BONNES PRATIQUES. C. Giverne Responsable qualité Pôle Biologie Biothérapies CHU de Rouen 6 octobre CHU_ Hôpitaux de Rouen - page 1

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1 BONNES PRATIQUES C. Giverne Responsable qualité Pôle Biologie Biothérapies CHU de Rouen 6 octobre 2011 CHU_ Hôpitaux de Rouen - page 1

2 Plan Introduction Bonnes pratiques de Laboratoire Certification, normes ISO Bonnes pratiques pour les préparations de thérapie tissulaire et cellulaire CHU_ Hôpitaux de Rouen - page 2

3 Laboratoire d essai Recherche = BPL (arrêté 2000) Norme ISO Thérapie Cellulaire BP de TC (décision du 15 octobre 2010) Les bonnes pratiques? Autres (AMP, Pharmacie..) Textes réglementaires.. Analyse de biologie médicale GBEA (arrêté 1999) Norme ISO Médicament de Thérapie avancée BPF (ordonnance de 2007) CHU_Hôpitaux de Rouen - page 3

4 Directives, Textes réglementaires français (Arrêtés..), Normes? Directives Obligation Réglementation européenne Décisions, Arrêtés Obligation réglementation française (description) Normes Volontariat (sauf quand réglementation l exige) CHU_Hôpitaux de Rouen - page 4

5 Rappel sur les textes de la législation Européenne Règlement: acte générale et obligatoire s adresse à tous Directive: pour unifier les législations Décision: statut sur des cas particuliers individuelle destinataire désignés Française Loi: voté par le parlement applicable dès sa parution en pratique attente des décrets Ordonnance Prise par le gouvernement Modifie les lois Attentes décrets Décret: issu de l exécutif pour faire exécuter une loi Arrêté: issu d une autorité administrative (ministère) indique les dispositions à mettre en œuvre pour l application des textes de loi ou les directives CHU_Hôpitaux de Rouen - page 5 Décision

6 L autorité compétente? Thérapie Cellulaire BP de TC Si essai clinique Laboratoire d essai Recherche = BPL (arrêté 2000) Norme ISO CQN Analyse de biologie médicale Médicament de Thérapie Cellulaire BPF (ordonnance de 2007) GBEA (arrêté 1999) ---- > 2016 Norme ISO ARS CHU_Hôpitaux de Rouen - page 6

7 Bonnes Pratiques de Laboratoires CHU_ Hôpitaux de Rouen - page 7

8 BPL: pourquoi? Dans l arrêté 14 mars 2000 relatif au BPL essais de sécurité non cliniques sur les produits chimiques Concerne les essais sur les produits destinés à être produits de santé Qualité des données des études pré-cliniques CHU_Hôpitaux de Rouen - page 8

9 BPL: objectifs? Garantir : la qualité la reproductibilité l intégrité des données générales reconnaissance internationale sans qu il soit nécessaire de reproduire les études. CHU_Hôpitaux de Rouen - page 9

10 Historique initialement élaboré en 1978 par l' OCDE, sur la base de la réglementation des BPL publié en 1976 par la FDA, USA initialement élaboré en 1978 par l' OCDE, sur la base de la réglementation des BPL publié en 1976 par la FDA, USA Application recommandée aux Etats membres de l OCDE en Principes réexaminés, version modifiée a été adoptée par le Conseil de locde en 1997 Au niveau européen: BPL dans directive 2004/10/CE, concernant «le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l application des principes de BPL et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques» Transposé en droit français, pour le médicament à usage humain par arrêté du 14 mars 2000 (13/04/2007) CHU_Hôpitaux de Rouen - page 10

11 Vérification conformité aux BPL Pour reconnaissance des études BPL réalisées dans un Etat donné programmes nationaux de vérification des études et d inspection des laboratoires d essai En Europe, l inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire fait l objet de la directive 2004/9/CE (transposition dans l arrêté du 19 novembre 2004 ) Arrêté du 20 juillet 2005 fixant les règles générales relatives aux modalités d'inspection et de vérification des bonnes pratiques de laboratoire pour les produits cosmétiques ainsi qu'à la délivrance de documents attestant de leur respect CHU_Hôpitaux de Rouen - page 11

12 Autorités compétentes en France 3 autorités réglementaires sont en charge de la vérification de la conformité des études BPL et des installations où elles sont réalisés, en fonction de la nature du produit chimique évalué. l Afssaps. : essais de sécurité non cliniques réalisés sur les médicaments à usage humain et sur les produits cosmétiques: Les règles de l évaluation du degré de conformité aux principes des bonnes pratiques de laboratoire sont définies respectivement par l arrêté du 19 novembre 2004 et la décision du 15 novembre 2006 Afssa: Produits à usage vétérinaire et les additifs alimentaires : arrêté du 28 janvier 2005 pris en application notamment de l article L du code de la santé publique. GIPC groupement interministeriel des produits chimiques : Autres produits chimiques, (décret du 4 décembre 2006 pris en application notamment de la loi nー du 12 juillet 1977). CHU_Hôpitaux de Rouen - page 12

13 Texte des BPL 14 mars 2000: les chapitres 1) Responsabilité 2) Programme qualité 7) Modes opératoires normalisés (SOP) 5) Système d essai 6) Eléments d essai 8)Réalisation de l étude 9) Rapport d étude 3) Installation 4) Appareils, matériels réactifs 10) Stockage des données CHU_Hôpitaux de Rouen - page 13

14 Définitions : Installation d essai Comprend les personnes, les locaux, les équipements qui sont nécessaires à la réalisation de l étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l environnement CHU_Hôpitaux de Rouen - page 14

15 Déf: Une étude de sécurité non clinique ayant attrait à la santé et à l environnement = étude Expérience ou ensemble d expériences aux cours desquelles on examine un élément d essai au laboratoire ou dans l environnement, en vue d obtenir sur ses propriétés et /ou sa sécurité des données destinées à être soumises aux autorités réglementaires CHU_Hôpitaux de Rouen - page 15

16 Déf: Plan chronologique des études Listes des études comprenant pour chacune d entre elles, le numéro de l étude, le numéro du code du produit étudié, le système d essai, le calendrier de l étude et le nom du directeur de l étude. C est un schéma directeur devant aider à l évaluation de la charge de travail et au suivi des études réalisées dans une installation d essai Date de début d étude: date à laquelle le directeur de l étude signe le plan d étude Date de fin d étude: quand le directeur de l étude signe le rapport final CHU_Hôpitaux de Rouen - page 16

17 Responsabilité dans le textes: Au sens de répartition des taches à accomplir et ne préjuge pas de la responsabilité juridique ou administrative des personnes, n exonère pas la responsabilité du donneur d ordre CHU_Hôpitaux de Rouen - page 17

18 Responsabilité de la direction de l installation d essai Déclaration désignant les personnes ayant la gestion de l étude Personnel qualifié et suffisant / Équipements, matériels adéquats Dossier de qualification, formation, expérience, description des taches du personnel SOP pertinents et techniquement valides et approuvés Programme d assurance qualité (personnel spécifique) Fichier chronologique des SOP Nommer un directeur d étude (qualifications requises) CHU_Hôpitaux de Rouen - page 18

19 Responsabilité de la direction de l installation d essai (2) Le directeur de l installation s assure que/du : Le directeur d étude approuve le plan d étude Le directeur d étude met à disposition du personnel AQ le plan d étude Personne désignée pour la gestion des archives Maintien d un plan chronologique de l étude Éléments d essai et éléments de référence correctement caractérisés CHU_Hôpitaux de Rouen - page 19

20 Responsabilité du directeur d étude Du déroulement de l étude De la rédaction du rapport final Approuve le plan d étude Veille à la diffusion du plan d étude (au resp qualité / aux personnes concernées) Vérifie l application des procédures du plan d étude Évalue toute déviation aux procédures sur le plan de la qualité et de l intégrité de l étude et prend les mesures correctives nécessaires. CHU_Hôpitaux de Rouen - page 20

21 Responsabilité du responsable principal des essais S assure que les phases de l étude qui lui sont déléguées sont réalisés conformément aux BPL. Responsabilité du personnel de l étude Doit connaître les principes des BPL A accès au plan d étude et aux SOP Enregistrement des données brutes de façon concise et précise Prend les précautions d hygiène nécessaires CHU_Hôpitaux de Rouen - page 21

22 Responsabilité de la personne en charge de l assurance qualité Conserve les plans d étude et vérifie qu il respectent les BPL Conserve les SOP Fait des audits : sur l étude, les procédés, les installations Rendre compte des résultats d audit au directeur d étude CHU_Hôpitaux de Rouen - page 22

23 Installation Nb de salles suffisantes Aires de stockage distinctes Salle d archive CHU_Hôpitaux de Rouen - page 23

24 Appareil, matériels, réactifs Appareils (dont systèmes informatisés validés): emplacement correct; conception approprié; capacité suffisante Vérification, nettoyage, entretien, étalonnage périodique (selon SOP) avec relevé des opérations Produits chimiques, réactifs, solutions : étiquetés avec mention de la concentration et instruction de stockage. Information disponible sur origine, stabilité.. BUREAU NATIONAL DE METROLOGIE CHU_Hôpitaux de Rouen - page 24

25 Système d essai biologique Animaux ou végétaux: mise en quarantaine avant leur réception pour vérifier l absence de contamination ou maladie pouvant interférés dans le résultat de l étude Consignation des contaminations/maladies au cours de l étude Registre (origine, état, nombre..) Les récipients ou hébergements des systèmes d essais: Identification correct propreté CHU_Hôpitaux de Rouen - page 25

26 Eléments d essai et de référence Traçabilité Registre: date de réception / péremption / quantité reçue et utilisée Méthodes de manipulation / échantillonnage / stockage : sont définies et garantissent l intégrité des élts d essai Caractérisation par identification appropriée Nature, pureté, concentration, n de lot des élts d essai et de ref doivent être connus Conservation d un échantillon pour chaque étude CHU_Hôpitaux de Rouen - page 26

27 Modes opératoires normalisés ou standard operating procedure (SOP) Doivent être écrits, techniquement validés et approuvés par la direction. Accès aux SOP dans toutes les zones distinctes de l installation Déviations / SOP étayées par documents reconnus par directeur essai et resp étude SOP sur: Elts d essai (réception, identif, étiquetage, mélange ) Matériel (entretien, étalonnage, utilisation, maintenance) Réactif (préparation, stockage) Enregistrement des données Système d essai (préparation, méthode de transfert,collecte, manipulation, élimination des déchets) Procédure AQ CHU_Hôpitaux de Rouen - page 27

28 Réalisation de l étude: plan d étude Plan d étude Titre descriptif Nature, objet de l étude Identification élt d essai Élt de référence Renseignement relatif au donneur d ordre Méthode d essai Point particulier (justification méthode, administration..) Enregistrement des comptes rendus: listes des CR à conserver Réalisation Toutes les données doivent être enregistrés Modifications données brutes clairement identifiées (--> pas de blanc mais rayure avec date et signature) CHU_Hôpitaux de Rouen - page 28

29 Conclusion de l étude: le Rapport d étude Items précis à renseigner : Titre Identification de l élément de l essai (nom, code ) Caractérisation de l élément de l essai CHU_Hôpitaux de Rouen - page 29

30 Les BP. Et les normes? CHU_ Hôpitaux de Rouen - page 30

31 Les normes: pour qui, pourquoi, comment? Norme Laboratoire d essai de mesure et d étalonnage: ex: les laboratoires de contrôles qualité, les laboratoires d étalonnage des équipements, les laboratoires de contrôle de l environnement. Qualité des données des mesures, reconnaissance internationale des données Certification COFRAC CHU_ Hôpitaux de Rouen - page 31

32 Certification ou accréditation CERTIFICATION = Attestation de conformité Procédure par laquelle une tierce partie donne une assurance écrite qu un produit, un processus ou un service est conforme aux exigences spécifiées Normes de la série ISO 9000, ISO 10000, ACCRÉDITATION = Reconnaissance de compétence Procédure par laquelle un organisme faisant autorité reconnaît formellement qu un organisme ou un individu est compétent pour effectuer des tâches spécifiques Normes NF EN ISO/CEI 17025, NF EN ISO CHU_Hôpitaux de Rouen - page 32

33 ACCRÉDITATION / CERTIFICATION Ces 2 démarches procèdent par un audit sur la base d un référentiel normatif L accréditation s appuie sur des critères et procédures spécialement conçues pour évaluer la compétence technique. C est la preuve d une compétence technique. La certification ISO 9001 atteste la conformité aux exigences de la norme. L entreprise certifiée ISO 9001 fait fonctionner un système d AQ conforme Sont différentes mais complémentaires CHU_Hôpitaux de Rouen - page 33

34 Organisme d accréditation COFRAC COmité FRançais d ACcréditation Association française à but non lucratif Fondée en 1994 par les Pouvoirs Publics le seul organisme accréditeur en France Rôle : - Atteste que des organismes sont compétents et impartiaux - Donne la reconnaissance européenne et internationale des prestations accréditées CHU_Hôpitaux de Rouen - page 34

35 PÉRIODICITÉ DES ÉVALUATIONS L équipe d audit : Auditeur Qualité + Expert technique + Auditeur Technique Accréditation initiale Audits de surveillance Audit de renouvellement 12 mois 15 mois 15 mois 15 mois 1er cycle de 4 ans et 9 mois 15 mois 15 mois Cycle de 5 ans Extension de l Accréditation (ajout d une activité ) 15 mois Audits de surveillance 15 mois CHU_Hôpitaux de Rouen - page 35

36 COMMENT OBTENIR UNE CERTIFICATION? Phase de préparation : mise en place du système de management de la qualité dans le laboratoire Prise de contact avec un organisme certificateur : AFAQ AFNOR AFAQ : Association Française pour l Amélioration et le management de la Qualité Visite d évaluation Etude de recevabilité Audit Rapport d audit Certification valable 3 ans CHU_Hôpitaux de Rouen - page 36

37 Norme ISO Domaine d application Exigences relative au management Exigences techniques Généralités Personnel Installations et conditions ambiantes Méthodes d'essai et d'étalonnage et validation des méthodes Équipement Traçabilité du mesurage Échantillonnage CHU_Hôpitaux de Rouen - page 37

38 Domaine d application La norme établit les exigences générales de compétence pour effectuer des essais et/ou des étalonnages, y compris l'échantillonnage. Elle couvre les essais et les étalonnages effectués au moyen de méthodes normalisées, de méthodes non normalisées et de méthodes élaborées par les laboratoires Il peut exister des normes spécifiques selon les analyses réalisées (ex: recherche de légionnelles) CHU_Hôpitaux de Rouen - page 38

39 Exigences relatives au management 4.1 Organisation 4.2 Système de management 4.3 Maîtrise de la documentation Généralités Approbation et diffusion de documents Modification des documents 4.4 Revue des demandes, appels d'offres et contrats 4.5 Sous-traitance des essais et des étalonnages 4.6 Achats de services et de fournitures 4.7 Services au client 4.8 Réclamations 4.9 Maîtrise des travaux d'essai et/ou d'étalonnage non conformes 4.10 Amélioration 4.11 Actions correctives Généralités Analyse des causes Choix et mise en oeuvre d'actions correctives Surveillance des actions correctives Audits complémentaires 4.12 Actions préventives 4.13 Maîtrise des enregistrements Généralités Enregistrements techniques 4.14 Audits internes 4.15 Revues de direction CHU_Hôpitaux de Rouen - page 39

40 Objectifs de ce chapitre Organisation définie et juridiquement stable Responsabilité de la direction Relations contractualisées Attentes du client prises en compte Management qualité Organisation (ex en processus) Gestion des non conformités Amélioration continue Audit interne. CHU_Hôpitaux de Rouen - page 40

41 Cartographie des processus - CHU_Hôpitaux de Rouen - page 41

42 Exigences relatives au management Système de management de la qualité Politiques, processus, programmes, procédures et instructions documentées et communiquées. Direction s assure que doc compris et mis en œuvre. SMQ inclut maîtrise interne qualité et participation aux programmes externe de la qualité Politique, objectif du SMQ défini dans «déclaration de politique qualité» et figurer dans le manuel qualité. Manuel qualité Programme de surveillance régulière pour démontrer l adéquation de l étalonnage et du fonctionnement de instruments, des réactifs et des systèmes analytiques et programme documenté et enregistré de maintenance préventive et d étalonnage (respect au minimum des recommandation du fabriquant) CHU_Hôpitaux de Rouen - page 42

43 Exigences relatives au management Maîtrise des documents Procédure de maîtrise de tous les documents et informations Procédures pour s assurer que: Tous les documents sont à jour Registre des documents et de leur validité Seules les versions valides disponibles Revues périodiques des documents Documents annulés sont retirés des lieux d utilisation Documents doivent inclure Un titre La date d édition ou de révision ou le numéro de révision Le nb de page L autorité responsable de l édition L identification des sources CHU_Hôpitaux de Rouen - page 43

44 Norme ISO Domaine d application Exigences relative au management Exigences techniques Généralités Personnel Installations et conditions ambiantes Méthodes d'essai et d'étalonnage et validation des méthodes Équipement Traçabilité du mesurage Échantillonnage CHU_Hôpitaux de Rouen - page 44

45 Personnel Qualification Définition précises des postes de travail Habilitation du personnel Critères définis Évaluation ( tuteur, questionnaire) Critère de perte d habilitation Suivi des habilitations CHU_Hôpitaux de Rouen - page 45

46 Installation et condition ambiante CHU_Hôpitaux de Rouen - page 46

47 Validation de méthode Définition: La validation d une méthode est la procédure par laquelle on démontre, preuves expérimentales à l appui, que les performances de la méthode permettent de répondre aux exigences de l usage auquel elle est destinée. La validation consiste donc à comparer les valeurs de critères de performance déterminés au cours de la mise en œuvre expérimentale à celles attendues (limites acceptables ou objectifs à atteindre) CHU_Hôpitaux de Rouen - page 47

48 Quantitative Qualitative Semi-quantitative Spécificité Spécificité Spécificité Fidélité (répétabilité et reproductibilité) NA Justesse NA NA Domaine d analyse NA NA Sensibilité Sensibilité diagnostique Linéarité NA NA Contamination entre échantillons si il y a lieu Contamination entre échantillons si il y a lieu Fidélité (répétabilité et reproductibilité) Sensibilité diagnostique Stabilité Stabilité Stabilité Contamination entre échantillons si il y a lieu Robustesse Robustesse Robustesse Valeur de référence NA NA Interférences Interférences Interférences Corrélation avec méthode de référence ou méthode existante dans le laboratoire Corrélation avec méthode de référence ou méthode existante dans le laboratoire Corrélation avec méthode de référence ou méthode existante dans le laboratoire CHU_Hôpitaux de Rouen - page 48

49 Définitions Justesse de mesure: étroitesse de l accord entre la valeur moyenne obtenue à partir d une large série de résultats de mesure et une valeur vraie. Incertitude de mesure: paramètre associé au résultat d un mesurage, qui caractérise la dispersion des valeurs qui pourraient raisonnablement être attribuées au mesurande. Valeur moyenne= incertitude + valeur vraie CHU_Hôpitaux de Rouen - page 49

50 Thérapie cellulaire et tissulaire CHU_Hôpitaux de Rouen - page 50

51 Rappel: tissu, préparation de thérapie cellulaire Tissu: toute partie constitutive du corps humain constituée de cellules reliées entre elle par une trame conjonctive Préparation de thérapie cellulaire (PTC): cellules humaines prêtes à être utilisées à des fins thérapeutiques autologues ou allogéniques. Ne sont ni des spécialités pharmaceutiques, ni d autre médicaments fabriqués industriellement PTC-GM CHU_Hôpitaux de Rouen - page 51

52 Donneur Unité de prélèvement Tissu ou cellules transport Unité de biothérapie Produit en cours de préparation lot Contrôle qualité in process sur le produit fini Service clinique Produit fini Distribution Patient Administrati on transport Validation finale du lot CHU_Hôpitaux de Rouen - page 52 52

53 Règle sur le transport/traçabilité PTC Arrêté du 14 mai 2010 fixant le contenu des informations permettant d utiliser des éléments et produits du corps humain à des fins thérapeutiques Résultats des examens biologiques pratiqués chez le donneur : CR d analyses signé par le biologistes ou copie Ou mention des analyses sur le certificat d analyse Original du CR conservé par la banque a) La mention «Élément ou produit du corps humain» b) Le type de tissus ou de préparation de thérapie cellulaire c) Le numéro d identification du donneur d) Le code d identification et numéro de lot e) Les coordonnées de l établissement et le type d activité autorisé f) La date de péremption (jour, mois, année et le cas échéant heure) g) La mention «RISQUE BIOLOGIQUE» lorsque la présence de marqueur de maladie infectieuse est avérée ; h) En cas de don destiné à un receveur déterminé, identifier le receveur désigné (nom, prénom, date de naissance) i) En cas de don autologue, il y a lieu d indiquer «pour usage autologue uniquement» et d identifier le patient CHU_Hôpitaux de Rouen - page 53 j) La mention «pour greffe»

54 Organisation et autorisation Décret n du 16 septembre relatif aux conditions d'autorisation des activités portant sur les tissus et leurs dérivés, les préparations de thérapie cellulaire, de thérapie génique et de thérapie cellulaire xénogénique, et aux conditions d'autorisation de ces produits Terminologie: établissement ou organisme autorisé= banque de cellules (ou tissus) Définitions Cession d un produit à une autre banque de cellules (ou tissus) Distribution Administration au patient Pour demande d autorisation Plan des locaux Description matériels (incluant boite de transport) Liste du personnel avec qualification et mission Procédures opérationnelles des préparations Liste des sous-traitants et convention ou projet de convention Attestation d information du directeur régional de l ARS CHU_Hôpitaux de Rouen - page 54

55 Organisation et autorisation (décret 2008) Établissement ou organisme = banque sites Personne responsable = Médecin ou pharmacien ou these + 2 ans d exp Responsables des activités = Médecin ou pharmacien ou these + 2 ans d exp Garanti la qualité de la préparation (respect BP) met en place, suit, évalue le système qualité Permet la biovigilance Production Personnel d encadrement =Médecin ou pharmacien ou these ou ingénieur + 1 an d exp Contrôle qualité Personnel technique CHU_Hôpitaux de Rouen - page 55

56 PRESENTATION DES BONNES PRATIQUES EN THERAPIE CELLULAIRE (BO Santé Protection sociale - Solidarité n 2010/11 du 15 décembre 2010) 56 CHU_Hôpitaux de Rouen - page 56

57 Zone de transformation et de stockage GMP annexe 1 Chaque opération de production nécessite un environnement particulier : 4 classes de confinement Grade A: opérations à haut risque (système ouvert); air à flux laminair m/s Grade B: préparation aseptique environnement d une zone de grade A Grade C /D: salle propre étape les moins critiques de la fabrication CHU_Hôpitaux de Rouen - page 57

58 Laboratoire de Biothérapies CHU-Rouen Passe plat Sas entrée Zone d entrée Pression + Pression-- Sas sortie Laboratoire classe C Pression - CHU_Hôpitaux de Rouen - page 58

59 Conclusion: la qualité, les BP, les normes Contrainte ++: temps humain et moyen financier Bénéfices : Transparence Traçabilité Identification et prévention des risques Reconnaissance de la compétence CHU_Hôpitaux de Rouen - page 59