and the fetus antepartum a comparative study. I. Technique, illustration of recordings, and general results. J Perinat 1979;7: ) Timor-Tritsch JE, Dierker LJ, Hertz RH, Deagan NC, Rosen MG. Studies of antepartum behavioral state in the human fetus at term. Am J Obstet Gynecol 1978;132: ) Keegan KA Jr, Paul RH, Broussard PM, McCart D, Smith MA. Antepartum fetal heart rate testing. V. The nonstress test an outpatient approach. Am J Obstet Gynecol 1980;136: ) Miller FC, Skiba H, Klapholz H. The effect of maternal blood sugar levels on fetal activity. Obstet Gynecol 1978;52: ) Aladjem S, Antonio F, Rest J, Gull K, O'Connor M. Effect of maternal glucose load on fetal activity. Am J Obstet Gynecol 1979;134: ) Gelman SR, Spellacy WN, Wood S, Birk SA, Buhi WC. Fetal movements and ultrasound: effect of maternal intravenous glucose administration. Am J Obstet Gynecol 1980;137: ) Natale R, Patrick J, Richardson B. Effects of human maternal venous plasma glucose concentrations on fetal breathing movement. Am J Obstet Gynecol 1978;132:36-41.

11 11 11) Bocking A, Adamson L, Cousin A, Campbell K, Carmichael L, Natale R, et al. Effects of intravenous glucose injections on human fetal breathing movements and gross fetal body movements at 38 to 40 weeks' gestational age. Am J Obstet Gynecol 1982;142: ) Tan KH, Sabapathy A. Maternal glucose administration for facilitating tests of fetal wellbeing (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, Oxford: Update Software. 13) Eglinton GS, Paul RH, Broussard PM, Walla CA, Platt LD. Antepartum fetal heart rate testing. XI. Stimulation with orange juice. Am J Obstet Gynecol 1984;150: ) Richardson B, Briggs ML, Toomey C, Johnson Burry K, O'Grady JP. The effect of maternal glucose administration on the specificity of the nonstress test. Am J Obstet Gynecol 1983;145:141-6.